CƠ CHẾ CỦA ENDO FULLERENE ĐỐI VỚI COVID 19

VÀ TẾ BÀO UNG THƯ

“Nhóm nghiên cứu: Trịnh Đình Năng, Võ Quang Tuyến, Trần Thị Thu Hương “

LỜI GIỚI THIỆU

Endo Fullerene là một hoạt chất được hình thành từ các phân tử cacbon, chúng có cấu trúc
phân tử độc đáo mà không một loại chất nào có được. Từ năm 1985 khi 3 nhà khoa học đầu
tiên là Kroto, Curl và Smalley phát hiện ra mạng cacbon tinh thể thứ ba sau kim cương và
graphite. Đến năm 1990, phản ứng chức năng đầu tiên được báo cáo ngay sau khi các
fullerenes được tổng hợp với lượng cực nhỏ..
Từ đó đến nay đã có rất nhiều các nhà khoa học trên thế giới nghiên cứu để tìm cách điều chế,
tổng hợp chứng minh hoạt chất này có các tác dụng vô cùng to lớn đối cho sự tiến bộ của loài
người như trong y học, công nghiệp chế tạo và ứng dụng vào nhiều nền khoa học khác nhau.
Tuy nhiên các nghiên cứu này chủ yếu chỉ mới thành công trong phòng thí nghiệm, tạo ra vơi số
lượng cực nhỏ chưa đáp ứng được nhu cầu của cuộc sống. Nhận ra ý nghĩa và giá trị to lớn của
Endo Fullerene nên năm 1996 nhà khoa học Trịnh Đình Năng đã tiến hành nghiên cứu, trong
suốt 16 năm ông đã thực hiện hơn 3000 thí nghiệm. Cuối cùng, ông đã tìm ra công thức, từ đó
xây dựng hệ thống máy móc phục vụ sản xuất với quy mô công nghiệp.
Ở bài viết này chúng tôi chỉ tập trung phân tích về cấu tạo cũng như các tính chất của Endo
Fulleren Trịnh Năng để ứng dụng trong y học, đặc biệt là khả năng chống ung thư, phòng và
điều trị các bệnh về virus nhờ vào cấu trúc phân tử đa chiều. Hiện nay Endo Fullerene đã được
tổng hợp, dựa vào cấu trúc cacbon độc đáo sử dụng trong điều trị ung thư và điều trị Covid-19

I. TỔNG QUAN VỀ ENDOHEDRAL FULLERENE

1/ Fullerene là gì?

Fullerene là một dạng thụ hình của cacbon mà phân tử của nó bao gồm các nguyên tử cacbon
được nối với nhau bằng liên kết đơn và đôi để tạo thành một lưới khép kín hoặc khép kín một
phần, được ký hiệu là C n (trong đó n là số nguyên tử cacbon. Tuy nhiên, đối với một số giá trị
của n có thể có nhiều hơn một đồng phân) , với các vòng hợp nhất của năm đến bảy nguyên
tử. Phân tử có thể là hình cầu rỗng, hình elipsoid, dạng ống hoặc nhiều hình dạng và kích thước
khác nhau [1]
Liên kết Fulleren là một liên kết cộng hóa trị sp2 giữa các nguyên tử cacbon với các cấu trúc lục
giác và ngũ giác, có cấu hình e của cacbon như sau: 1s2 2s2 2p2
2/ Endo fullerene là gì?
- Là những fullerenes như trên nhưng có các nguyên tử , ion hoặc cụm bổ sung liên kết với các
nguyên tử cacbon hoặc được bao bọc bên trong các hình cầu của chúng. Những fulleren như
vậy được gọi là "endohedral". ("endon" - bên trong) và ("hedra" - mặt ngoài của một hình hình
học).
2.1 Cấu trúc của Endo fullerenes
Nguyên tắc: cần từ 36 nguyên tử cacbon và có ít nhất 75% nguyên tử cacbon mới hình thành
cấu trúc hình cầu, phần còn lại là kim loại hoặc phi kim loại, được phản ứng trong môi trường
không có oxy ở nhiệt độ từ 7000 đến 10000 độ C để tạo thành các metallofulleren nội tiếp( thể
hiện một cấu trúc nguyên tử trong một phân tử).[2][3]

- Trong công thức hóa học, các chất nội mặt được viết đầu tiên, tiếp đến là ký hiệu “@” và sau
đó là lồng carbon (ví dụ N @ C 60 biểu thị một phân tử fullerene nội tiếp, trong đó nguyên tử
nitơ được bao bọc bên trong lồng C 60, một ví dụ khác: K2(K@C59B), nghĩa là "một lồng
fullerene 60 nguyên tử với một nguyên tử được thay thế cho một cacbon, một kali duy nhất bị
mắc kẹt bên trong, và hai nguyên tử kali dính vào bên ngoài )
- Do sự khác biệt cơ bản trong các đặc tính cấu trúc và điện tử của chúng cũng như các cách
tiếp cận tổng hợp, các fulleren nội mặt có thể được chia thành hai lớp chính:
+ Metallofulleren (EMFs): là các fulleren bao bọc một, hai hoặc ba nguyên tử kim loại, cũng như
các cụm phức tạp bao gồm tối đa bốn nguyên tử kim loại và tối đa ba nguyên tử phi kim loại có
độ âm điện (N, O, C, S).
+ Fulleren nội tiếp phi kim loại (nMEFs): bao gồm các nguyên tử đơn lẻ (khí quý, nitơ, phốt pho)
cũng như đơn phân tử (H 2 , H 2 O, HF, v.v.)
- Trong trường hợp, hầu hết các nguyên tử là nghịch từ, nguyên tử kim loại và á kim cùng liên
kết ở ngoài cùng hình cầu, và có một nguyên tử nitơ hoặc một nguyên tử kim loại bên trong
hình cầu, gọi là Endo metallofullerene.
Cấu trúc hóa học của các endo fulleren không chỉ đơn giản là các C60, C70 mà còn bao gồm các
lồng lớn hơn nhiều, trong đó C60 và C70 chiếm ưu thế hơn cả và C60 có cấu trúc đối xứng là
bền vững nhất.
2.2 Tính chất vật lý của Endo fullerene
Thể hiện tính bán dẫn( hiệu ứng trường từ):
Khi kết hợp 2 lớp p-n với nhau sẽ dẫn tới việc trao đổi điện tích tại lớp tiếp xúc đó: các điện tử n
sẽ chuyển sang lớp p và ngược lại các lỗ trống lớp p sẽ chuyển sang lớp n do quá trình trung hòa
về điện, từ đó tạo ra một hiệu ứng từ trường.
- Kim loại liên kết trên khối cầu cacbon luôn có vùng dẫn và vùng hóa trị phủ lên nhau, do đó
luôn luôn có điện tử trên vùng dẫn vì thế mà chúng luôn luôn dẫn điện
- Ở 0 độ tuyệt đối ( vùng cấm) các điện tử nằm ở vùng hóa trị thì chất bán dẫn không dẫn điện
- Khi nhiệt độ càng tăng lên thì mật độ điện tử trên vùng dẫn càng tăng dần, lúc đó tính dẫn
điện của chất bán dẫn tăng dần theo nhiệt độ.
- Khi bị pha tạp, sẽ xuất hiện các mức pha tạp nằm trong vùng cấm khiến cho điện tử dễ bị thay
đổi chuyển lên vùng dẫn hoặc lỗ trống chuyển đến vùng hóa trị để tạo nên tính dẫn của vật liệu.
Do đó chỉ cần pha tạp với hàm lượng rất nhỏ cũng làm thay đổi lớn tính dẫn điện của chất bán
dẫn.
Dị thể :

Các dị thể xảy ra khi hai vật liệu bán dẫn pha tạp khác nhau được nối với nhau. Ví dụ, một cấu
hình có thể bao gồm p-pha tạp và n-pha tạp. Germanium . Điều này dẫn đến sự trao đổi điện tử
và lỗ trống giữa các vật liệu bán dẫn pha tạp khác nhau. Germanium pha tạp n sẽ có thừa
electron và Germanium pha tạp p sẽ có quá nhiều lỗ trống. Sự chuyển đổi xảy ra cho đến khi
đạt được trạng thái cân bằng bởi một quá trình gọi là tái hợp, khiến các electron di chuyển từ
loại n tiếp xúc với các lỗ di chuyển từ loại p.( Một sản phẩm của quá trình này là các ion tích
điện, dẫn đến hiệu ứng từ trường. )

Electron kích thích :

Sự khác biệt về điện thế trên vật liệu bán dẫn sẽ khiến nó rời khỏi trạng thái cân bằng nhiệt và
tạo ra tình trạng không cân bằng. Điều này chuyển các electron và lỗ trống cho hệ thống, tương
tác thông qua một quá trình gọi là khếch tán xung quanh. Bất cứ khi nào cân bằng nhiệt bị xáo
trộn trong vật liệu bán dẫn, số lượng lỗ trống và điện tử sẽ thay đổi. Sự gián đoạn như vậy có
thể xảy ra do sự chênh lệch nhiệt độ hoặc photon và xâm nhập vào hệ thống và tạo ra các
electron vào lỗ trống. Quá trình tạo ra và tự hủy electron trong lỗ trống được gọi là thế hệ và tái
tổ hợp.

Ngoài ra tính bán dẫn này sẽ tăng dần trong các trường hợp có kích thích năng lượng khác như:
ánh sáng
Thể hiện tính siêu dẫn:
Đây là hiện tượng lượng tử, nó có khả năng tạo ra lực hút phonon làm cho các electron dẫn
trong chất siêu dẫn biểu hiện pha siêu lỏng tạo ra từ cặp electron tương quan.[10]
Thể hiện tính nghịch từ:
- Chất nghịch từ là chất không có momen từ( tổng vecto từ quỹ đạo và từ spin của toàn bộ điện
từ bằng 0). Khi đặt vào từ trường ngoài trong các phân tử sẽ xuất hiện dòng điện phụ và tạo ra
từ trường phụ ngược chiều từ trường ngoài theo xu hướng cảm ứng điện từ( hiệu ứng vật lý
lượng tử).
Cho nên chất liệu nào cũng phát sinh nghịch từ khi từ trường tác dụng nhưng trong đa số chất
liệu hiệu ứng nghịch từ rất nhỏ và khó phá hiện. Chỉ trong chất siêu dẫn điện thì hiệu ứng này
mới mạnh.

Do đó độ thẩm điện môi của môi trường μ < 1, độ cảm từ χ < 0. Các chất nhóm này là các khí
hiếm như: I, He, Ne, Ar, Kr,...và các ion có các lớp electron giống khí hiếm. Nhiều kim loại như:
Bi, Zn, Ag, Cu, Pb, và 1 số́ chất khác như C, NaCl, SiO2, S, H2O.

Hiệu ứng điện trở khổng lồ và spintronic

Hiệu ứng này là sự thay đổi lớn của điện trở dưới tác dụng của từ trường ngoài (GMR), góp
phần và tạo ra một lĩnh vực mới của spintronics (điện tử spin). Nghiên cứu này nhằm mục đích
tạo ra một thế hệ linh kiện điện tử, sử dụng hai thuộc tính của điện tử đó là , điện tích và spin
xảy ra đồng thời với nhau.
Ngoài ra endo fulleren còn có thêm các tính chất vật lý khác như: độ dẫn nhiệt cao, có khả
năng chuyển đổi năng lượng nhiệt, phát xạ nhẹ.. Từ đó chúng ta có thể kết luận Endo
fullerene là một vật liệu bán dẫn có nhiều tính chất độc đáo mà không loại vật liệu nào
có.[3][4]
3. Kết quả phân tích của Endo fullerene Trịnh Năng
Từ Viện Khoa học và Công nghệ Việt Nam và từ Hoa Kỳ[5]
Cấu trúc phân tử của vật liệu Fullerene C60-C70 được tạo ra bởi kính hiển vi điện tử của Viện
Khoa học và Công nghệ Việt Nam
 https://www.alsglobal.com/en

3.1 Phân tích số liệu

- Nhìn vào bảng phân tích ALS trên chúng ta có thể thấy được tỷ lệ cacbon chiếm 78,91%,
những nguyên tử còn lại chỉ chiếm 21,09%, trong đó:
- Nito chiếm 3,61%. Điều này chứng tỏ phân tử Nito nằm trong lồng cacbon, vì Nito là thể khí
nếu nằm ngoài nó sẽ bị bay hơi ở nhiệt độ thường, được gọi là N@C60 (1)[5]
- Ngoài ra là các nguyên tử kim loại (Al, Ca, Mg, Mn, Se, Be,Thiếc, Mo, Cd…) , á kim( Sb, As) và
phi kim( Iron, photpho, silicon,…), điều này chứng tỏ endohedral fullerene này có các cụm kim
loại, phi kim loại (viết tắt là M) nội mặt thuộc nhóm (EMF)(2)
Từ (1)(2) ở trên chứng tỏ đây là một Endo Metallofulleren đặc biệt, thể hiện mạnh mẽ của
chất cho-nhận giữa các nguyên tử kim loại và vỏ cacbon, dẫn đến việc chuyển điện tử đáng kể
cho nguyên tử kim loại ( có hệ thống liên hợp của electron, nên có hai dạng biến đổi hóa học
chính trên bề mặt fulleren: phản ứng cộng và phản ứng oxi hóa khử, dẫn đến các sản phẩm
cộng hóa trị và muối tương ứng). Ngoài ra có nhân Nito thể hiện những tính chất vật lý của hiệu
ứng từ điện trở khổng lồ Spintronic [6][7]
- Á kim: Sb, As, và phi kim như: Iron, photpho, silicon, N…
- Trong 5 nguyên tố có tính chất nghịch từ tại bảng Cerrificate của Analysis thì có nguyên tố
Molybden có mặt trong cấu trúc cabon này nên vật liệu này siêu cứng, gấp nhiều lần kim cương

3. 2 Sự khác biệt giữa Endo Metallofullerene Trịnh Năng và các Endo fullerene khác

STT Endo Metallofullerene Trịnh Năng Endo Fullerenes khác

1 - Là hoạt chất sinh học được cấu tạo chủ yếu từ Là các hoạt chất sinh học được
cacbon, chiếm 78,9%( chủ yếu là các C60, C70), những cấu tạochủ yếu bởi các phân tử
nguyên tử còn lại chỉ chiếm 21,09%, đó là các nguyên carbon (Cn), trong đó n >=36)
tử kim loại, á kim và khí hiếm pha tạp với các kim loại hoặc
cụm kim loại gọi là các dẫn xuất
- Cách điều chế ra hạt này tất cả đều là phản ứng hóa
fullerene
nhiệt để tạo ra lồng cacbon có các liên kết khối. Đây là
một chất trơ hoàn toàn, không một hóa chất nào có
thể phá vỡ liên kết khối này trừ ngâm trong toluen 60
giờ.

2 - Có kích thước từ 100nm đến 250nm đây là một kích - Kích thước phân tử thường
nhỏ (<100nm) nên khó bền, dễ
thước lớn, Với cấu trúc và kích thước này một tinh thể
phản ứng với các nguyên tử
có thể lên tới hàng nghìn nguyên tử carbon.. Do có khác tạo thành các dẫn xuất
kích thước lớn nên hợp chất này rất bền và trơ khác nhau

- Chủ yếu cấu tạo bởi C60 và C70 là các cấu trúc bền - Lồng cacbon nhỏ, thường
không đối xứng do có hình dạng
vững nhất do có sự đối xứng (Có 120 hoạt động đối
là các elip, tam giác rỗng [11]
xứng, như quay quanh trục và phản xạ trong một mặt
 phẳng, ánh xạ phân tử lên chính nó)[11]
- Lồng cacbon rộng, có thể thu được nhiều điện tích
- Endo fullerene có cấu trúc phân tử hình cầu, bên
trong là lồng rỗng, cùng với cấu trúc bề mặt lồng rất
rộng N@C60 và C70 từ đó giải thích được các đặc tính
quang phổ, nó có thể hút được rất nhiều điện tích âm
hoặc dương ở xung quanh nó ( khả năng lưu trữ thông
tin lượng tử (qubit)) [8][9][4]

3 - Metallofullerene Trịnh Năng có lồng cacbon liên kết
với 23 nguyên tử kim loại((23 loại: Al, Ca, Mg, Mn, Se,
Be,Thiếc, Mo, Cd…. ) và nhiều á kim trong đó có 5
nguyên tố thể hiện tính chất nghịch từ, do đó xảy ra
các phản ứng hóa học là chất cho điện tử mạnh (có hệ
thống liên hợp các electron, mang các điện tích dương
bao quanh bên ngoài lồng cacbon mang điện tích âm).
Từ đó nhắm mục tiêu tới các tế bào đích và tạo ra một
dòng điện hút ngược với các điện tích ngược chiều
[8][9]
- Kim loại liên kết trên khối cầu cacbon luôn có vùng
dẫn và vùng hóa trị phủ lên nhau, do đó luôn luôn có
điện tử trên vùng dẫn vì thế mà chúng luôn luôn dẫn
điện
- Endo fullerene có cấu trúc phân tử hình cầu, bên
trong là lồng rỗng, cùng với cấu trúc bề mặt lồng rất
rộng N@C60 và C70 hoặc hơn thế : từ đó giải thích
được các đặc tính quang phổ, nó có thể hút được rất - Tính không đồng nhất của hệ
nhiều điện tích âm hoặc dương ở xung quanh nó ( khả π fullerene trong các phản ứng
năng lưu trữ thông tin lượng tử (qubit))
- Metallofullerenes khác thường
có từ 1- 4 nguyên tử kim loại
liên kết với lồng cacbon nên thể
hiện phản ứng oxy hóa khử kém
hơn, cho điện tử yếu hơn
- Do khối lượng phân tử nhỏ
nên dễ bị pha tạp. Khi bị pha
tạp, sẽ xuất hiện các mức pha
tạp nằm trong vùng cấm khiến
cho điện tử dễ bị thay đổi
chuyển lên vùng dẫn hoặc lỗ
trống chuyển đến vùng hóa trị
để tạo nên tính dẫn của vật liệu.
Do đó chỉ cần pha tạp với hàm
lượng rất nhỏ cũng làm thay đổi
lớn tính dẫn điện của chất bán
dẫn.
cộng cũng cản trở sự quay của
cụm, làm tăng sự thoái hóa của
một hằng số hfc và dẫn đến các
phản ứng phức tạp.[14]

4 - Endofullerene có nguyên tử Nito N @ C60 nằm trong - Trong lồng thường rỗng hoặc
lồng cacbon, chiếm 3.64% (bản chất nitrogene là một được tổng hợp hoặc dẫn xuất
khí hiếm thể hiện tính chất nghịch từ có hiện tượng cơ bởi các khí pha tạp khác như :
lượng tử vô cùng độc đáo khi ở trong lồng cacbon), NH3 , CH4 , SO2 , CO2 , H2
điều đó chứng tỏ sự ổn định của lồng để bảo toàn khí
(ví dụ: LuSc 2 N @ C 68, Lu 2 ScN
nito, và đã tạo nên vật liệu Endo fullerene vô cùng độc
@ C 68)
đáo, là vật liêu sipintronics có hiệu ứng từ tạo ra điện
 trở khổng lồ. -
- Ngay ở nhiệt độ thường khi có một từ trường tác
động vào Endo fullerene, lập tức nó sẽ được kích
hoạt, sau đó bắt đầu quay theo chiều lên/ xuống tạo
ra một từ trường ngược chiều với từ trường bên
ngoài. Từ Spin đó nó sinh ra điện trở khổng lồ nhờ
phân tử Nito chuyển động ở phía trong lồng
- Tính ổn định của N @ C60: sự hình thành N @ C60
không đơn giản về mặt năng lượng. Do sự tổng hợp
thành công nằm trong tính trơ hóa học của bên trong
lồng C60 (Nguyên tử nitơ có thể được sử dụng như
một đầu dò, để phát hiện những thay đổi nhỏ nhất
của cấu trúc điện tử trong môi trường của nó).
Mặc dù tất cả các cacbon trên lồng là sp 2, góc liên kết
của chúng gần hơn với góc liên kết trong sp 3, do đó
làm tăng sự liên kết do C60 thể hiện tính
trơ.[12][13][4]

5 Trong 5 nguyên tố có tính chất nghịch từ tại bảng - Rất hiếm các Endo fulleren có
Cerrificate của Analysis thì có nguyên tố được nguyên tố này do trong
Molypden(Mo) có mặt trong cấu trúc cabon này nên quá trình tổng hợp nhiệt độ
vật liệu này siêu cứng, gấp nhiều lần kim cương. chưa tới

6 Nguyên liệu tổng hợp các hoạt chất này hoàn toàn Nguyên liệu tổng hợp từ vô cơ
hữu cơ: sơ dừa, vỏ trấu, lõi ngô, vỏ tơ cafe… Do đó hoặc hữu cơ
hoàn toàn an toàn với cơ thể

7 Qúa trình tổng hợp được làm trên quy mô công Đa số được tổng hợp trong
 nghiệp phòng thí nghiệm

8 Trong quá trình tổng hợp chỉ dùng nhiệt, không dùng Có thể được tổng hợp từ các
bất kỳ hóa chất nào dẫn xuất khác

4. Đánh giá sự an toàn của Endo fullerene Trịnh Năng

- Các nanocacbon hữu cơ được tổng hợp bằng cách dùng các phản ứng hóa nhiệt ( ở nhiệt
độ >1000 độ C) từ các nguyên liệu đầu vào như: xơ dừa, vỏ cafe, vỏ trấu, lõi ngô…( nguyên liệu
hoàn toàn hữu cơ). Từ đó thu được hợp chất Endo fullerene có các liên kết khối siêu cứng, trơ
và có cấu trúc bền vững. Ngoài ra quá trình tổng hợp không dùng bất kỳ hóa chất nào nên hoàn
toàn lành tính
- Dựa vào cấu trúc, tính chất vật lý, thành phần khối lượng các nguyên tố kim loại liên kết trên
lồng cacbon trong bảng phân tích ALS trên ta thấy độ tinh khiết rất cao [17]
+ Đây là các nguyên tử vi lượng siêu nhỏ, các nguyên tử này liên kết với hình cầu là một khối
cấu trúc cacbon bền vững mà không một hóa chất nào có thể phá vỡ được cấu trúc đó (chỉ
khuếch tán trong towen diclobenzen trong 6 tháng khuấy từ và khuếch tán trong kim loại ở
nhiệt độ 1000 độ C trở lên)
+ Kim loại phóng xạ được giữ lại bên trong lớp vỏ carbon, rất ổn định và có khả năng chống lại
sự trao đổi chất của cơ thể. Bản chất của các nguyên tố kim loại này khi ở ngoài lồng có thể là
kim loại nặng( không phải là vật liệu nhẹ), nhưng khi liên kết với khối cacbon này thì nó trở
thành vật liệu nhẹ và tỷ lệ kim loại chiếm một tỉ lệ siêu nhỏ ( nhìn vào bảng test phân tích dưới
chỉ số cho phép).
Ngoài ra vật liệu này có tính trơ, rắn hơn kim cương và các nhà khoa học đã nghiên cứu chúng
chỉ tồn tại trong cơ thể khoảng một giờ [20]
+ Tổng khối lượng của hạt này nhẹ hơn nước và nhẹ hơn bất kỳ các kim loại nào, kể cả nhôm
+ Không phản ứng với bất kỳ enzym nào trong cơ thể người, nó chỉ hoạt động bằng cơ học
lượng tử, cách di chuyển của nó tương tự như nước ( vào và ra trong cơ thể).
- Do các nanocacbon endo fullerene này có tính chất nghịch từ khi có tác động từ từ trường
ngoài theo xu hướng cảm ứng điện từ và hạt này có hiệu ứng điện trở khổng lồ nên khi vào cơ
thể nó luôn chuyển động theo chiều lên/xuống, và bị thu hút bởi các từ trường xung quanh khi
các phân tử hoặc tế bào hoặc virus bị dư điện tích. Nếu điện tích dư đó đủ lớn để có thể tạo ra
một dòng điện thu hút endo fullerene thì lập tức nó tạo ra một dòng điện ngược chiều và hút
các điện tích dư đó vào lồng cacbon.
- Đây là vật liệu nanocacbon chủ yếu bao gồm carbon, chúng có thể phân hủy sinh học, tương
thích sinh học và có thể tạo ra sự tái tạo mô, do diện tích bề mặt lớn của chúng cho phép tương
tác với các polyme tương hợp sinh học sẽ nâng cao hơn nữa tính tương thích sinh học và hiệu
quả điều trị của chúng.
Nhiều báo cáo khoa học đã chỉ ra rằng độ an toàn của các Metallofullerene[18][19]
5. Kết luận
Dựa vào các tính chất vật lý và hóa học của endo fullerene. Dựa vào thành phần và cấu trúc hóa
học của Endo fullerene Trịnh Năng chúng ta có thể kết luận được các vấn đề sau:
Endo fullerene lựa chọn tế bào để trao đổi điện tử:
Các nguyên tử tạp chất là cụm kim loại, á kim có tính chất nghịch từ được liên kết với tinh thể
hoàn hảo của thụ hình cacbon C60 (Endo metallofullerene) đã tạo nên một ma trận nghịch từ,
và tương tác với môi trường xung quanh: nguyên tử tạp chất đóng vai trò là điện tử donor và
do đó có một hàm sóng điện tử liên kết, hàm sóng này bị giới hạn trong không gian nhưng có
thể tương tác bằng điện cực cổng.
Điện cực cổng này (spin) được tạo thành bởi nguyên tố Nito bên trong lồng cacbon, có thể hoạt
động như một 'cổng vào' hoặc 'xe buýt' đến, từ đó xác định được tế bào đích (đối tác) và đọc ra
các qubit riêng lẻ ở xung quanh chúng.
Từ đó tạo ra các tương tác qubit-qubit xung quanh gần nhất và đọc ra các tín hiệu từ láng giềng,
khi đó nó sẽ phân cực spin theo tín hiệu mà đối tác của nó yêu cầu ( các qubit riêng lẻ này có
thể được đọc nhiều lần cho tới khi hàm sóng của nó thu gọn lại thành một Eigenstate mong
muốn)[15][4]
Ở trạng thái trơ, Endo fullerene có thể luân chuyển trong cơ thể con người và đi xuyên qua các
màng của các tế bào một cách tương đối tự do ( nó không tìm cách kết nối với bất kỳ một vật
thể sinh học nào trong không gian sinh học mà nó đang lưu chuyển nếu như không nhận thấy
có một dòng điện đủ mạnh như một lực hấp dẫn để tạo ra một dòng điện đủ mạnh). Lúc này,
hạt endo fullerene không trao đổi điện tử (hút electron hoặc protone) [16]
Các nghiên cứu về hiện tượng siêu dẫn được các nhà vật lý John Bardeen, Leon Cooper và
Robert Schrieffer đưa ra lần đầu tiên vào năm 1957. Nó giải thích hiện tượng siêu dẫn là kết quả
của các cặp electron thông qua lực hút lẫn nhau của chúng đối với các dao động trong phân tử
Endo fullerene. Khi các điện tử của phân tử được ghép đôi, mọi chuyển động của một điện tử
đều bị “đối tác” của nó phản ứng lại một cách chính xác để không có lực cản đối với dòng điện
chạy qua phân tử đó.
Nhà nghiên cứu vật lý Cohen chỉ ra rằng, cho đến nay, trạng thái siêu dẫn đã được quan sát
thấy ở C60. Ông cũng cho rằng lượng cong bề mặt càng lớn trong các quả cầu tròn làm tăng
tương tác giữa các điện tử và phonon, các lượng tử liên quan đến dao động mạng tinh thể. Nó
cũng giúp giải thích những quan sát của Zettl rằng "các phonon liên quan đến hiện tượng siêu
dẫn có thể đến từ chính các quả cầu bucky chứ không phải toàn bộ tinh thể."
Khi nào trường từ đó đủ mạnh để có thể kích hoạt bẫy electron hoạt động?

Ở điều kiện bình thường, trên màng tế bào đều có các vùng âm điện tử và dương điện tử (anion
va cation), những vùng âm điện tử và dương điện tử này thay đổi liên tục vì các hệ thống bơm
qua màng sử dụng các âm điện tử và dương điện tử này như là năng lượng để có thể hoạt động
được. Do đó, trong một trạng thái bình thường, những vùng âm điện tử đó không đủ sức để tạo
ra một trường từ đủ mạnh để có thể kích thích hạt endo có thể nhảy tầng năng lượng để trở
thành một bẫy electron.
Ngược lại, trường hợp một màng tế bào vì lý do nào đó chưa xác định được và tích tụ một
mảng âm điện tử đủ mạnh và tạo ra một trường từ đủ mạnh, thì khi đó nếu có một hạt endo
trong không gian gần đó, nó sẽ kích thích cho hạt endo này trở thành một bẫy âm điện tử…và
như vậy hạt endo này sẽ trở thành một bẫy âm điện tử, hút các âm điện tử dư thừa trên màng
tế bào và giam các âm điện tử này trong không gian lồng của nó..

Chu kì bẫy electron và trạng thái bình thường

Khi nào thì hiện tượng này chấm dứt để có thể trở lại trạng thái bình thường?
khi mà số lượng âm điện tử trên màng tế bào bị bệnh chỉ còn ở mức tối thiểu, và không đủ sức
để tạo thành một trường từ đủ mạnh để có thể kích thích hạt endo, khi đó hạt Endo sẽ quay trở
lại trạng thái bình thường của nó ( ở trạng thái này nó không thể đủ sức để làm một bẫy âm
điện tử, lúc đó nó sẽ tạm thời quay về trạng thái trơ và sẽ chờ một cuộc hội ngộ tiếp theo với
một trường từ đủ mạnh khác) [16]
- Tất cả các tính chất trên đã mang lại cho vật liệu nano cacbon này rất nhiều các cơ hội mới đầy
hứa hẹn trong các ứng dụng đa chức năng y sinh nói riêng và ngành công nghiệp điện tử nói
chúng.
Nguồn:
[1]. https://www.ijpsonline.com/articles/fullerenes-an-introduction-and-overview-of-their-
biological-properties.html#32
[2]. https://link.springer.com/article/10.1134/S0030400X10120040
[3].https://www.researchgate.net/publication/225706300_Electronic_Structure_and_Spectrum
_of_Endofullerene_Cation_CeC-60
[4]. Từ hiệu ứng từ điện trở khổng lồ – spintronics – đến giải Nobel Vật lý 2007 – Duc The's blog
(wordpress.com)
[5]. https://www.alsglobal.com/en
[6]. https://eng.thesaurus.rusnano.com/wiki/article1933
[7]. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/B9780444535900000029
[8]. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6836103/
[9]. https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.7b05788
[10]. https://www.nature.com/articles/srep24396
[11]. https://www.ijpsonline.com/articles/fullerenes-an-introduction-and-overview-of-their-
biological-properties.html#32
[12]. https://vdocuments.site/photochemical-stability-of-nc60-and-its-pyrrolidine-
derivatives.html
[13]. https://www.thoughtco.com/paramagnetism-and-diamagnetism-problem-609582
[14]. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8038623/
[15]. https://link.springer.com/chapter/10.1007/978-3-319-47049-8_14
[16].https://pines.berkeley.edu/sites/default/files/publications/diamagnetic_clusters_of_para
magnetic_endometallofullereness_a_solid-state_mas_nmr_study.pdf
[17]. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19797864/
[18]. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6650816/
[19]. https://pubs.acs.org/doi/10.1021/j100018a008
[20].
https://www.researchgate.net/publication/5648981_Medicinal_applications_of_fullerenes

Dẫn chứng: https://www.thno.org/v02p0238.htm

TRÍCH DẪN KHOA HỌC:
Toxicity evaluation

To understand the toxicity of C60, it is usually necessary to investigate the lethality, gross or
microscopic lesions, histopathological change, etc. However, other biological responses, such as
stimulation of the immune system, regulation of oxidative stress, and changes on the molecular
level induced by fullerenes, should generally be considered as well.

Following the inhalation pathway, C60 and its derivates can be partly deposited in the lungs and
internalized by alveolar macrophages; a pulmonary inflammatory response was elicited for a
high exposure dose of fullerenols (10 mg/kg) and fullerenols at low concentrations (1 mg/kg)
exhibited an anti-inflammatory property. Although slight changes in gene expression level were
observed, no obviously toxicity was reported [71, 72]. Only when water-soluble
polyalkylsulfonated C60 was administrated at extremely high dose (LD50=600 mg/kg) in an acute
toxicity study or at a moderately high dose (up to 60 mg/kg) via ip injection, observable
pathological or lethal toxicity was induced. However, in subsequent study of oral exposure,
fullerenes were considered to be nontoxic at a dose of 50 mg/kg, which was close to that of ip
administration [73]. Even when the dose was increased to 2,000 mg/kg, fullerite (a mixture of
C60 and C70) has not shown to cause any acute toxicity. The possible reason is that fullerenes are
not effectively absorbed through the alimentary tract [74]. Toxicity assessment of fullerenes
should therefore be considered comprehensively, including the exposure routes and the
delivered dose, etc.

After fullerenes enter into the body, they may be internalized by different types of cells, and
induce various changes inside the cells, such as viability, proliferation, inflammation responses,
and oxidative responses. Therefore, the cytotoxicity assessment of fullerenes has been one of
the most important aspects to consider when assessing the toxicity of fullerenes [75]. Many
related studies have been performed on various cell lines. C60 and quaternary ammonium
derivatized C60 inhibited keratinocytes proliferation at a concentration of 2 μM and over a
period of 8 days, which is relatively long [66]. In both human skin (HDF) and liver carcinoma
(HepG2) cells, water-soluble fullerene species are less cytotoxic than pristine C60, while
C60(OH)24 showed no cytotoxicity up to its limits of solubility, suggesting the functional groups
on the surface of a fullerene molecule can dramatically decrease the toxicity. However,
C60(OH)24 was found to induce cytotoxic morphological changes within the HUVEC cell line in a
dose-dependent way, and only maximal doses of fullerenes caused cytotoxic injury and/or
death and inhibited cell growth [76]. In nearly every fullerene-related anti-tumor study,
fullerenes were not found to have a direct influence on tumor cell viability [9, 38, 40, 42]. The
diverse toxicity results of fullerenes reveal that the sensitivity of various tissues or cells to the
nanoparticles can be different. Therefore, thorough toxicity evaluation of fullerenes before
their clinical application is necessary.

Dẫn chứng: https://www.ijpsonline.com/articles/fullerenes-an-introduction-and-overview-of-

their-biological-properties.html
Structure and Properties
Fullerenes are large carbon cage molecules (Fig.1) considered to be three-dimensional
analogues of benzene. The most abundant form of fullerenes is Buckminster fullerene (C60)
with 60 carbon atoms arranged in a spherical structure. The shape of the molecule, known as
truncated icosahedron [2], resembles that of a soccer ball, which contains 12 pentagons and 20
hexagons. Fullerenes fulfill the EULER’s theorem, i.e., if a polyeder is to build a closed structure
from pentagons and hexagons; it has to contain exact 12 pentagons. Following this rule, the
smallest stable fullerene is C60, which has no two pentagons side by side, making it the most
stable structure.
Fig 1: Fullerene C60 arranged in spherical structure with Carbon at each vertex

An important property of C60 molecule is its high symmetry. There are 120 symmetrical
operations, like rotation around the axis and reflection in a plane, which map the molecule onto
itself. This makes C60 the most symmetrical molecule [7]. There are two types of bond lengths
in the fullerene: C5-C5 single bonds in the pentagons and C5-C6 double bonds in the hexagons
[8]; the first is 1.45±0.015 Å and the other one is 1.40±0.015 Å. Each carbon atom forms bond
to three other adjacent atoms with sp [2] hybridization. The set of orbitals is arranged at 120-
degrees angles and is centred in the xy-plane. Hence these delocalized pi electrons stabilize the
spheroid structure by resonance [9].
A C60 molecule, also known as Buckyball or Buckminsterfullerene, is about 7 Å in diameter.
C60 molecules condense to form a solid of weakly bound molecules [10]. This crystalline state is
called fullerites. This solid is cubic, weakly bound [11] with a lattice constant a=14.71 Å and
electrically insulating. It occurs as yellow powder, which turns pink when dissolved in toluene.
On exposure to strong UV light, the Buckyballs polymerize, forming bonds between adjacent
balls. In the polymerized state, C60 no longer dissolves in toluene [12]. NMR studies of
C60 benzene solvates show free rotation at room temperature [13]. At about -13°, the balls
spin freely in their crystalline positions [14]. At lower temperature, their movements begin to
limit to certain orientations. Eventually, below -183°, the balls become completely struck [15].
Chemically the molecule is quite stable; breaking the balls requires temperature of over 1000°.
By heating fullerenes up to 1500° in absence of air, they transform to graphite.
Other than C60, fullerenes can contain between 30 to 980 carbon atoms forming different
structures with different properties and field of applications. As hexagons are added or
removed from the basic soccer ball structure, the molecule begins to lose its roundness. C70,
which has 25 hexagons, is shaped more like a rugby ball. Giant fullerenes take on a pentagonal
shape. Smaller fullerenes look like asteroids. With the loss of roundness comes a loss of stability,
C60 being the most stable of all. Other than C60 and C70, C76, C78, C84, C86 have been
isolated and studied in detail. Fullerenes have low density relative to diamond (1.65 g/cc
compared to 3.51 g/cc). Fullerenes are unstable in water. Good solvents for fullerenes are
carbon disulphide, o-dichlorobenzene, toluene and xylene [16-18]. Thin layers of fullerenes are
coloured from yellow to yellowish-green. The colour of fullerene solutions is attributed to the
pi-pi electron transition (Table 1).

Fullerenes Molar Mass (g/mol) Colour of the solution

C60 720.6 Purple/violet

C70 840.7 Brick red

C76 912.76 Light yellow green

C84 1008.84 Brown

C86 1032.86 Olive-green

Table 1: Fullerenes and Colour Of Their Solutions

Species Of Fullerenes
Some time after discovery of fullerenes, many chemical modifications of fullerenes were
discovered (Fig. 2). Some of the important fullerene species are as follows.
Fig 2: Various modifications of fullerenes

Alkali-doped fullerenes
As fullerene molecule is highly electronegative, it readily forms compounds with electron
donating atoms, the most common examples being alkali metals [19]. This reaction leads to
production of an interesting class of compounds known as alkali-doped fullerides, wherein
alkali metal atoms fill in the space between Buckyballs and donate valence electron to the
neighbouring C60 molecule. If alkali atoms are potassium or rubidium, the compounds are
superconductors, and they conduct electric current without any resistance at temperatures
below 20-40 K [20], e.g., K3C60, Rb3C60.
Endohedral fullerenes
Since fullerenes are hollow with a closed shell of carbon atoms, it is possible to enclose another
atom inside. This class of fullerene derivatives is known as Endohedral fullerenes. When the
atom trapped inside is a metal, they are known as metallofullerenes [21]. Even though C60 is
the most common fullerene, few endohedral materials have been synthesized using C60 as
cage molecule, the reason being small size of the molecule. Most of endohedral materials are
made out of C82, C84 or even higher fullerenes. The atoms that form stable endohedral
compounds include lanthanum, yttrium, scandium, and some of the noble gases [22]. As it is
very difficult to open up carbon cage molecules to enclose a foreign atom inside, endohedral
material must be synthesized while formation of the cage itself [23]. (The accepted notation for
endohedral material is to use the @ symbol to show that the first material is inside the second,
e.g., La@C82 and Sc2@C84.)
Exohedral fullerenes
The most important and most versatile of all species of fullerenes is Exohedral fullerenes or
fullerene derivatives, which are molecules formed by a chemical reaction between fullerenes
and other chemical groups. Fullerene derivatives are also known as functionalized fullerenes. As
fullerenes possess the conjugated π-system of electron, two main types of primary chemical
transformations are possible on fullerene surface: addition reactions and redox reactions,
which lead to covalent exohedral adducts and salts respectively [24]. As fullerenes are insoluble
in water, numerous derivatives of fullerenes have been synthesized with improved solubility
profile.
Heterofullerenes
Heterofullerenes represent another fundamental group of modified fullerenes. They represent
heteroanalogues of C60 and higher fullerenes; one or more carbon atoms of the cage are
substituted by hetero-atoms, e.g., trivalent nitrogen or boron atom [25]. The simplest
derivative of nitrogen fullerene is aza (60) fullerene C59N. and its dimer (C59N)2.
Another significant spin-off product of fullerene research is carbon nanotubes based on carbon
or other elements [26,27]. These systems consist of graphitic sheets seamlessly wrapped into
cylinders. The diameter of nanotubes range from 0.4 to >3 nm for Single-Walled NanoTubes
(SWNT) to 1.4 to at least 100 nm for Multi- Walled NanoTubes (MWNT) [28,29]. Also nanotubes
are quite stiff and exceptionally strong, having high tensile strength. The calculated Young’s
Modulus for an individual nanotube is ≈ 0.64TPa [30]. This unique combination of diameter and
strength is potentially useful in everything from tennis rackets to space travel.
Biological Applications of Fullerenes
Fullerenes are inert, hollow and indefinitely modifiable. When administered orally in the water-
soluble form, they are not absorbed; while on i.v. injection, they get rapidly distributed to
various body tissues. They are excreted unchanged by kidney [31]. Acute toxicity of water-
soluble fullerenes was found to be quite low [32]. All these interesting properties offer
possibilities of utilizing fullerenes in biology and medicinal chemistry and promise a bright
future for fullerenes as medicinal agents. However, this possibility faces a significant problem,
i.e., natural repulsion of fullerenes to water. To overcome this limitation, a number of
methodologies are being developed. These include synthesis of fullerene derivatives having
modified solubility profile, encapsulation of C60 in cyclodextrins [33] or in calixarenes [34] or
water suspension preparations [35].
Many derivatives of fullerenes have been synthesized. There have been many patents written
on fullerenes, and fullerene patent database is growing rapidly. Fullerenes and their derivatives
are being intensively investigated as they exhibited promising preliminary activities in the
following medical streams.
Diagnostic applications
Endohedral metallofullerenes are the fullerenes with metal ion trapped inside fullerene cage.
These have shown potential applications in diagnostics. As for example, water solublised forms
like M@C82(OH)30 are being used as Magnetic Resonance Imaging contrast agents
(M=Gd3+)36, X-ray contrast agents (M=Ho3+)37 and radiopharmaceuticals
(M=166Ho3+and 170Tm2+) [38,39]. One of these derivatives, i.e., 166Ho3+@C82(OH)30 has
been extensively studied as radioactive tracer for imaging of diseased organs and for killing
cancerous tumours. The radioactive metal is trapped inside the carbon shell, which is very
stable and resistant to metabolism by body. The metallofullerenes have been found to be non-
toxic, and they stay in the body for approximately one hour, allowing imaging of circulatory
system.
AntiHIV activity
The enzyme protease specific to HIV-1 has been shown to be a viable target for antiviral
therapy. The active site of this enzyme can be roughly described as an open-ended cylinder
lined almost exclusively by hydrophobic amino acids except for two catalytic aspartic acids.
Wudl et al hypothesized that since C60 molecule has approximately same radius as the cylinder
that describes the active site of HIV-P, an opportunity exists for a strong hydrophobic
interaction between C60 derivatives and the active site surfaces. Inhibition of HIV-P in presence
of C60 was demonstrated through molecular modelling studies and experimental observations
[40]. Virus inactivation assays confirmed the activity of fullerene derivatives against HIV-1 and
HIV-2 [41,42]. A water-soluble derivative was found to be active against HIV-1 and HIV- 2
(EC50 approximately 6 μM) in acute and chronic infected human lymphocytes and also
noncytotoxic up to 100 μM in peripheral mononuclear cells and H9, Vero and CEM cells [43].
As the binding constant found experimentally was not significant in terms of affinity [40],
structural optimization of C60 derivatives for HIV-P interaction was investigated. On this basis,
some authors proposed ideal inhibitors, in which two ammonium groups at distance of 5.5 Å or
5.1 Å are directly linked to C60. Molecular modelling studies on these derivatives showed that
they could fit well inside the HIV-P cavity and can interact with carboxylic residues of aspartatic
acid [44].
DNA photocleavage
A water-soluble fullerene carboxylic derivative was found to be cytotoxic when exposed to
visible light. In an initial experiment, C60 carboxylic acid was incubated with cultured cells for
three days. No biological activity was observed. However on exposure to low power visible light,
the compound killed the cells. It was later shown that cytotoxicity of C60 derivatives was
mediated by its ability to cleave DNA [45]. Hence other potential application of fullerenes is
related to the easy photoexcitation of fullerenes [46] (Fig. 3) on the basis of which fullerene-
based photodynamic compounds are being developed for the treatment of cancer.
Fig 3: Scheme showing generation of singlet oxygen by photoexcitation of fullerene.

In this field, many fullerene conjugates with different units possessing biological affinity to
nucleic acids or proteins are being investigated for anticancer activity. In particular, conjugate
between C60 and specific agents that interact with nucleic acids, such as acridine [47] or
complementary oligonucleotide [46,48], have been synthesized with the objective of increasing
both cytotoxicity and sequence selectivity. However, DNA cleavage was found to occur at
guanine residue without any significant sequence selectivity [45]. A C60-PEG conjugate
irradiated by light strongly induced tumour necrosis without any damage to the overlying
normal tissue, with complete cure achieved by a C60-PEG dose of 0.424 mg/kg and irradiation
power of 1011 J/m2, making it an excellent candidate for photodynamic tumour therapy [49].
Cytotoxicity of dendritic C60 monoadduct and malonic acid C60 trisadduct was recently
investigated on Jurkat cells, and on exposure to UV light, the cell number was found to reduce
to approximately 19% within two weeks [50].
Free radical scavenger
Free radicals have been linked to onset and progression of foetal neurogenerative diseases like
amytrophic lateral sclerosis, commonly known as Lou Gehrig’s disease. Fullerene compounds
with their unique cage structure, combined with high number of conjugated double bonds (30)
in the core, interact with biomolecules and have avid reactivity with free radicals. Buckminster
fullerenes, for example, are capable of adding multiple radicals per molecule; the addition of as
many as 34 methyl radicals to a single C60 sphere has been reported. Hence they are regarded
as ‘‘free radical sponge’’[51]. However to improve native solubility profile of fullerenes, several
fullerene derivatives have been prepared, and these are reported to possess protective effect
in various systems. A water-soluble C60 derivative, fullerenol, has been shown to scavenge free
radicals in vitro [52] and in vivo [53]. Fullerenol has been shown to block hydrogen peroxide-
induced inhibition of population spikes in rat hippocampus [53]. Carboxy-fullerene, another
water-soluble derivative of fullerene, has been shown to prevent apoptotic injury evoked by N-
methyl D-aspartate (NMDA) without interfering with NMDA-induced Ca2+ influx in cortical cell
cultures [54] and has been found to have effective neuroprotective antioxidant activity in
vitro and in vivo (hundreds of times more powerful than Vitamin E). As a free radical scavenger,
the protective effect of fullerene derivatives has been demonstrated in various systems,
including reduced injury on ischemia reperfusion intestine [55], protecting cell types from
undergoing apoptosis [56,57], reduced free radical level in organ perfusate [58], and having
neuroprotective effect [59,60].
Additional factors that fullerene derivatives have shown promising results are in pretoxicity
studies and the fact that water as wall as lipid soluble derivatives are possible greatly increases
their usefulness as antioxidant in health and personal care products, e.g., skin creams, burn
creams and nutritional supplements.
Antimicrobial activity
Fullerenes were anticipated to possess antibacterial activity based on the hypothesis that
C60 could produce membrane disruption by insertion into phospholipids bilayers [61]. The
resulting membrane disorder, causing altered permeability, leads to the release of metabolites
and cell death. As for example, monomethoxy triethylene glycol (mTEG) substituted
fulleropyrollidines showed complete inhibition of Mycobacterium avium at dose 260 μg/ml and
M. tuberculosis at dose ≅ 50 μg/ ml [62]. The plausible explanation for the antitubercular
activity has been proposed that presence of carbon cage destabilizes the tubercular cell wall by
intercalation in the hydrophobic part. The affinity of carbon cage for the hydrophobic
constituents of Mycobacterium cell wall, i.e., ceramide has been further proved by
administration of intraperitoneal injection of mTEG fullerene derivative to mice. The derivative
was found to be deposited on Tyson’s gland, which is again a tissue rich in ceramide [63].
Antimicrobial activity of another fullerene derivative, i.e., carboxyfullerenes has been
intensively investigated. Carboxyfullerenes were found to inhibit E. coli-induced meningitis by
reducing the damage caused by infiltrating neutrophils on the blood brain barrier but not by
direct inhibition of E. coli [64]. Moreover, it was found that the carboxyfullerenes inhibited the
growth of Streptococcus pyrogens strain A-20 (MIC 5-50 mg/l) [61]. Since these derivatives
exhibited varying effects on Gram+ve and Gram-ve bacteria, further investigations led to the
observations that carboxyfullerenes can insert into cell wall of Gram+ve cocci, disrupt the cell
wall structure and cause bacterial death. The cell wall of Gram-ve organisms, having an outer
membrane consisting of lipoproteins, lipopolysachharides and phospholipids, is not susceptible
to access by fullerenes [65]. This suggests that carboxyfullerenes could be considered as new
antimicrobial agents against Gram+ve cocci.
Osteoporosis
To date, biphosphonate compounds and fluoride anions are the drugs used in the treatment of
osteoporosis and other bone disorders. However, the former are not absorbed orally and latter
are fairly toxic. Advantage is being taken of the preferential localization of fullerene derivatives
in bones. Hence polyfluoro biphosphonated fullerene derivatives are being developed as
bimodal drug for osteoporosis therapy [66].
However, the use of fullerenes as biological or pharmacological agents requires the
measurement of dosage and serum levels by sensitive and simple immunological procedures.
This in turn requires that specific antibodies to fullerenes should be available. The requirement
led to the question of the ability of these carbon-made spherical structures to induce the
production of specific antibodies. However, it was determined that immunization of mice with a
water-soluble C60 fullerene derivative conjugated to bovine thyroglobulin yielded a population
of fullerene-specific antibodies of the IgG isotype, showing that the immune system was diverse
enough to recognize and process fullerenes as protein conjugates [67]. A monoclonal fullerene-
specific antibody has been isolated and the sequences of its light and heavy chains have been
reported [68]. These findings further substantiate the practical utility of fullerenes as
therapeutic agents, diagnostic agents and as imaging vectors.
Conclusions
The exponential increase in patent filing and publications indicate growing industrial interest
that parallels academic interest. The discovery of fullerenes has been compared to the
discovery of benzene by many researches. The hydrophobic spheroid structure and radical
sponge character of the fullerene molecule is responsible for activities in many fields. In
addition to some of the important medical applications as mentioned above, fullerenes are
being intensively investigated for practical utilization in a number of other fields, e.g., as room
temperature superconductors, as component of solar batteries, for production of synthetic
diamonds and as lubricants.
However, there are two important facts that are considered to be barriers to fullerene
applications. The first one is relative insolubility and instability of fullerenes to water. This
however is being successfully overcome with the development of numerous water-soluble
fullerene derivatives. The second and more important limitation is the high cost of fullerenes.
Compared to gold that is available at the cost of $10/g, the cost of fullerenes, as listed on web,
varies from $45 to $1000/g, depending on degree of purification. This high cost, which is mainly
attributed to very high temperature involved in the production process, is restricting the
numerous potential applications of fullerenes. One possible development that may take place
in near future is creation of modest demand of fullerenes in medicine, as medicine is
considered to be the cost-insensitive application. This in turn will encourage larger production
leading to lower prices and still more demand. The preliminary biological investigations of
fullerene derivatives as discussed above do promise encouraging results. Hence research efforts
in both chemistry and biology should be to further investigate the potential applications of
these interesting spheroidal molecules.
Dẫn chứng: https://www.thno.org/v02p0238.htm
Dẫn chứng: Electron pair escape from fullerene cage via collective modes
Introduction
A sample absorbing a single ultraviolet photon may emit a single electron having energy and
momentum distributions that reflect the spectral properties of the material1. It is also possible,
though usually less probable, that two electrons escape. How can one photon “kick out” two
electrons? For few-electron atoms, it is established2 that the Coulomb repulsion plays a key
role. A possible scenario is that the photon is absorbed by one bound electron that approaches
the other electron while undergoing multiple scattering from the residual ion or the other
electron. Mediated by electron-electron Coulomb interaction, the two electrons exchange
momentum while leaving the sample and interacting mutually and with the residual ion, in
principle to infinite distances. This physical picture, often referred to as knock-out mechanism,
dominates for photon energies close to double ionization threshold, whereas for larger photon
energies different processes (e.g. shake-off ) become important3. When detecting the two
electrons in coincidence (called double photoemission (DPE) spectroscopy4,5,6), depending on
the selected energies and angles, one may zoom into some of these processes, albeit with
restrictions imposed by symmetry2,7.

The situation changes with a growing number of electrons in the system. The effective electron-
electron interaction is not even known a priori as it is determined by the dynamic behavior of
its active surrounding, meaning that the e–e interaction builds up during the photoexcitation
process. Thereby, dimensionality is a key factor8. In fact, for electronic systems strongly
confined to one dimension (e.g., a one channel quantum wire) e-e interaction gives rise to a
new form of excitations (Luttinger liquid9) with features distinct from those akin to Fermi
liquids, i.e. most three-dimensional systems. As DPE experiments are available for weakly and
moderately correlated surfaces and bulk materials (e.g. Cu, NiO or CoO10,11,12), it is valuable
to consider DPE for nano-sized systems that bridges the extended and atomic cases.

A possible scenario of DPE is that the photon excites one electron which senses its environment
for accessible scattering channels (elastic, phononic, magnonic, etc). DPE at a fixed incident
photon energy via the selection of the energy sharing and relative angles between the two
escaping electrons zooms into those channels, where electron-electron (e–e) interaction is
operational. The focus here is on e–e interaction mediated by charge density fluctuations in
confined geometry. On the other hand, electronic correlations are at the heart of diverse
fundamental phenomena such as superconductivity and plasmon formation which underlines
the relevance of the information encoded in the DPE spectra. Theoretically, the treatment of
two-particle correlations is a central problem in many-body physics13,14,15,16.

For the electron gas in particular, focus was put on two aspects affecting the two-particle
interaction. 1) Long wave-length density fluctuations which are characterized by the presence
of classical excitations (plasmons) and are well captured, for instance by the time-dependent
density functional theory (TDDFT) or the random phase approximation17,18. 2) Short wave-
length effects (exhibited in the on-top pair distribution function19,20,21) which are captured by
the ladder diagrams22,23. Exploiting the tunability of synchrotron radiation, DPE (cf. Fig. 1(a))
can be tuned to an energy region where the dynamic and non-local field of collective
excitations (plasmons) is the main driving for secondary electron emission whilst short-range
effects govern the formation of two-particle scattering states.

Figure 1

(a) DPE Setup: upon absorbing one photon with energy ω, two correlated electrons are
emitted non-sequentially from the C60 molecule and detected in coincidence. Charge-density
fluctuations play the key role for the correlation hereby. (b) For equal energies of the emitted

electrons eV, the normalized coincidence yield versus C60 binding energy (red squares

with error bars) is compared to the Auger spectrum with ω = 340 eV (black dots). The latter
is compared to our calculations of the joint density of states (JDOS) (shaded blue line).

Full size image

A standard single photoemission (SPE) theory usually relies on the hole spectral density, which
accommodates so-called intrinsic energy losses, and the optical matrix elements. Plasmon-
mediated processes are typical for extrinsic losses. These refer to all scattering events which
the photoelectron undergoes before detection24. Formulating a theory for SPE valid for all
types of electronic systems, proved to be an involved task. The perturbation theory for the
transition dipole, as employed for atoms or molecules25 is in principle able to incorporate both
electron-electron scattering processes and also collective effects26. One may also attempt at a
direct diagrammatic expansion of the observable photocurrent, as was put forward in ref. 27. A
formal theory of DPE entails the use of many-body perturbation theory (MBPT) for two-particle
propagators15 and is thus even more involved. Based on the direct diagrammatic approach for
the observable coincidence yield28 we present here the first fully ab initio implementation for
DPE accompanied by charge density fluctuations and compare with the first experiments of this
kind on C60. Our approach is applicable to complex atoms such as Xe possessing strong
collective resonances29, as well.

The emerging physical picture is illustrated in Fig. 2(a): (i) Photoabsorption promotes a valence
electron to a high-energy state. (ii) This electron scatters inelastically from charge-density
fluctuations (plasmon creation) that (iii) decay emitting a second valence electron (whose
energy and angular correlations with the first one is measured in a coincidence set up, revealing
so how charge-density fluctuations mediate e–e interaction). This three-step mechanism (3SM)
emerges from a diagrammatic nonequilibrium Green’s function (NEGF) approach as detailed in
the supplementary information. It is already clear at this stage that DPE is qualitatively different
from SPE in that, a) it delivers information on e–e interaction mediated by charge-density
fluctuations, and b) as these plasmonic excitations are triggered by an electron a multitude of
modes, e.g. volume plasmons, are involved.

Figure 2
(a) Energy level scheme for DPE mediated by charge-density fluctuations in three steps: (i) A

valence electron is photo-promoted to an intermediate state with energy . (ii) This

electron scatters inelastically from excited C60 to an energy state while creating
multipolar plasmonic modes with energy ωpl that (iii) decay on the attosecond time scale52,

leading to the coherent emission of a second electron (energy ) if ωpl is larger than the

ionization potential (IP) of . (b) A cut through fullerene center of the calculated fluctuation
densities ρνLM(r) of the symmetric (SS) and anti-symmetric (AS) surface plasmon modes. L(M)
characterizes the multipolarity (and its azimuthal behavior) and ν is a radial quantum number
(here M = 0). Colored regions represent ρνLM(r) > 5 × 10−4 a.u. (light orange)
and ρνLM(r) < −5 × 10−4 a.u. (dark blue).

Full size image

Results

In Fig. 1(b) the electron pair coincidence yield versus the binding energy of the doubly
charged ion is reported and compared with the Auger spectrum. The binding energy of the
latter is determined by the energy of the secondary electron and the carbon 1 s core level (see
methods). The Auger process, which one might expect to be comparable to DPE when plotting
as a function of the binding energy, can be interpreted in terms of the joint density of states
(JDOS) as determined by the convolution of the density of occupied states of the neutral

system, , and that of the ionized molecule, , . Our ab initio calculations in Fig.

1(b) confirm this picture (note, these same and are also part of DPE and are
calculated with the same code). For plasmon-mediated DPE the situation is different. As
inferred from Fig. 2(a), (ii), the spectral width of the plasmon modes is a determining factor for
the width of the DPE spectrum. Which mode is active (and what is its multipolar nature) is set
by the momentum balance that in turn points to the momentum region of the involved
plasmons. The full ab initio calculations of multipolar plasmons in C60 in ref. 30 enter as a part
(i.e. steps (ii)–(iii) Fig. 2(a)) of our DPE calculations.

The electron pair coincidence yield is calculated following the derivation in the supplementary
information. From Fig. 2 one infers that the non-local, frequency dependent screened electron-
electron interaction W = v + vχv is a central quantity for DPE (v is the bare Coulomb interaction).
As expected from the scheme in Fig. 2 the density-density response function χ(r, r′; ξ) is also the
key factor for the electron energy loss experiments31,32,33 and also for the screening of the
optical field34,35 by charge-density fluctuations in SPE (in our experiment this effect is
negligible because the optical frequency is higher than the relevant plasmon resonances). We
write the effective e-e interaction in the form

Here, ξ denotes the frequency dependence, while λ represents a screening parameter discussed
below. The collective modes are well characterized by the multipolarity L and a radial quantum
number ν30,36. We account for symmetric surface (SS), the anti-symmetric surface (AS) and
volume (V) modes (L = 0). The Lehmann representation of the response function is expressible
as

are the spherical harmonics. are known as fluctuation densities, which can be
interpreted as the spatial distribution of the density oscillation associated to a particular
plasmon (Fig. 2(b)). The corresponding frequency spectrum is represented by Bν,L(ξ). For the
radial profiles Rν,L(r) and plasmon spectra Bν,L(ξ) we utilize our recent approach from
ref. 30 that yielded EELS spectra in very good agreement to experiments33. The static part in eq.

(1) is written as . Previous calculations37 provided an insight into the value of λ. The two-
electron coincidence yield, averaged over the initial orientations of C60, reads
Here, is the partial single-ionization cross section for a photoelectron with energy .
The momenta of the two photoelectrons are denoted by k1 and k2. The sum over n runs over

all occupied states of the singly ionized molecule and is the corresponding spectral

function. is proportional to the angle-integrated and orientation-averaged (indicated by

〈…〉c) electron-impact ionization cross section25,38 as calculated from the two-body matrix

elements . Inspecting eq. (3) one identifies the steps (i)–(iii) sketched in Fig. 2(a). Note, due

to rearrangement of the ionic core, the energy levels of the neutral molecule ( ) are
lowered by Δ when removing one electron, such that the IP increases [see Fig.

2(a)]. Overall energy conservation follows from the restrictions (i) , (ii) , and (iii) .

The computed coincidence photocurrent for the experimental setup of eV is presented

in Fig. 3(a) along with the data from the experiment. The equal energy-sharing case has been
chosen by the experience on atoms, where this represents the case where the effects of the
correlation and symmetry play a dominant role. Further tests (see supplementary information)
show that, in contrast to the Auger process [Fig. 1(b)], all ingredients of Eq. (3) (and hence all

steps in Fig. 2) are essential: matrix elements effects encoded in , plasmon

dispersions Bν,L(ξ), radial profiles of the fluctuations densities Rν,L(r), and density of

states . Hence, DPE in the present case adds new aspects to DPE from, e.g., atomic targets,
and is a useful sensor for the e–e interaction mediated by charge-density fluctuations.

Figure 3
(a) Comparison of theoretical prediction of the coincidence spectrum to experimental data.
Curves have been normalized to each others at one point. Gaussian broadening of the
electronic states is set to η = 0.25 eV. (b) Normalized coincidence yield resolved in emission of
the second electron from σ and π states, respectively. (c) Single-particle energies of

the molecule as function of the dominant angular momentum. Dot-dashed lines:

accessible energy range of the plasmon modes (FWHM of the plasmon spectra Bν,L(ξ), shifted

by the photoelectron energy ). Thick dashed lines: ideal dispersion for non-interacting
particles on a sphere with radius R0 = 3.57 Å. Coincidence yield resolved with respect to
plasmon modes (d), and multipolarity (e).

Full size image

Discussion
The mechanism behind the narrowing of the DPE as compared to the Auger spectrum [Fig. 1(b)]
can be unraveled by analyzing the electronic structure and the individual plasmon modes as
they contribute to DPE [Fig. 3(b–e)]. Resolving the DPE yield with respect to
either σ or π orbitals39 [Fig. 3(b)] one realizes that the emission from the σ band [Fig. 3(c)],

which is mainly responsible for the DPE signal at photon energies eV, is suppressed by the
energy selectivity of the plasmon excitation. In particular, the plasmon giving rise to the
emission of the second electron at stage (iii) needs to provide sufficient energy to promote a

certain initial state of the molecule [Fig. 3(c)] to the continuum. Hence, the limited
spectral width of the SS plasmon modes suppresses the emission from deeper σ states [Fig.
3(b)]. A test calculation replacing the plasmon spectra Bν,L(ξ) by a constant produced a
significantly broader DPE spectrum. This confirms the picture outlined above.
Our theory permits also to selectively include different plasmonic modes in the calculation. It is
known that plasmon excitation upon photoabsorption obeys optical dipole selection rules and
allows for exciting the SS plasmon with L = 1 only (the dipolar resonance mostly addressed in
the literature and manifested e.g. in plasmon-assisted SPE40). On the contrary, the electron
scattering (as in EELS) transfers a finite momentum meaning that SS and AS plasmons with any
multipolarity can be excited30,33,36. In agreement with this Fig. 3(d) underpins the significant
contribution of the AS plasmons and thus substantiates the physical picture of the 3SM,
according to which the step ii) can be regarded as an inelastic electron scattering event that is
inherent to the plasmon-assisted DPE process. Similarly, SS dipolar plasmon transitions play
only a minor role, while the multipolar plasmons are responsible to a large extent for the
coincidence yield [Fig. 3(e)]. All these facets endorse that DPE mediated by charge-density
fluctuations as the predominant channel for e-e correlations represents a new facet to the
information what is extractable from SPE and Auger spectra.

To summarize, an ab initio scheme for this process has been implemented with results in line
with the first DPE experiment resolved with respect to the electron pair energies. We identified
the dominant pathway as the following: a valence electron absorbs the photon and rescatters
inelastically from multipolar collective modes that mediate the coherent emission of a second
electron. The dwell time for this quasi-resonant scattering may be accessed by attosecond
time-delay experiments41. For plasmon-assisted DPE the average electronic density plays a
decisive role. For metals the plasmonic energies (which can be estimated using a classical

expression with rs being the Wigner-Seitz radius) are too low for plasmons to lead to a
direct electron emission, although these modes may likely contribute to the loss channel for
DPE. In contrast, for confined systems such as Carbon-based fullerenes the density is much
higher (rs ≈ 1.0 aB) resulting in plasmonic peaks in the XUV range. Thus, energy- and angle
resolved DPE experiments open the opportunity to explore different regimes of electronic
correlation, including Coulombic scattering, local field effects and dynamical screening.

II. TOÀN CẢNH VỀ CORONAVIRUS-19

Dịch bệnh coronavirus mới 2019 (COVID-19) do một loại coronavirus mới gây ra vào tháng 12
năm 2019, hiện đã lây lan trên toàn thế giới và biến thành đại dịch toàn cầu gây ra mối đe dọa
chưa từng có đối với sức khỏe cộng đồng và nền kinh tế toàn thế giới, các nhà nghiên cứu đang
chạy đua để phát triển các liệu pháp hiệu quả để bảo vệ và điều trị SARS-CoV-2.

COVID-19 nhanh chóng được phát hiện là do một loại coronavirus gây ra sau đó được đặt tên là
coronavirus hội chứng hô hấp cấp tính nghiêm trọng 2 (SARS-CoV-2), thuộc họ β
coronavirus. Mặc dù một số lượng lớn các nghiên cứu và thử nghiệm lâm sàng đang được triển
khai về COVID-19 trên khắp thế giới, không có bằng chứng nào từ các thử nghiệm lâm sàng
ngẫu nhiên cho thấy bất kỳ liệu pháp tiềm năng nào cũng cải thiện kết quả ở bệnh nhân. Khi
dịch bệnh lan rộng, điều quan trọng là phải tìm ra một phương pháp điều trị cụ thể cho COVID-
19 và các loại vắc-xin nhắm vào các protein SARS-CoV-2 khác nhau đang được phát triển.
Virus SARS-CoV-2 mới là loại coronavirus thứ bảy được biết là có khả năng lây nhiễm sang
người và là loại coronavirus thứ ba gây viêm phổi.Trong đó COVID-19, viêm phổi thường phức
tạp do nhiễm vi khuẩn Streptococcus pneumoniae , thường nhắm vào đường hô hấp trên và có
thể gây tử vong

- Các Endo fullerene có khả năng kháng vi rút, ức chế sự xâm nhập của vi rút, thay đổi hình thái
và chức năng của nó, đồng thời ngăn chặn sự nhân lên của vi rút. Các nghiên cứu về cơ chế hoạt
động kháng vi rút cho thấy rằng khối cầu cacbon C 60 phù hợp với vị trí hoạt động của một số
enzym của virus

Trong một bài báo cáo khoa học người ta đã phát hiện: Vi-rút cúm A là một vi-rút mạch đơn
mang điện tích âm, thuộc nhóm Baltimore V. Tuy nhiên, nó là một vi-rút RNA có vỏ bọc giống
như SARS-CoV-2. Cơ chế hoạt động kháng vi rút của Endo fullerene có thể là do thành phần
lipid của màng vi rút có khả năng tạo lớp màng bề mặt. Các glycoprotein bề mặt được xác định
là bị mất tính toàn vẹn của vỏ virus khi chúng tiếp xúc với hạt Endo Fullerene bằng cách phá vỡ
cấu trúc vỏ lipoprotein (protein S), và những phức hợp này hợp nhất với các tập hợp giống
virion.[21]
Các nhà nghiên cứu cho biết các nghiên cứu chủ yếu cho rằng hoạt động kháng khuẩn của CBN
là do các cơ chế vật lý và hóa học như phá vỡ màng, chuyển điện tử và gây ra sự rối loạn oxy
hóa bởi các loại oxy phản ứng. Các cơ chế này đều được đặc trưng bởi nguy cơ kháng kháng
sinh thấp.
Tính kỵ nước cao của fullerene nguyên sinh có nghĩa là các dẫn xuất fullerene kháng virus có thể
được tổng hợp để tạo ra các loại thuốc ưa nước dễ phân tán trong nước và ức chế sự xâm nhập
của virus, thay đổi chức năng của virus và ngăn chặn sự nhân lên của virus
Một nghiên cứu được thực hiện vào năm 2011 cho thấy các dẫn xuất C70-fullerene hòa tan cao
trong nước và có tác dụng diệt virus chống lại HIV và vi rút cúm. Gần đây, một loạt các dẫn xuất
fullerene mới đã chứng minh khả năng ức chế vi rút viêm gan C.
Một nghiên cứu năm 2019 về các chấm carbon đã được chức năng hóa cũng đã chứng minh
hoạt tính kháng vi-rút chống lại nhiễm trùng coronavirus ở người trong tế bào gan của con
người. Các dấu chấm làm gián đoạn sự xâm nhập và sao chép của virus, nguyên nhân là do sự
tương tác của chúng với thụ thể dipeptidyl peptidase 4 (DPP4) của tế bào chủ.[22]
1/ Cấu trúc của Corona virus-19

Cấu tạo của Corona virus_19[23]

- Bộ gen coronavirus 19 là RNA sợi đơn. Chúng có bộ gen lớn bất thường và có một chiến lược
sao chép độc đáo.[23]
- Phương pháp giải trình tự thế hệ tiếp theo dựa trên siêu gen dựa trên RNA đã được áp dụng
để mô tả đặc điểm của toàn bộ bộ gen của nó, chúng có hình cầu với đường kính khoảng 125
nm như được mô tả trong các nghiên cứu gần đây bằng chụp cắt lớp điện tử và kính hiển
vi điện tử, có chiều dài 29.881 bp (Ngân hàng gen số MN908947), mã hóa 9860 axit amin
Virion coronavirus có hình cầu với đường kính khoảng 125 nm như được mô tả trong các
nghiên cứu gần đây bằng chụp cắt lớp điện tử lạnh và kính hiển vi điện tử lạnh
- Covid-19 được mã hóa bởi bốn protein cấu trúc chính: protein gai (S), protein nucleocapsid
(N), protein màng (M) và protein vỏ (E), tất cả đều cần thiết để tạo ra hạt virus hoàn chỉnh về
cấu trúc . Các gen S, E, M và N mã hóa các protein cấu trúc, trong khi các protein không cấu trúc,
chẳng hạn như protease 3-chymotrypsin, protease giống papain và RNA polymerase phụ thuộc
RNA, được mã hóa bởi vùng ORF
Vỏ protein coronavirus: Trong đó Protein S làm trung gian cho sự gắn kết của virus vào các thụ
thể trên bề mặt tế bào chủ và sau đó là sự dung hợp giữa màng tế bào virus và vật chủ để tạo
điều kiện thuận lợi cho virus xâm nhập vào tế bào chủ. Sự hình thành các tế bào khổng lồ, đa
nhân hay còn gọi là hợp bào, là nguyên nhân lây lan trực tiếp vi rút giữa các tế bào, và đánh bại
các kháng thể trung hòa vi rút [25][26]
Một số lượng lớn các protein S được glycosyl hóa bao phủ bề mặt của SARS-CoV-2 và liên kết
với enzym chuyển angiotensin 2 (ACE2) của tế bào chủ, làm trung gian cho sự xâm nhập của tế
bào virus. Khi protein S liên kết với thụ thể, TM protease serine 2 (TMPRSS2), một loại protease
serine TM loại 2 nằm trên màng tế bào chủ, sẽ thúc đẩy sự xâm nhập của virus vào tế bào bằng
cách kích hoạt protein S. Khi vi rút xâm nhập vào tế bào, ARN của vi rút được giải phóng, các
polyprotein được dịch mã từ bộ gen ARN, quá trình sao chép và phiên mã của bộ gen ARN của
vi rút xảy ra thông qua sự phân cắt protein và lắp ráp phức hợp sao chép-sao mã. RNA của virus
được sao chép, và các protein cấu trúc được tổng hợp, lắp ráp và đóng gói trong tế bào chủ,
sau đó các phần tử virus được giải phóng
Các protein này rất quan trọng đối với vòng đời của virus và cung cấp các mục tiêu tiềm năng
cho các liệu pháp điều trị bằng thuốc. Ví dụ, peptide dựa trên ACE2, chất ức chế 3CLpro
(3CLpro-1), và một chất ức chế protease vinylsulfone mới đã được thực nghiệm chứng minh là
có hiệu quả chống lại SARS-CoV-2. Protein SARS-CoV-2 S được bảo tồn cao trong số tất cả các
coronavirus ở người (HCoV) và tham gia vào quá trình nhận dạng thụ thể, gắn virus và xâm
nhập vào tế bào vật chủ. Do các chức năng không thể thiếu, nó đại diện cho một trong những
mục tiêu quan trọng nhất đối với nghiên cứu điều trị và vắc xin COVID-19. Trong bài tổng quan
này, chúng tôi tóm tắt những tiến bộ trong nghiên cứu về protein SARS-CoV-2 S và mục tiêu
điều trị của nó.
2. Hoạt động bề mặt và điểm đẳng điện của Covid 19
Là một trong những lực phân tử quyết định cấu trúc protein, hiệu ứng tĩnh điện chi phối nhiều
khía cạnh của hành vi và chức năng sinh học của protein. Do đó, kết hợp các cấu trúc thử
nghiệm hiện có liên quan đến COVID-19, bài viết này báo cáo một công cụ phân tích dựa trên
python đơn giản và một công cụ chỉnh sửa dựa trên LaTeX để trích xuất và tóm tắt các đặc điểm
tĩnh điện từ các cấu trúc được xác định bằng thực nghiệm, nhằm củng cố hiểu biết của chúng ta
về COVID-19 ' cấu trúc và chức năng của nó để nghiên cứu ứng dụng và tìm ra thuốc điều trị
cũng như phòng ngừa Covid-19 [24]
- Các nhà khoa học tại Viện Y học Môi trường, Đại học Nam Thông, Trung Quốc đã nghiên cứu
về cấu trúc protein( là yếu tố phân tử quyết định đến các hành vi và chức năng của covid 19)
dựa vào phương pháp phân tích trên python đơn giản và một công cụ chỉnh sửa dựa trên LaTeX
để trích xuất và tóm tắt các đặc điểm tĩnh điện từ các cấu trúc được xác định bằng thực nghiệm,
nhằm củng cố hiểu biết của chúng ta về COVID-19 và người ta nhận thấy hiệu ứng tĩnh điện chi
phối nhiều khía cạnh, hành vi và chức năng sinh học của protein của virus[24]

STT PDB ID Cấu trúc

1 6LU7 Cấu trúc tinh thể của protease covid-19 phức hợp với chất ức chế n3

2 6LVN Cấu trúc của lớp 2019-ncov hr

3 6LXT Cấu trúc của lõi sau hợp nhất của tiểu đơn vị 2019-ncov s2

4 6VSB Prefusion 2019-ncov glycoprotein tăng đột biến với một miền liên
kết thụ thể duy nhất lên

Bảng 1. Kết quả thực nghiệm các cấu trúc liên quan đến Coronavirus COVID-19 trong Dữ liệu
Protein Ngân hàng (PDB ngày 4 tháng 3 năm 2020). Tất cả các cấu trúc được truy xuất từ trang
web của PDB phần tìm kiếm văn bản covid-19.
- Trên thế giới các nhà khoa học đã nghiên cứu rất nhiều về sự tĩnh điện bề mặt của
Coronavirrus 19 để từ đó có những ứng dụng phòng tránh. [29]
Ở môi trường ngoài cơ thể vật chủ: Người ta đã thấy rằng tất cả các virus có khối lượng, điều
đó có nghĩa nó có electron, proton và lõi. Nó di chuyển trên không khí và các bề mặt. Vì vậy, có
nghĩa là nó cũng có một điện tích. Tất cả các bề mặt mà virus có thể sống sót đều mang điện
tích âm tự nhiên. Nước, hydro, giọt nước nhỏ, virus…do đó chúng ta có thể sử dụng các bề mặt
tích điện dương là một biện pháp phòng ngừa tốt.
Cấu trúc của virus SARS-CoV-2 được tạo nên từ hơn 20 phân tử protein. Mặc dù virus SARS-
CoV-2 sử dụng nhiều loại protein khác nhau để sinh sôi và xâm nhập tế bào, nhưng protein gai
(S) là protein quan trọng nhất mà virus sử dụng để gắn vào thụ thể trên bề mặt tế bào vật chủ.
Trong vỏ của virion này là nucleocapsid (là thành phần cấu trúc chính của virion và tham gia
vào quá trình sao chép, lắp ráp và điều hòa miễn dịch của virus, đóng vai trò quan trọng trong
vòng đời của virus.) . Các coronavirus có các nucleocapsid đối xứng theo hình xoắn ốc, điều này
không phổ biến ở các virus RNA cảm nhận dương tính, nhưng phổ biến hơn nhiều đối với các
virus RNA cảm nhận âm tính.[28]
- Các nhà khoa học cũng phát hiện một vị trí mang điện tích dương nằm cách vị trí gắn kết trên
protein gai của virus SARS-CoV-2 khoảng 10 nanomét. Khu vực có điện tích dương này không
chỉ cho phép các protein của virus gắn kết chặt chẽ với nhau, mà còn giúp virus bám vào các
protein thụ thể mang điện tích âm trên tế bào chủ của người (được gọi là ACE2) .
Với phát hiện này, người ta đã thiết kế một phân tử mang điện tích âm để có thể hút các điện
tích thừa trên, từ đó ngăn chặn quá trình gắn kết của SARS-CoV-2 với tế bào vật chủ hoặc ngăn
chặn sự lây lan của virus
Trong một bài báo cáo khoa học khác người ta đã phát hiện: Vi-rút cúm A là một vi-rút mạch
đơn mang điện tích âm, thuộc nhóm Baltimore V. Tuy nhiên, nó là một vi-rút RNA có vỏ bọc
giống như SARS-CoV-2. Cơ chế hoạt động kháng vi rút của Endo fullerene có thể là do thành
phần lipid của màng vi rút có khả năng tạo lớp màng bề mặt. Các glycoprotein bề mặt được xác
định là bị mất tính toàn vẹn của vỏ virus khi chúng tiếp xúc với hạt Endo Fullerene bằng cách
phá vỡ cấu trúc vỏ lipoprotein (protein S), và những phức hợp này hợp nhất với các tập hợp
giống virion.[27]
Dẫn chứng:

21] https://journals.asm.org/doi/pdf/10.1128/br.35.3.235-241.1971
[22] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8043205/
[23] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4369385/
[24] https://www.preprints.org/manuscript/202003.0081/v1
[25] https://virologyj.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12985-019-1182-0
[26] https://www.nature.com/articles/s41401-020-0485-4
[27] https://journals.asm.org/doi/pdf/10.1128/br.35.3.235-241.1971
[28] https://www.embopress.org/doi/full/10.15252/embj.2020105938
[29] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21289408/

TRÍCH DẪN KHOA HỌC:

Antimicrobial Effects In Vitro

The structures, especially the charges of attached groups on fullerene influence the efficacy of
PS on killing microorganisms. Our lab has shown, in a series of reported experiments that
cationic fullerenes fulfill many, but not all of the aforementioned criteria. At the first time we
demonstrated that the soluble functionalized fullerenes were efficient antimicrobial PS and
could mediate selective photodynamic inactivation (PDI) for various classes of microbial cells
over mammalian cells.75 We compared the antimicrobial activity of broad-spectrum
antimicrobial photodynamic activities of two series of functionalized C60; a first series with one,
two, or three polar diserinol groups, and a second series with one, two, or three quarternary
pyrrolidinium groups. Gram-positive bacteria (S. aureus) Gram-negative bacteria (E. coli and P.
aeruginosa), and fungal yeast (C. albicans) were tested in this study. The neutral, alcohol-
functionalized fullerenes had only modest activity against S. aureus, while the cationic
pyrrolidinium-functionalized fullerene (BF6, Fig. 2(d)) was surprisingly effective in causing light-
mediated killing of S. aureus at 1 μM, and 10 μM for E. coli, C. albicans and P.
aeruginosa. However, the pyrrolidinium- functionalized fullerenes
compound BF6 demonstrated high levels of dark toxicity against S. aureus, Mashino et al.
showed that cationic fullerenes could inhibit the growth of E. coli and S. aureus by interfering
with the respiratory chain.110, 111 This data suggests that photoactivated fullerenes may have
somewhat different sites of action in bacteria compared to more traditional PS such as
tetrapyrroles that generate singlet oxygen. These compounds all performed significantly better
than a widely used antimicrobial photosensitizer, toluidine blue O.
In agreement with previous discussion, results from Spesia et al.112 indicated that a dicationic
fullerene derivative was an interesting PS with potential applications in PDI of bacteria. They
compared the PDI efficacy of fullerene derivatices with different numbers of cationic charges.
The spectroscopic and photodynamic properties of a dicationic N,N-dimethyl-2-(40-N,N,N-
trimethyl-aminophenyl) fulleropyrrolidinium iodide) ( DTC2+60) were compared with a non-
charged N-methyl-2-(4′-acetamidophenyl) fulleropyrrolidine (MAC60) and a monocationic N,N-
dimethyl-2-(4′-acetamidophenyl)fulleropyrrolidinium iodide ( DAC+60) in different media and in
a typical Gram-negative bacterium, E. coli. PDI of E. coli cellular suspensions by dicationic
fullerene exhibits a ~3.5 log decrease of cell survival after 30 min of irradiation, which
represents about 99.97% of cellular inactivation.
To determine the optimal chemical structures produced by fullerene derivatization, a QSAR
relationship study employed fullerene PS with a wider range of different hydrophobicities, as
well as with an increased number of cationic charges.113 The results indicated that increasing
the number of cationic charges and lowering the hydrophobicity tended to increases the
antimicrobial PDI efficacy of fullerene PS against both Gram-positive and Gram-negative
bacteria. The charge increases the association of the PS with negatively charged pathogen
membranes, whereas the hydrophobic character increases association with or penetration into
the lipid components of the membrane, or both. Recently, Mizuno et al.82 from our laboratory
emphasized the importance of the number of cationic charges in influencing the efficiency of
the fullerenes in antimicrobial PDI when they looked at a further series of functionalized
cationic fullerenes PS. They compared PDI efficacy of a new group of synthetic fullerene
derivatives that possessed either basic or quaternary amino groups as antimicrobial PS against S.
aureus (Gram-positive), E. coli (Gram-negative) bacteria and C. albicans (fungi). QSAR derived
with Log P and hydrophilic lipophilic balance parameters showed that much better correlations
were obtained when 3× the number of cationic charges were subtracted from the Log P values.
The most effective ones to perform antimicrobial PDT were tetracationic compound BF21 that
had more cationic charges and a lower log P. S. aureus was most susceptible; E. coli was
intermediate, while C. albicans was the most resistant species tested.
Antimicrobial effect of two highly water-soluble decacationic fullerenes LC14
( C60[>M(C3N+6C3)2]) was and LC17 ( C70[>M(C3N+6C3)2]) were applied for comparison in the
PDT-killing of the Gram-positive S. aureus.66 The decacationic arms attached to these
fullerenes affiliated the rapid binding to the anionic residues of bacterial cell walls. The large
number of ionic groups dramatically enhanced water solubility of these compounds. The data
showed interesting differences between the photoactivity of decacationic fullerene compounds
that differ only in the number of carbon atoms in the fullerene cage. For Gram-positive
bacteria C60[>M(C3N+6C3)2] was better at photokilling than C70[>M(C3N+6C3)2], while for
Gram-negative bacteria and for cancer cells the opposite was the case, in
that C70[>M(C3N+6C3)2] was better at photokilling than C60[>M(C3N+6C3)2]. The results of
ROS (HO• or 1O2) generation demonstrated that C60[>M(C3N+6C3)2] produced
more 1O2 while C70[>M(C3N+6C3)2] produced more HO•. This finding offers an explanation of
the preferential killing of Gram-positive bacteria by LC14 and the preferential killing of Gram-
negative bacteria by LC17. This finding is in agreement with our previous report that Type II ROS,
i.e., singlet oxygen, 1O2, are better at killing Gram-positive bacteria than Type I ROS, i.e.,
hydroxyl radicals, HO•, while the reverse is true for Gram-negative bacteria (HO• is better at
killing than 1O2). The hypothesis is that 1O2 can diffuse more easily into porous cell walls of
Gram-positive bacteria to reach sensitive sites, while the less permeable Gram-negative
bacterial cell wall needs the more reactive HO• to cause real damage.114, 115
Antimicrobial Effect In Vivo
The absorption spectrum of fullerenes is, in addition to substantial UV absorption, mainly in the
blue and green visible wavelengths. This property actually limits the application of fullerene in
clinical disorders, once the penetration of short wavelength light into tissue is relatively poor;
however, fullerenes may still be useful as antimicrobial PS for the treatment of relatively
superficial infections, where the light does not need to penetrate deeper than 1 mm. A
fullerene-based PS (BF6) with tricationic charges provided by quaternized
dimethylpyrrolidinium groups was found to be an effective against Gram-positive bacteria,
Gram-negative bacteria and fungal yeast in vitro.75 To investigate if the high degree of in
vitro activity could translate into an in vivo antibacterial PDT effect, our lab81 continued to test
BF6 in two potentially lethal mouse models of wounds infected with two Gram-negative
bacteria (P. aeruginosa and P. mirabilis), respectively. Compared to Gram-positive bacteria,
many Gram-negative bacteria are much more difficult to be photo-inactivated, and tend to
produce systemic sepsis after developing infections in wounds. Higher concentrations of PS and
higher fluences of light (180 J/cm2) were needed in vivo than in vitro to achieve a certain loss of
bioluminescence. The fullerene-mediated PDT succeeded in saving the life of mice whose
wounds were infected with P. mirabilis and could be combined with a suboptimal dose of
antibiotics to save mice with P. aeruginosa wound infections. These exciting results shown
in Figure 9 indicated that fullerene-mediated PDT could either treat wounds infected with
virulent species of Gram-negative bacteria or be able to synergize with a suboptimal antibiotic
regimen to prevent regrowth and produce significantly higher survival.81
 Open in a separate window

Figure 9

BF6-PDT and tobramycin treatment of Pseudomona aeruginosa wound-infected mice. (A)

Representative bioluminescence images of P. aeruginosa-infected mice (captured immediately
postinfection, immediately post-treatment and 24 h post-treatment), receiving: no treatment
(top row); treated with BF6-PDT alone (180 J/cm2; second row); treated with Tobr alone (6
mg/kg for 1 day; third row, diagonal panel 24 h post-treatment shows two possible outcomes);
and treated with a combination of BF6-PDT and 1 day Tobr (bottom row). (B) Quantification of
luminescence values from bioluminescence images (not shown) obtained during the PDT
process, or at equivalent times for non-PDT mice. *p < 0.05; **p < 0.01; ***p < 0.001; BF6 plus
light (with and without Tobr) versus BF6 in dark and versus Tobr alone. (C) Kaplan–Meier
survival curves for the groups of mice in Figure 4(A); no treatment control (n = 10); PDT alone
(n = 12); Tobr alone (n = 2); PDT plus Tobr (n = 10). PDT: Photodynamic therapy; Tobr:
Tobramycin. Reprinted with permission from [81], Z. Lu, et al., Photodynamic therapy with a
cationic functionalized fullerene rescues mice from fatal wound infections. Nanomedicine
(Lond.), 5, 1525 (2010).

© 2010, Future Science.

In the case of the 3rd-degree burns, they are particularly susceptible to bacterial infection as
the barrier function of the skin is destroyed, the dead tissue is devoid of host-defense elements,
and a systemic immune suppression is a worrying consequence of serious burns. Furthermore,
the lack of perfusion of the burned tissue means that systemic antibiotics are generally
ineffective.116 Although excision and skin grafting is now standard treatment for the 3rd-
degree burns,117 superimposed infection is still a major problem. Patients with Gram-negative
burn infections have a higher likelihood of developing sepsis than Gram-positive infections.
Topical antimicrobials are the mainstay of therapy for burn infections and PDT may have a
major role to play in the management of this disease.118
We found in previous study a decacationic fullerene LC17 ( C70[>M(C3N+6C3)2]) was effective
at mediating the photokilling of Gram-negative bacteria in vitro.66 We synthesized a new
compound C70[>M(C3N+6C3)2][>M(C3N6C3)2] (LC18) with the same decacationic side chain
plus an additional deca-tertiary amine groups against Gram-negative bacteria. A mouse model
of the third-degree burn infection with bioluminescent Gram-negative bacteria was used to test
the in vivo effectiveness of the therapeutic approach using the UVA excitation.119 The data
shown in Figures 10 and ​ and1111 suggested that the attachment of an additional
deca(tertiary-ethylenylamino) malonate arm to C70, producing LC18, allowed the moiety to act
as a potent electron donor and increased the generation yield of hydroxyl radicals under UVA
illumination. This is consistent with the reported phenomena of photoinduced intramolecular
electron transfer from the tertiary amine moiety to the fullerene cage in polar solvents,
including water, at the short excitation wavelength. With the availability of ten tertiary amine
moieties, each capable of donating one electron to the C70 cage, LC18 may function as an
electron-rich precursor for hydroxyl radical production that demonstrated a new approach in
enhancing HO• radical killing of pathogenic bacteria in contrast to the more common 1O2-
killing mechanism.
 Open in a separate window

Figure 10

Representative bioluminescence images from mice with Escherichia coli burn infections (day 0)
and treated with successive fluences of photodynamic therapy or UVA light alone. (A) UVA
control; (B) LC17 + UVA light; and (C) LC18+UVA light. There was no significant reduction in
bioluminescence after application of either LC17 or LC18 without light exposure as a dark
control. Reprinted with permission from [119], L. Huang, et al., Antimicrobial photodynamic
therapy with decacationic monoadducts and bisadducts of [70]fullerene: In vitro and in
vivo studies. Nanomedicine (Lond.) (2013).

© 2013, Future Science.

 Open in a separate window

Figure 11

Representative bioluminescence images from mice with Acinetobacter baumannii burn

infections and treated with photodynamic therapy, UVA light alone or absolute control,
captured day 0 (before photodynamic therapy) and then daily for 6 days. (A) Absolute control;
(B) UVA control+15% DMA; (C) LC17+15% DMA; (D) LC18+15% DMA; (E) LC17+15% DMA+UVA
light; and (F) LC18+15% DMA+UVA light. Reprinted with permission from [119], L. Huang, et al.,
Antimicrobial photodynamic therapy with decacationic monoadducts and bisadducts of
[70]fullerene: In vitro and in vivo studies. Nanomedicine (Lond.) (2013).

© 2013, Future Science.

III. CƠ CHẾ HOẠT ĐỘNG CỦA GỐC TỰ DO VÀ SỰ HÌNH THÀNH TẾ BÀO UNG THƯ
1. Gốc tự do là gì?
Gốc tự do là phân tử, ion hay một nguyên tử có số một electron hay có số electron lẻ nên
thường không ổn định dễ dàng phản ứng với các phân tử khác trong tế bào.[30]
Gốc tự do có thể mang điện tích dương, âm hoặc không mang điện và chúng đều giữ vai trò
quan trọng trong hệ thống sinh học. Chúng có lớp điện tử ngoài cùng chứa một điện tử không
ghép cặp (hay gọi là điện tử đơn độc), do có điện tử không ghép cặp ở lớp ngoài cùng nên gốc
tự do rất không ổn định, chúng luôn có xu hướng cướp điện tử của các nguyên tử hay phân tử
khác để trở về trạng thái ổn định, nhưng lại biến các nguyên tử hoặc các phân tử này trở thành
gốc tự do, làm cho cấu trúc tế bào bị thay đổi và bị phá vỡ.
Các gốc tự do được sinh ra trong cơ thể chủ yếu từ hai nguồn:
- Nguồn gốc nội sinh ( sinh lý tế bào): được tạo ra thường xuyên do chuỗi hô hấp tế bào. Chuỗi
hô hấp tế bào là quá trình chuyển đổi năng lượng cho sự hoạt động của các tế bào, năng lượng
được chuyển đổi chủ yếu từ carbohydrate
- Nguồn ngoại sinh: Do các tác nhân phóng xạ, phản ứng viêm, căng thẳng, mệt mỏi kéo dài,
thuốc lá, ô nhiễm môi trường và một số tác nhân khác.
Đó chính là lý do vì sao, mỗi ngày có hơn 10000 gốc tự do tấn công vào cơ thể chúng ta.
Một số loại gốc tự do nguy hiểm gây hại cho cơ thể như: Superoxide, ozone, hydrogen peroxide,
peroxy lipid, hydroxyl radical gây ra nhiều tổn thương tế bào. Các gốc tự do có hoạt tính rất
mạnh nếu tăng quá mức sẽ gây ra những tổn thương đến tế bào, làm tăng nguy cơ bệnh tật. Và
khi tấn công vào cơ thể chúng ta, gốc tự do vì chưa tạo được thành cặp, không cân bằng về điện
 tử do đó nó rất bất ổn, dễ dàng tạo ra phản ứng chiếm đoạt điện tử của các phân tử khác để
tạo thành cặp và lần lượt tiếp tục tạo ra chuỗi gốc tự do mới gây rối loạn hoạt động bình
thường của tế bào.
2. Những ảnh hưởng của gốc tự do đối với cơ thể
Gốc tự do có thể dễ dàng phản ứng với các thành phần của tế bào, qua đó các gốc tự do gây ra
sự rối loạn hoạt động bình thường của tế bào, phá hủy tế bào và đẩy nhanh quá trình lão hóa
tự nhiên của cơ thể. Chính vì nguy hại như vậy, gốc tự do được xem là “sát thủ giấu mặt” gây ra
quá trình lão hóa và phần lớn các bệnh tật. Y học hiện đại đã thống kê, sự tấn công của gốc tự
do gây ra hơn 60 loại bệnh khác nhau, trong đó đặc biệt nguy hiểm là các bệnh ảnh hưởng đến
não bộ như suy giảm trí nhớ, sa sút trí tuệ, Alzheimer, đột quỵ…[31]
Nhiều nghiên cứu thấy sự liên quan của các gốc tự do đối với sự hình thành một số bệnh lý gồm:
- Bệnh lý ở hệ thần kinh trung ương như: Alzheimer, Parkinson, các chứng mất trí nhớ
- Bệnh lý tim mạch do tắc động mạch gây ra.
- Rối loạn viêm và hệ thống miễn dịch: Các bệnh tự miễn thường gặp như viêm khớp dạng
thấp, lupus ban đỏ
- Gốc tự do là tác nhân gây đột biến gen khi tấn công vào các ADN và tấn công vào các tổ chức
màng, các chất sinh học trong tế bào góp phần làm tăng nguy cơ ung thư và làm cho bệnh cảnh
ung thư nặng nề thêm.
- Đục thủy tinh thể và chứng suy giảm thị lực liên quan đến tuổi tác
- Thay đổi về ngoại hình do sự lão hóa gây ra như da mất độ căng bóng, đàn hồi, xuất hiện
nhiều nếp nhăn, tóc bạc, rụng tóc, móng tay yếu.
Liên quan tới bệnh lý đái tháo đường ở người già.
Bên cạnh những ảnh hưởng tiêu cực đến cơ thể thì sự hình thành các gốc tự do nội sinh cũng
rất cần thiết cho cơ thể, giúp cho quá trình tổng hợp và phân hủy các chất trong quá trình
chuyển hóa tế bào.
3.Tác hại của gốc tự do khi nó tấn công vào cơ thể
Khi xâm nhập vào cơ thể, gốc tự do sẽ bắt đầu phá hủy sức khỏe của chúng ta theo trình tự sau:
 Đầu tiên, gốc tự do sẽ tấn công vào màng tế bào. Chúng sẽ oxy hóa màng tế bào gây khó
khăn, trở ngại cho việc thải chất độc và hấp thu chất dinh dưỡng.
 Sau khi đánh bại lớp màng tế bào, các gốc tự do tiếp tục tấn công vào các ty lạp thể, phá
vỡ nguồn cung cấp năng lượng cho tế bào.
 Sau cùng, bằng cách oxy hóa, gốc tự do sẽ làm suy yếu kích thích tố và các enzym khiến
cơ thể không tăng trưởng được.[30][31]
Gốc tự do là kẻ thù đặc biệt nguy hiểm đối với sức khỏe con người. Chúng là nguồn gốc của sự
lão hóa và là tác nhân của hơn 100 loại bệnh tật ảnh hưởng đến chất lượng cuộc sống con
người.
Các bệnh do gốc tự do có thể phát sinh trên hầu hết các bộ phận của cơ thể như não, mắt, da,
hệ miễn dịch, tim, mạch máu, phổi, thận, đa cơ quan và khớp. Và gốc tự do cũng là nguyên
nhân hàng đầu gây nên bệnh ung thư do nó “cướp” điện tử, làm tổn thương màng tế bào, phản
ứng mạnh với các phân tử protein, DNA và các axit béo, dẫn đến những rối loạn trong hoạt
động của tế bào, gây tổn hại, rối loạn và làm chết tế bào
4.Cơ thể chúng ta chống lại gốc tự do bằng cách nào?
Nếu như phải chọn một cỗ máy thần kỳ nhất trên thế giới, thì có lẽ cơ thể con người chính là
lựa chọn đầu tiên.
Vì sao? Bởi cả cơ thể con người là một hệ thống với các bộ phận liên kết chặt chẽ với nhau. Hệ
thống này làm việc ngày đêm không ngừng nghỉ để duy trì sự sống cho con người. Nếu có bất kỳ
sai phạm nào xảy ra, cơ thể chúng ta sẽ phát hiện ra ngay và tìm cách khắc phục.
Khi gốc tự do tấn công vào chúng ta cũng vậy, cơ thể sẽ có biện pháp phù hợp để loại bỏ chúng.
Khi bị các gốc tự do xâm nhập vào và phá hủy tế bào, gây tổn hại cho DNA thì cơ thể sẽ tiết ra
một loại enzym có chức năng cắt và loại bỏ những phần AND bị hỏng, tiếp theo sẽ tổng hợp lại
và gắn các DNA trở lại vị trí cũ, từ đó sửa chữa, khắc phục những sai phạm trên DNA.
Trường hợp gốc tự do phá hủy các phân tử protein, cơ thể sản xuất ra enzym cellular protease
có khả năng nhận diện protein hỏng và phân hủy nó để tạo ra nguyên liệu cho quá trình tổng
hợp protein mới.
Bên cạnh đó, các gốc tự do có thể tạo ra các chuỗi phản ứng oxy hóa lipid khác nhau để tạo ra
các chất oxy hóa mới và chúng tiếp tục gây tổn hại đến cơ thể. Những loại gốc tự này đều
được vitamin E, vitamin C, vitamin A, Selence, Glutathione Peroxidase và các chất bảo vệ khác
trong cơ thể chống lại và tiêu diệt chuỗi phản ứng sinh ra các chất oxy hóa mới.
Tuy nhiên, nếu có quá nhiều gốc tự do tồn tại trong cơ thể, bộ máy bên trong chúng ta không
thể tự loại bỏ hết được. Và nếu một lỗi nhỏ không được khắc phục, thì hậu quả sẽ ngày càng
lớn và cuối cùng, sức khỏe, sự sống của chúng ta sẽ bị đe dọa.
Vì lý do đó, mà chúng ta phải tìm mọi cách chống lại gốc tự do, hạn chế sự tấn công của nó vào
cơ thể, đồng thời bổ sung cho cơ thể những chất chống oxy hóa để khử các gốc tự do.

IV. UNG THƯ

 1. Ung thư là gì?

Ung thư có thể xuất hiện ở gần như bất kỳ đâu trong một ngàn tỷ tế bào của cơ thể. Bình
thường, các tế bào lớn lên và phân chia để hình thành tế bào mới, là cách thức mà cơ thể người
sinh trưởng và phát triển. Tất yếu, các tế bào cũ sẽ dần già đi hoặc bị tổn hại, chết đi, và được
thay thế bởi các tế bào mới.[35]

Khi ung thư xuất hiện, quá trình tự nhiên bị phá vỡ. Các tế bào ngày càng trở nên bất
thường, các tế bào già cũ không chết đi mà tiếp tục phát triển, liên tục sản sinh các tế bào mới.
Chúng cứ thế nhân lên không kiểm soát, và cuối cùng tạo thành khối bất thường mà chúng ta
gọi là khối u.

Rất nhiều loại ung thư hình thành khối u rắn, đa số có bản chất là các khối mô. Các loại ung
thư máu, ví dụ như leukemia, lại thường không xuất hiện u rắn.

Các khối u trong ung thư có tính chất ác tính, có nghĩa là chúng có khả năng xâm lấn ra
xung quanh. Trong quá trình phát triển lớn lên, các tế bào ung thư có thể đi xa tới các vùng
khác của cơ thể thông qua hệ tuần hoàn hoặc hệ bạch huyết, hình thành khối u mới tách biệt
hoàn toàn với khối u ban đầu, gọi là di căn.

Không giống các khối u ác tính, u lành tính không có tính xâm lấn, dù đôi khi u lành tính cũng có
kích thước rất lớn. Khi loại bỏ u bằng phẫu thuật, u lành tính thường không tái phát (trong khi u
ác tính rất hay tái phát). Tuy nhiên không phải lúc nào u lành tính cũng vô hại, ví dụ như trường
hợp u não lành tính có thể đe dọa tính mạng bệnh nhân

2. Ung thư là một bệnh lý liên quan tới gen, phần lớn do gốc tự do tạo ra:

Bởi ung thư hình thành khi có sự thay đổi bất thường trên gen, khiến cơ chế kiểm soát hoạt
động của tế bào (đặc biệt là kiểm soát tế bào sinh trưởng và phân chia) bị rối loạn.[35][36]

Sự thay đổi về gen sinh ung thư có thể là di truyền từ cha mẹ sang con cái, cũng có thể là mới
phát sinh trong cuộc đời của một cá nhân, xuất phát từ các lỗi xảy ra trong quá trình phân chia
tế bào hoặc từ sự tổn hại ADN gây ra bởi những phơi nhiễm nhất định ngoài môi trường. Những
yếu tố phơi nhiễm gây ung thư có rất nhiều, bao gồm các yếu tố vật chất (như hóa chất trong
khói thuốc lá), và các yếu tố phóng xạ (như tia cực tím từ mặt trời).
Ung thư của mỗi người hình thành từ sự tổng hợp của những thay đổi trên gen. Khi ung
thư tiến triển, các biến đổi sẽ tiếp tục xảy ra thêm. Thậm chí trong một khối u, các tế bào khác
nhau lại có những thay đổi về gen khác nhau.

Rất nhiều các nghiên cứu khoa học đã chỉ ra tế bài ung thư có bề mặt là tổ hợp các đám mây
điện tử electron, do được hình thành từ các gốc tự do gây nên sự dịch chuyển điện tích của bộ
gen dẫn đến sự sai lệch, tạo nên các hiện tượng tĩnh điện của bề mặt tế bào ung
thư[36][37][39][40]

Thông thường, các tế bào ung thư có nhiều sự thay đổi về gen (ví dụ như đột biến DNA) hơn
các tế bào bình thường. Những thay đổi này và tác động này là sự phát triển của bệnh ung
thư.[30][31][32][33][34][35]

3. Các khía cạnh hình thành nên ung thư

Ung thư đôi khi được phân loại dựa trên những sự biến đổi về gene
Các thay đổi về gene hình thành ung thư thường ảnh hưởng lên ba loại gen chính: tiền - gene
sinh ung (proto - oncogene), gen ức chế khối u (tumor suppressor gene), và gen sửa chữa ADN.

- Tiền - gene sinh ung có liên quan tới sự phát triển và phân chia của tế bào bình thường. Tuy
nhiên, bằng một cách nào đó, gene này bị biến đổi hoặc hoạt động quá mức bình thường, nó có
thể trở thành gene sinh ung thư (oncogene), khiến các tế bào sống sót và phát triển trong khi
đáng lẽ chúng phải bị đào thải.

- Gen ức chế khối u cũng có liên quan trong quá trình kiểm soát tế bào sinh trưởng và phân chia.
Các tế bào có gene ức chế khối u bị một số biến đổi nhất định có thể rơi vào trạng thái phân
chia vô kiểm soát.

- Gene sửa chữa AND có vai trò sửa chữa các ADN bị tổn hại. Các tế bào có sự đột biến về gen
này có xu hướng xuất hiện thêm nhiều đột biến tại các gen khác, cuối cùng ung thư hóa là kết
quả của những đột biến đã xảy ra.

Sự phát triển của sinh học phân tử ngày nay đã giúp ích rất nhiều cho các nhà khoa học khám
phá ra nguyên nhân gây ra ung thư, đó chính là đột biến. Những đột biến nhất định xuất hiện
trong rất nhiều loại ung thư, do đó, ung thư đôi khi còn được phân loại dựa trên những sự biến
đổi về gene đã gây ra chúng, chứ không chỉ phân loại dựa trên nơi khởi phát ung thư hay dựa
trên loại tế bào ung thư , Sự khác biệt giữa tế bào ung thư và tế bào bình thường [33][34][35]

Bất kỳ bệnh ung thư nào cũng đều có sự xuất hiện của các tế bào bất thường, vốn là những
tế bào bình thường của cơ thể bị nỗi ADN khi nhân đôi không sao chép được ADN, tế bào phân
chia lỗi gien P53, gien này khi nhân lên mất kiểm soát, xâm lấn các mô xung quanh và có thể di
căn đi xa.

4.Khi ung thư xâm lấn và di căn:

Ung thư có khả năng xâm lấn ra xung quanh, và đặc biệt, hình thành khối u mới ở một vị
trí cách biệt hoàn toàn so với vị trí của khối u ban đầu, gọi là ung thư di căn. Quá trình tế bào
ung thư di chuyển tới vị trí khác để hình thành khối u mới gọi là di căn.

Tên của ung thư di căn cũng như loại tế bào ung thư di căn hoàn toàn giống với ung thư
ban đầu. Ví dụ, ung thư vú tạo các khối u di căn tại phổi, sẽ có tên gọi là ung thư vú di căn,
không phải ung thư phổi.

Về mặt giải phẫu bệnh, các tế bào ung thư di căn thường giống như tế bào ung thư ở
khối u ban đầu. Hơn nữa, ở cấp độ phân tử, tế bào ung thư di căn và tế bào ung thư ở khối u
ban đầu cũng giống nhau, chẳng hạn như có cùng sự biến đổi trên nhiễm sắc thể. Quá trình
điều trị có thể giúp kéo dài sự sống cho những bệnh nhân bị ung thư di căn. Thông thường mục
đích điều trị nhắm tới việc kiểm soát sự phát triển của ung thư cũng như giảm nhẹ các triệu
chứng mà nó gây ra. Các khối u di căn có thể gây ra những biến chứng nghiêm trọng, và đa số
bệnh nhân ung thư tử vong là do các hậu quả của di căn.[34][35]

5.Những thay đổi của mô tế bào mà không phải ung thư:

Không phải cứ có sự thay đổi của mô tế bào nghĩa là đã bị ung thư, mặc dù có những thay đổi
nếu không được điều trị sẽ có khả năng tiến triển thành ung thư. Sau đây là một số ví dụ về
những thay đổi của mô tế bào không phải là ung thư, nhưng cần được theo dõi trong một số
trường hợp:

- Tăng sản: Xảy ra khi các tế bào trong một mô phân chia nhanh hơn bình thường, dẫn tới số
lượng tế bào tăng nhanh. Tuy nhiên về mặt giải phẫu bệnh, tổ chức mô và tế bào vẫn bình
thường. Tăng sản do nhiều nguyên nhân và điều kiện gây ra, trong đó có các kích thích mãn tính.

- Loạn sản: Là tình trạng nghiêm trọng hơn so với tăng sản. Trong loạn sản, không những số
lượng tế bào tăng nhanh, mà về mặt giải phẫu bệnh, mô và tế bào cũng trở nên bất thường. Và
nếu độ bất thường càng lớn, thì nguy cơ tiến triển thành ung thư càng cao. Một số loại loạn sản
cần được theo dõi và điều trị, ví dụ: một nốt ruồi bất thường trên da (loạn sản hắc tố) có thể
tiến triển thành ung thư hắc tố (dù phần lớn trường hợp sẽ không xảy ra như vậy).

- Trường hợp nghiêm trọng hơn nữa là carcinoma tại chỗ (carcinoma in situ). Dù đôi lúc nó
được gọi là ung thư, nhưng về bản chất nó không phải ung thư, bởi những tế bào bất thường
không xâm lấn quá khỏi mô khởi đầu, nghĩa là nó không xâm lấn ra xung quanh như các tế bào
ung thư. Tuy nhiên carcinoma tại chỗ dễ tiến triển thành ung thư nên cần được điều trị.

SO SÁNH TẾ BÀO THƯỜNG VÀ TẾ BÀO UNG THƯ

Đặc điểm Tế bào thường Tế bào ung thư

1. Sự phát triển
Tế bào bình thường ngừng
phát triển (sinh sản) khi có đủ
tế bào.
Ví dụ, nếu các tế bào đang
được sản xuất để sửa chữa
một vết cắt trên da, các tế
Tế bào ung thư không ngừng
phát triển khi có đủ tế bào. Sự
phát triển liên tục này thường
dẫn đến hình thành một khối
u (một cụm tế bào ung thư).
Mỗi gen trong cơ thể mang
 bào mới sẽ không còn được
sản xuất khi có đủ tế bào lấp
đầy lỗ trống (khi công việc sửa
chữa được hoàn thành).
một bản thiết kế mã hóa cho
một loại protein khác
nhau. Một số loại protein này
là yếu tố tăng trưởng — tế
bào phát triển và phân
chia. Nếu gen mã hóa một
trong những protein này bị
mắc kẹt ở vị trí “bật” bởi một
đột biến ( gen sinh ung thư )
thì các protein yếu tố tăng
trưởng sẽ tiếp tục được sản
xuất, khi đó các tế bào tiếp
tục phát triển.

Các tế bào bình thường phản
hồi lại các tín hiệu được gửi từ
các tế bào lân cận khác, ví dụ
khi có lệnh: “bạn đã đạt đến
ranh giới của mình”. Khi các tế
bào bình thường “nghe thấy”
những tín hiệu này, chúng sẽ
ngừng phát triển. Tế bào ung
thư không phản ứng với
những tín hiệu này.
Tế bào ung thư không tương
tác với các tế bào khác như
các tế bào bình thường, và
không phản ứng với các tín
hiệu từ bào khác. ững tín hiệu
này.

2. Sự tương tác Tế bào bình thường phản hồi Tế bào ung thư không tương
lại các tín hiệu được gửi từ tác với các tế bào khác và
các tế bào lân cận khác, không nghe theo bất kỳ tín
hiệu nào như các tế bào bình
ví dụ: khi có tín hiệu“bạn đã
thường.
đạt đến ranh giới của
mình”. Khi các tế bào bình
thường “nghe thấy” những tín
hiệu này, chúng sẽ ngừng
phát triển.

3. Quá trình apoptosis Các tế bào bình thường hoặc Các tế bào ung thư hoặc
được sửa chữa hoặc chết khi không được sửa chữa hoặc
chúng bị hư hỏng hoặc già đi không trải qua quá trình
( gọi là quá trình apoptosis) apoptosis.

Ví dụ, một protein có tên là

 p53 có nhiệm vụ kiểm tra xem
liệu tế bào có quá hư hỏng để
sửa chữa hay không, và nếu
có, nó khuyên tế bào tự
diệt. Nếu protein p53 này bất
thường hoặc không hoạt động
(ví dụ, do đột biến trong gen
p53 ), thì các tế bào cũ hoặc bị
hư hỏng được phép tái sản
xuất.

Gen p53 là một loại gen ức

chế khối u mã hóa các protein
ngăn chặn sự phát triển của tế
bào.

4. Sự kết dính Các tế bào bình thường tiết ra
các chất làm cho chúng kết
dính với nhau thành một
nhóm.
Các tế bào ung thư không thể
tạo ra các chất này và có thể
“trôi đi” đến các vị trí gần đó,
hoặc qua dòng máu hoặc hệ
thống các kênh bạch huyết
đến các vùng xa trong cơ thể.

5. Khả năng Metastasize Các tế bào bình thường ở
(Spread) trong khu vực của cơ thể nơi
chúng thuộc về.
Ví dụ, các tế bào phổi vẫn còn
trong phổi.
Một số tế bào ung thư có thể
thiếu các phân tử kết
dính gây ra sự dính và có thể
tách ra và di chuyển qua dòng
máu và hệ thống bạch huyết
đến các vùng khác của cơ thể
- chúng có khả năng di căn .

Khi chúng đến một khu vực

mới (chẳng hạn như các hạch
bạch huyết , phổi, gan hoặc
xương), chúng bắt đầu phát
triển, thường hình thành các
khối u khác xa khối u ban đầu.

6. Hình dạng của tế bào Tế bào bình thường luôn ổn Tế bào ung thư thường biểu
định về kích thước và hình hiện sự thay đổi nhiều hơn về
 dạng kích thước tế bào — một số
lớn hơn bình thường và một
số nhỏ hơn bình thường.

Ngoài ra, các tế bào ung thư

thường có hình dạng bất
thường, cả tế bào và nhân
(“não” của tế bào.) Nhân có
vẻ lớn hơn và sẫm màu hơn
các tế bào bình thường.

Sở dĩ có bóng tối là do nhân tế

bào ung thư có chứa DNA dư
thừa. Nhìn gần, các tế bào
ung thư thường có số lượng
nhiễm sắc thể bất thường
được sắp xếp một cách vô tổ
chức.

7. Tốc độ tăng trưởng Tế bào bình thường tự sinh Tế bào ung thư sinh sản
sản và sau đó dừng lại khi có nhanh chóng trước khi tế bào
đủ tế bào. có cơ hội trưởng thành.

8. Sự biệt hóa Tế bào thường phát triển theo Các tế bào ung thư, vì chúng
một vòng tuần hoàn: G0 -> phát triển nhanh chóng và
G1,S,G2->M( nguyên phân) phân chia trước khi các tế bào
trưởng thành hoàn toàn, nên
vẫn chưa trưởng thành. Các
bác sĩ sử dụng thuật
ngữ không biệt hóa để mô tả
các tế bào chưa trưởng thành
(ngược lại với từ biệt hóa để
mô tả các tế bào trưởng
thành hơn.)

Một cách khác để giải thích

điều này là xem các tế bào
ung thư là các tế bào không
“lớn lên” và chuyên hóa thành
các tế bào trưởng thành. Mức
độ trưởng thành của tế bào
tương ứng với mức độ ung
 thư .

9. Hệ miễn dịch Khi các tế bào bình thường bị
hư hỏng, hệ thống miễn dịch
(thông qua các tế bào được
gọi là tế bào lympho) sẽ xác
định và loại bỏ chúng.
Tế bào ung thư có thể trốn
tránh (đánh lừa) hệ thống
miễn dịch đủ lâu để phát triển
thành khối u bằng cách thoát
khỏi sự phát hiện hoặc bằng
cách tiết ra các hóa chất làm
bất hoạt các tế bào miễn dịch
đến hiện trường.

10. Chức năng Các tế bào bình thường thực Tế bào ung thư có thể không
hiện đúng chức năng mà thực hiện chức năng như tế
chúng phải thực hiện trong bào bình thường
các bộ phận của cơ thể.

Ví dụ, các tế bào bạch

cầu bình thường giúp chống
lại nhiễm trùng. Trong bệnh
bạch cầu , số lượng bạch cầu
có thể rất cao, nhưng vì các tế
bào bạch cầu ung thư không
hoạt động như bình thường,
mọi người có thể có nhiều
nguy cơ bị nhiễm trùng hơn
ngay cả khi số lượng bạch cầu
tăng cao.

11. Khả năng tạo mạch
Tế bào bình thường phát triển
các mạch máu để phát triển
và nuôi hoặc sửa chữa mô
( khi hư hỏng), nó như một
quá trình tăng trưởng bình
thường
Tế bào ung thư trải qua quá
trình hình thành mạch ngay cả
khi sự tăng trưởng không cần
thiết.

12. Chất kìm hãm tăng trưởng Các tế bào bình thường được Các đột biến làm cho các gen
kiểm soát bởi các chất ức chế ức chế khối u trong trường
tăng trưởng (khối u). Có ba hợp này bị bất hoạt, từ đó các
 loại gen ức chế khối u chính tế bào ung thư phát triển mà
mã hóa các protein ngăn chặn không bị kiểm soát.
sự phát triển.

(Một loại cho biết các tế bào

chậm lại và ngừng phân
chia. Một loại có nhiệm vụ
sửa chữa những thay đổi
trong các tế bào bị hư
hỏng. Loại thứ ba phụ trách
quá trình apoptosis)

13. Sự xâm lấn -tín hiệu từ các tế bào lân cận - Tế bào ung thư bỏ qua
và ngừng phát triển khi chúng những tế bào này và xâm
xâm lấn vào các mô lân cận nhập vào các mô lân cận.
(một thứ gọi là ức chế tiếp
xúc). - Các tế bào ung thư bỏ qua
ranh giới và xâm lấn các mô
- Các khối u lành tính (không
phải ung thư) có dạng bao
xơ. Chúng có thể đẩy lên các
mô lân cận nhưng chúng
không xâm nhập / xen vào các
mô khác.

14. Nguồn năng lượng Các tế bào bình thường nhận
được hầu hết năng lượng
(dưới dạng phân tử ATP)
thông qua một quá trình gọi là
chu trình Krebs, và chỉ một
phần nhỏ năng lượng của
chúng thông qua một quá
trình khác gọi là đường phân.
Nhiều loại tế bào ung thư sản
xuất năng lượng của chúng
thông qua quá trình đường
phân bất chấp sự hiện diện
của oxy (hiện tượng
Warburg). Do đó, lý do đằng
sau liệu pháp oxy hyperbaric
là thiếu sót. Đôi khi oxy tăng
cao có thể gây ra sự phát triển
của ung thư

15. Tuổi thọ của tế bào Tế bào bình thường chúng có Tế bào ung làm mới các
tuổi thọ. Tế bào không được telomere để chúng có thể tiếp
thiết kế để sống mãi mãi, và tục phân chia. Một loại
 cũng giống như con người mà enzyme gọi là telomerase
chúng hiện diện, tế bào già đi. hoạt động để kéo dài các
telomere để tế bào có thể
Một trong những hạn chế đối phân chia vô hạn - về cơ bản
với sự phát triển ở các tế bào là trở thành bất tử.
bình thường là độ dài của các
telomere. Mỗi khi tế bào phân
chia, các telomere ngắn
lại. Khi các telomere trở nên
quá ngắn, tế bào không thể
phân chia được nữa và tế bào
đó sẽ chết.

16. Sự bất ổn của bộ gen
Tế bào bình thường có DNA Tế bào ung thư thường có số
bình thường và số lượng lượng nhiễm sắc thể bất
nhiễm sắc thể bình thường. thường và DNA ngày càng trở
nên bất thường khi nó phát
- triển vô số đột biến.

Một số trong số này là các đột

biến điều khiển, chúng thúc
đẩy quá trình biến đổi tế bào
thành ung thư. Nhiều đột biến
là đột biến “khách”, có nghĩa
là chúng không có chức năng
trực tiếp đối với tế bào ung
thư.

NGUỒN DẪN

30] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3249911/
[31]https://med.libretexts.org/Bookshelves/Nutrition/Book%3A_An_Introduction_to_Nutrition_
(Zimmerman)/08%3A_Nutrients_Important_as_Antioxidants/8.02%3A_Generation_of_Free_Ra
dicals_in_the_Body
[32] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11327321/
[33] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8695238/
[34] https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0142961220307201
[35] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK9963/
[36] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27570558/
[37] https://srconstantin.github.io/2021/08/05/electric-charge.html
[39]
https://www.researchgate.net/publication/306246063_Targeting_Negative_Surface_Charges_
of_Cancer_Cells_by_Multifunctional_Nanoprobes
[40] https://cancerres.aacrjournals.org/content/canres/22/5_Part_1/525.full.pdf

Are Cancer Cells More Negatively Charged?

https://srconstantin.github.io/2021/08/05/electric-charge.html

Electrophoretic Mobility
Cells in suspension in an electrolyte solution like saline normally have a negative surface charge
and can therefore be induced to flow along an electrochemical gradient.
Cell electrophoretic mobility – the ratio of cell velocity to electric field strength, in cm^2 V^(-1)
s^(-1) – depends on the cell cycle stage, peaking around mitosis. So you might expect all rapidly
dividing cells, including tumor cells, to have high electrophoretic mobility more of the time.[1][4]
In samples from healthy patients and patients with chronic lymphocytic leukemia, n = 19,
electrophoretic mobility did not significantly differ between cancer and normal lymphocytes.[2]
In a study of blood cells taken from 700 patients (some healthy, some with various diseases
including both blood cancers and solid tumors), all cancers significantly _reduced _the
electrophoretic mobility of red blood cells, indicating that the RBCs became less negatively
charged. Benign tumors had no effect.[3]
Leukaemic mouse lymphocytes in saline had significantly lower electrophoretic mobility than
normal mouse lymphocytes.[5]
In a study of multiple human tumor samples, epithelial tumor cells did not have higher
electrophoretic mobility than normal cells, but connective tissue tumor cells (sarcomas and
myomas) did.[6]
Another study on different cell lines found that an epithelial cancer cell line (HeLa) was not
significantly different in electrophoretic mobility than normal cells, but that a carcinoma cell
line (Ehrlich ascites tumor) had significantly higher electrophoretic mobility.[7]
At physiologic pH, breast cancer cells have higher electrophoretic mobility (and thus more
negative surface charge) than healthy fibroblasts.[13]
Hamster kidney and liver tumor cells, which are carcinomas, have significantly higher
electrophoretic mobility than their healthy counterparts. The MCIM sarcoma becomes more
electrophoretically mobile as it gets closer to metastasis.[14]
Solid tumor cells are also less adhesive than healthy cells from the same tissue type; this is what
you would expect if they were more negatively charged and thus repelled each other
electrostatically more. Blood cells, healthy or cancerous, are already not very adhesive, and
accordingly they are more electrostatically mobile.[14]

Abstract
https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S2210271X17303092
In this report we present a theoretical study (Density Functional Approximation), focusing on
the stability and the free radical scavenger capacity of metal-fullerenes. We also denominate
free radical scavenger capacity as antioxidant or antiradical. Two different fullerenes have been
considered for this investigation: C60 and C82. Three transition metals were included to form
the metal-fullerenes: copper, silver and gold (one atom and a cluster formed with four atoms).
We analyzed the free radical scavenger capacity considering two mechanisms: electron transfer
(ET) and radical adduct formation (RAF). From this report, it is evident that the presence of
metals considerably improves the antiradical capacity of fullerenes. This may be useful for
future applications of these systems.

In Vivo Photodynamic Therapy of Cancer

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4276409/
The three prerequisites for the fullerene PS to have photodynamic effect on tumors are first of
all it should accumulate in the tumor tissue; secondly there should be a practically efficient way
to administer the compound to tumor bearing animals; and thirdly a practical way to deliver
excitation light to the tumors.100 The first challenge in this direction was taken up by
Tabata56 in 1997. To make the water-insoluble pristine C60 water soluble and enlarge its
molecular size they chemically modified it with polyethylene glycol. This conjugate was injected
intravenously into mice carrying a subcutaneous tumor on the back. C60-PEG conjugate
demonstrated higher accumulation and relatively more prolonged retention in the tumor tissue
than in normal tissue. On performing PDT after intravenous injection of C60-PEG conjugate or
Photofrin to tumor-bearing mice, coupled with exposure of the tumor site to visible light, the
volume increase of the tumor mass was suppressed and the C60_PEG conjugate exhibited a
stronger suppressive effect than Photofrin. Tumor necrosis was observed without any damage
to the overlying normal skin. The antitumor effect of the conjugate showed an increase with
increasing fluence delivered and C60 dose, and cures were achieved by treatment with a low
dose of 424 μg/kg at a fluence of 107 J/cm2. In another study Liu and others55 conjugated
polyethylene glycol (PEG) to C60 (C60-PEG), and diethylenetriaminepentaacetic acid (DTPA) was
subsequently introduced to the terminal group of PEG to prepare C60-PEG-DTPA that was
mixed with gadolinium acetate solution to obtain Gd3+-chelated C60-PEG-DTPA-Gd. PDT
induced anti-tumor effect and MRI tumor imaging was evaluated on intravenous injection of
C60-PEG-DTPA-Gd into the tumor bearing mice. Equivalent generation of superoxide upon
illumination was observed with or without Gd3+ chelation. Intravenous injection of C60-PEG-
DTPA-Gd into tumor bearing mice plus light (400~500 nm, 53.5 J/cm2) demonstrated significant
anti-tumor PDT depending on the timing of light irradiation that also correlated with tumor
accumulation as detected by the enhanced MRI signal.
Yu and her coworkers101 performed a preliminary in vivo study of PDT using hydrophilic
nanospheres formed from hexa(sulfo-n-butyl)-C60(FC4S, shown in Fig. 3(A)). This study was
performed on ICR mice bearing sarcoma 180 subcutaneous tumors. No adverse effects were
noted in the animals when the FC4S was administered orally. Water-soluble FC4S in PBS (5
mg/kg body weight) was given either intraperitoneally or intravenously with subsequent
irradiation with an argon ion laser beam at a wavelength of 515 nm or an argon-pumped dye-
laser at 633 nm. The beam was focused to a diameter of 7–8 mm with the total light dose of
100 J/cm2. Inhibition of tumor growth was found more effective using the low wavelength i.e.,
in case of better-absorbed 515nm laser than the 633 nm laser. I ·p. administration method
proved to be slightly better in inhibition effectiveness than the i.v. method. Conclusively data
suggest that PDT with fullerenes is not only possible in animal tumor models, but can
demonstrate the potential use of these compounds as PS for PDT of cancer.
We have also recently shown102 the therapeutic effects of intraperitoneal PDT with fullerene
and white light in a very challenging mouse model of disseminated abdominal cancer. In this
study we prepared the monocationic BF4 (Fig. 2(c)) in micelles composed of Cremophor EL.
Colon adenocarcinoma cell line (CT26) expressing firefly luciferase was used to allow
monitoring of IP tumor burden by non-invasive biolumi8nescence imaging. BF4 in micelles was
injected intraperitonally (5 mg/kg) followed by white-light illumination (100 J/cm2) delivered
through the peritoneal wall. This produced a statistically significant reduction in
bioluminescence and besides this produced a survival advantage in mice, shown in Figure 8. A
drug-light interval of 24 h was more effective than a 3 h drug-light interval showing the
significance of allowing enough time for the fullerene to be taken up into the cancer cells.
Figure 8

(A) Bioluminescence imaging of CT26-Luc tumors growing in a representative control mouse

(upper panel) and a representative IPPDT treated mouse (lower panel). (B) Quantitative analysis
of bioluminescence dynamics in control and white light treated mice (n = 10 per group).
Reprinted with permission from [102], P. Mroz, et al., Intraperitoneal photodynamic therapy
mediated by a fullerene in a mouse model of abdominal dissemination of colon
adenocarcinoma. Nanomedicine 7, 965 (2011).

© 2011, Future Science.

As the cancer cells are known to express more glucose receptors, Otake et al. exploited this fact
and synthesized group of C60-glucose conjugates which also proved to be more soluble. These
conjugates demonstrated selective phototoxicity compared to fibroblast cells thus suggesting
the significance of targeting glucose receptors.103 The PDT effect in vivo was investigated in
human-melanoma (COLO679)-xenograft bearing mice by injecting C60-(Glc)1 (0.1 or 0.2
mg/tumor) intratumorally followed by irradiated with 10 J/cm2 UVA 1ight. The drug-light
interval was 4 h. Tumor growth was suppressed better with the higher dose than the lower
dose.

A Novel Drug Design Strategy: An Inspiration from Encaging Tumor by Metallofullerenol

Gd@C82(OH)22
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6650816/

2.2. Anti-Tumor Activity with High Efficiency and Low Toxicity

Gd@C82(OH)22 has been intensively investigated ranging from chemical synthesis, property
investigation, biological effects and the potential safety concerns [36,38,39]. It has been
demonstrated to inhibit tumor growth and metastasis with high efficiency and low toxicity in
vitro and in vivo [40,41,42].
In the mice subcutaneously implanted with H22 hepatoma cells, Gd@C82(OH)22, administrated
by intraperitoneal injections, inhibited tumor growth much more efficiently than the
conventional first-line chemotherapeutics. Gd@C82(OH)22 showed a comparable efficiency in
inhibiting tumor growth as cyclophosphamide that was used at a 20 times higher dosage [26].
Similarly, in the nude mice bearing breast cancer, the dosage of Gd@C82(OH)22 used to
achieve a comparable tumor inhibition was just one third of the paclitaxel dosage [36]. In
addition to tumor growth suppression, Gd@C82(OH)22 was also found to inhibit tumor
metastasis. As shown in a tumor invasion model, a continuous 6-week treatment of
Gd@C82(OH)22 significantly prevented the translocation of breast cancer cells (MDA-MB-231)
and the consequent tumor metastasis, whereas the establishment of tumor foci were
apparently observed in the saline-treated control mice [43].
Apart from efficacy, the potential toxicity of drug candidates is viewed as another important
determinant factor that governs clinical applications. Excitingly, Gd@C82(OH)22 induced no
obvious toxicity, quite distinct from the conventional chemotherapeutic agents. First,
Gd@C82(OH)22-treated mice survived well with no animal deaths occurring, while the
paclitaxel- and saline-treated groups had animal deaths. Second, Gd@C82(OH)22-treated mice
had undetectable weight alterations compared with the obvious weight loss in paclitaxel-
treated mice. Third, paclitaxel treatment worsened tumor-induced nephrotoxicity marked by
irreversible glomerulitis and cell necrosis. Instead, Gd@C82(OH)22 induced no toxicity in
important organs and even alleviated tumor-induced damage in kidney functions [27,42]. Last,
no cytotoxicity was induced during testing by Gd@C82(OH)22 in a variety of cell lines, including
normal cells and tumor cells.
Therefore, Gd@C82(OH)22, with a much lower dosage, exhibited a comparable tumor
inhibition to the conventional chemotherapeutic drugs with marginal side effects, indicating the
overwhelming advantages of Gd@C82(OH)22 as a promising anti-tumor drug candidate.

2.3. A Novel Anti-Tumor Mechanism by Gd@C82(OH)22: Encaging Tumors

To date, anti-tumor multi-mechanisms have been identified for Gd@C82(OH)22 including
immune modulation [44,45], ROS scavenging [46], angiogenesis inhibition [42], fibroblast
deactivation [47], iron uptake inhibition [48], the suppression of cancer stem cells [49] and
tumor imprisonment or encaging [43]. Among these mechanisms, tumor encaging is a novel
mechanism first reported by our group. In the mice implanted with human breast cancer cells, a
thick fibrous layer on tumor surface was formed in Gd@C82(OH)22-treated mice. The thickness
of the dense connective tissue surrounding the tumor was determined to be 450 μm.
Conversely, a natural tumor extracellular matrix with an average thickness of 60 μm was
formed at the tumor boundary in saline-treated control mice (Figure 1a). Moreover, the fibrous
layer was undetectable in other organs, suggesting that the formation of fibrous layer induced
by Gd@C82(OH)22 treatment was limited to tumor tissue with the absence of the general
fibrosis [42]. The authors postulated that the formed thick fibrous cage may encapsulate cancer
tissue, and the communications between the cancer and surrounding tissues was cut so that
the tumor was imprisoned. A sketch of tumor encaging by Gd@C82(OH)22 is depicted in Figure
1b. Imprisoning rather than directly poisoning tumor cells accounted for the low toxicity of
Gd@C82(OH)22 in anti-tumor effects, at least partially.
 Open in a separate window

Figure 1
Tumor encaging by Gd@C82(OH)22 therapy. (a) Histological images of tumor tissues excised
from Gd@C82(OH)22-treated mice and the saline control mice. The tumor tissues from control
(Left) and Gd@C82(OH)22-treated (Right) MDA-MB-231 xenograft mice; A thicken fibrosis layer
surrounding tumor tissues was formed in Gd@C82(OH)22-treated animals. Reproduced with
permissions from Meng, H, Nanomedicine; published by Elsevier Inc. 2012. (b) A sketch for
tumor encaging by Gd@C82(OH)22. Tumor jailbreak (Left). The tumor cells secrete a large
amount of matrix metalloproteinases (MMPs) to degrade the extracellular matrix and realize
self-escape. Gd@C82(OH)22 therapy inhibits tumor invasiveness and metastasis by tumor
encaging (Right) ( represents Gd@C82(OH)22 molecule).

2.4. Molecular Mechanism of Tumor Encaging: MMP Inactivation and Collagen Stabilization
As described in Figure 2, MMP deactivation and collagen stabilization contributed to tumor
encaging by Gd@C82(OH)22. On the one hand, Gd@C82(OH)22 inhibited the matrix-degrading
function of MMPs and thus prevented the proteolytic degradation of extracellular matrix in
tumor progression [42]. On the other hand, Gd@C82(OH)22 acted as a bridge to facilitate the
formation of collagen oligomers or microfibrils, inducing the enhanced stability and rigidity of
collagen layers.
 Open in a separate window

Figure 2

Schematic presentation of tumor encaging by Gd@C82(OH)22. Instead of directly poisoning

tumor cells, Gd@C82(OH)22 encaged tumor via MMP inhibition and collagen stabilization. In
the control mice (left panel), MMP secreted by tumor-associated macrophages (TAMs)
efficiently degraded the collagen-consisting fibrous matrices. Consequently, tumor cells
escaped and tumor metastasis occurred. In Gd@C82(OH)22-treated mice (right panel),
Gd@C82(OH)22 decreased MMP production and activity and furthermore stabilized collagen by
facilitating the formation of collagen microfibrils. The formed thick fibrous layers imprisoned
tumor cells and the tumor failed to metastasize. ( represents Gd@C82(OH)22 molecule).
Adapted with permissions from Meng, H, Nanomedicine; published by Elsevier Inc. 2012.

By molecular-dynamics simulations, the interactions of Gd@C82(OH)22 with MMPs and

collagen were investigated. Gd@C82(OH)22 was found to inhibit MMP-9 functions in an exosite
way by allosteric regulation rather than targeting the zinc-binding active sites. Before
approaching MMP-9, Gd@C82(OH)22 clustered and formed a trimer step by step relying on
molecular interactions. Owing to the negative electric field that formed around the zinc-binding
sites, the negatively-charged carbon cages were repelled, thus impeding the bindings to zinc-
binding active sites. The negatively-charged carbon cages were guided to approach MMP-9 by
two positively-charged residues (Lys 433 and Arg 440) via long-range electrostatic interactions,
allowing the initial contact of Gd@C82(OH)22 with MMP-9. Afterwards, this interaction
between Gd@C82(OH)22 clusters and these two residues were facilitated by the formation of
hydrogen bonds between the hydroxyl groups on carbon cages and the basic groups of residues.
Following this, the hydrophobic interactions occurred between the largely hydrophobic surface
of Gd@C82(OH)22 and the hydrophobic residues exposed on the surface of the MMP-9
molecule. Finally, Gd@C82(OH)22 stably bound the sites near the S1 ligand specificity loop and
SC loop by a combination of both specific electrostatic and hydrophobic interactions, probably
prohibiting the substrate entry into the S1 ligand specificity loop [50]. Therefore, it seemed that
the inhibition mode of MMP-9 by Gd@C82(OH)22 was quite distinctive, depending on the
unique physicochemical characteristics of Gd@C82(OH)22.
As known, collagens, as one of major ECM components, are also tightly related with tumor
progression [51]. Their expression, proteolysis and assembly all influence cellular functions to
elicit multiple effects on tumors [52]. Gd@C82(OH)22 has been reported to adhere to and
interact with collagen molecules principally depending on the interaction of hydrogen bonds.
The negatively-charged carbon cage was more preferentially bound to the positively-charged N-
terminus of collagen peptide chains where the strong electrostatic interactions happened with
the largest number of the adhering Gd@C82(OH)22 molecules. After adhering on the surface of
collagen peptide chains, the hydrogen bonds formed between Gd@C82(OH)22 and collagen
peptide chains, thus facilitating the stability of the collagen triplex structure. Furthermore,
Gd@C82(OH)22 promoted the formations of collagen oligmers and microfibrils by hydrogen
bonds’ interaction with multiple polypeptide chains of collagen triplex, which the authors called
fullerenol-mediated bridge [53]. Therefore, by electrostatic or hydrogen bonds interaction with
collagen molecules, Gd@C82(OH)22 stuck and stabilized the collagen molecules, rendering
collagen less susceptible to degradation by MMPs. Gd@C82(OH)22-induced collagen
crosslinking provided another basis for the thicken fibrous layers formed surrounding the tumor
tissues.
Go to:

3. An Inspiration for Novel Drug Design: The Advantages of Nanomedicine

3.1. Exploitation of Tumor Imprisonment: The Development of MMP Inhibitors

As known, both tumor growth and metastasis are largely dependent on the remodeling of the
extracellular matrix which serves as physical supports to confine tumor cells [54,55]. To
perform a jailbreak, tumor cells produce and secrete a large amount of matrix-cleaving
enzymes directly. More often, stromal cells, such as tumor-associated fibroblasts, are recruited
by the tumor and assist tumor cells to escape by secreting MMPs [56]. MMPs assist the tumor
to cleave the surrounding extracellular matrix. Thus tumor cells escape from ECM
imprisonment and finally invade other tissues more malignantly. Accumulating evidence has
highlighted the tight associations between high-level MMPs and tumor malignancy [57,58]. In
tumor tissues, MMPs are usually up-regulated, advantageous to tumor growth and metastasis
[59]. Hence, MMPs are believed to hold the promise as molecular target of cancer therapy.

3.2. Failure of Broad-Spectrum MMP Inhibitors: The Dilemma of Classical Drug Design
Preventing ECM degradation by MMPs is considered as a new route to fight cancer. In the past
two decades, many pharmaceutical companies have made great efforts to develop many MMP
inhibitors [60]. Unexpectedly, these MMP inhibitors were disappointing in clinical trials, either
with no efficacy or with severe adverse reactions [61]. The key reason for the failure lies in the
lack of selectivity towards the specific MMPs by the designed MMP inhibitors [62]. In fact, the
substrates of these MMPs are much more than extracellular matrix and different MMP
isoforms play diversified roles in different stages of the tumor [63]. By proteolysis, some of the
MMP isoforms can activate growth factors, for instance, angiostatin that inhibits tumor
angiogenesis and metastasis [64]. The broad-spectrum MMP inhibitors target all MMPs, even
those tumor-suppressing MMP members. This tribulation calls for a new generation of MMP
inhibitors with enhanced selectivity and specificity. However, chemically, it is challenging to
design the highly specific MMP inhibitors due to high similarities in MMPs’ active sites. In fact,
low selectivity is very common to small-molecular drugs which are traditionally designed
according to the key and lock principle [65]. The key and lock principle, firstly put forward based
on the model for enzyme-substrate interaction, mainly focuses on the active sites of enzymes.
The specific complementary geometric shapes are suggested to be possessed by enzyme and
substrate. Like a key into a lock, only the correct size and shape of the substrate (the key) could
fit into the active site (the keyhole) of the enzyme (the lock). Following this, the key and lock
principle extends its application to drug design. The designed small molecule drugs, with the
correct geometric shapes and chemical properties, occupy the active sites and impact the
function of biomolecules and ultimately disturb the associated biological process [66]. Despite
the success in conducting the development of some molecule-targeted drugs, this canonical
principle also encounters the dilemma where off-target occurred or low selectivity is very
common. By strong chemical bonds, the interaction between small-molecular drugs and the
active sites, in most instances, is compounded by the presence of high similarities in active sites
possessed by a family of proteins and generated indiscriminate inhibitions. Therefore, a new
strategy of drug design is urgently expected.

3.3. Action Mode of Gd@C82(OH)22 Towards Key Biomolecules: The Advantages of

Nanomedicine
The structure-activity relationship where the structures of drug molecules affect their
interactions with biomolecules and the sequent biological functions is widely recognized as the
basis of drug design [67]. The structure-activity relationship should be elaborated when it
comes to discussions on the advantages of nanomedicine:
First, the chemical structure impacts the stability of nanomedicine and the physiochemical
properties. The authors previously discussed the impacts of surface-chemical design on
physiochemical properties and biological effects of various carbon nanomaterials including
carbon nanotubes, graphenes, fullerenes, metallofullerenes and their derivatives in detail. The
reader may refer to Ref [37]. Our present discussion will be focused on metallofullerenols. The
chemical modification on metallofullerene surface is highly related with the opening of
unsaturated double bonds on the carbon cage and the addition of chemical groups onto the
surface. Thus, to maintain the stability and integrity of carbon cage, the number of added
chemical groups has to be controlled. For multihydroxylated fullerene, the total number of
modified groups on the cage surface should be controlled in order not to destroy the carbon
cage arising from the strong interaction between the neighboring hydroxyls. The modification
of 22 hydroxyl group with −OH number varying in ±2, was verified to have a favorable chemical
stability.
Apart from the impacts on the structural stability, the surface chemistry of fullerene cage can
also modulate the electronic configuration of the encaged metallic atoms inside a nanospace
and the electron donation directions, thus influencing the electronic and magnetic properties of
metallofullerene. Using synchrotron X-ray photoelectron spectroscopy, the authors previously
investigated the modulations of electronic configurations of the innermost Gd atoms inside
different nanospaces provided by Gd@C82, Gd@C82(OH)12, Gd@C82(OH)22. A sandwich-type
electronic interaction occurred in a synergistic manner along the pathways. The cage
modification, group-cage, surfaced the innermost metallic atom [68]. The hydroxyl number also
affected the electronic properties and electron-transfer direction [37,69]. The electron emission
showed a periodical variation depending on the number of added hydroxyl groups on the outer
cage surface. It provides a possibility to control electronic donation direction by surface
chemical modifications [68].
As previously discussed, both the number of modified groups and their distribution patterns on
the outer carbon surface are the key factors determining the modulation of nanomaterial
structures and the corresponding properties of fullerene derivatives. The multihydroxylation
increased the solubility of Gd@C82(OH)22 in water. The nanosize and the more hydrophobicity
rendered Gd@C82(OH)22 readily to aggregate with the size of 22 nm. The structure of
Gd@C82(OH)22, as stated above, allows the formation of hydrogen bonds and hydrophobic
interaction, respectively. The negatively-charged carbon cage tends to cause electronic
interaction with the positively-charged molecules.
Second, the structure of nanomedicine affects its interactions with biomolecules. The
interaction modes of nanomedicine with biomolecules can be manipulated by nano-scaled size
and the controllable chemical modifications, which probably endow drug designs with high
feasibility and flexibility. While different from the small-molecular drugs interacting with target
molecules via strong chemical bonds, nanomedicine interacts with different biomolecules in a
much milder and weaker manner, mainly via electrostatic, hydrophobic and specific hydrogen-
bonding interactions. These interactions may direct nanoparticles to cluster into different
shapes and guide the binding of nanoparticles to the specific surface region of biomolecules,
making nanoparticles target-tailoring. As active sites are often conservative in a biomolecule
family, regulatory domains usually bearing a much lower similarity, tend to be a more
promising alternative for the drug design. Gd@C82(OH)22 inhibited MMP-9 mainly via allosteric
regulation of an exocite interaction with little involvement of the well-known zinc catalytic site
[50]. Gd@C82(OH)22 interacted with the approaching biomolecules MMP-9 or collagen
depending on different cage positions to contact with certain biomolecules. The interactions of
Gd@C82(OH)22 with other biomolecules also provide support for this specific action mode of
Gd@C82(OH)22 based on its unique structural characteristics [70,71,72]. Figure 3 demonstrates
the results on molecular dynamics of Gd@C82(OH)22 interacting with key ECM-associated
biomolecules including collagen, MMP-9 and MMP-2, indicating the selective and specific
binding mode of Gd@C82(OH)22 with biomolecules. Recently, Zhou et al. substituted a new
functional group, PO42-, for a hydroxyl group on the fullerenol surface of Gd@C82(OH)22 and
then found that Gd@C82(OH)21(PO4)2- bound more strongly to MMP-9 than
Gd@C82(OH)22 [73]. More importantly, it is worth emphasizing that the favorable weak
interactions may still maintain the native fold of target proteins, which accounts for the slight
toxicity induced by MMP inhibition after Gd@C82(OH)22 treatment. Contrary, the strong
hydrophobic and aromatic stacking interactions of the single-wall carbon nanotubes (SWCNTs)
was reported to destroy the protein hydrophobic core and tertiary structure, which led to
obvious nanotoxicity [74]. Therefore, it can be tentatively inferred that the formed shape of
nanoclusters and the contact parameters with biomolecules including the size of contact areas,
the hydrophobic or hydrophilic contact sites and the intensity of interactions, can be
manipulated by controlled particle sizes and surface modifications, which influences the binding
specificity and selectivity toward certain target molecules.
 Open in a separate window

Figure 3

Molecular dynamics of Gd@C82(OH)22 interacting with key ECM-associated biomolecules.

Gd@C82(OH)22 could bind to collagen and MMPs step by step but differ in the binding modes.
(a) Gd@C82(OH)22 interacting with collagen molecules. Gd@C82(OH)22-mediated bridge
among collagen molecules greatly restricted their relative rotation and crosslinked collagen
molecules [53]. (b) Gd@C82(OH)22 interacting with MMP-2. Gd@C82(OH)22 could block Zn2+-
catalytic site directly or exocitely bind at the ligand specificity S1’ loop [75]. (c)
Gd@C82(OH)22 interacting with MMP-9. Gd@C82(OH)22 induced a specific binding with MMP-
9 near the ligand-specificity S1’ loop [50]. Reproduced with permissions from Yin. X.H,
Nanoscale; published by The Royal Society of Chemistry, 2013. Kang S.G, Scientific reports;
published by Nature Publishing Group, 2014. Kang S.G, Proceedings of the national academy of
sciences; published by Natl Acad Sciences, 2012.

Third, the structure of nanomaterials is a key determinant factor in the biological effects of
nanomaterials. Previously, the authors compared the toxicity of Gd@C82(OH)22 and other
carbon nanomaterials to illustrate the role of the structure in determining biological effects. For
example, after respiratory exposure to the single-wall carbon nanotubes (SWCNTs) for 72 h, the
spontaneously hypertensive rats developed pulmonary inflammation and peripheral vascular
thrombosis [76]. Carbon nanotubes were observed to destroy the membranes of human gut
bacteria [77]. Moreover, the cytotoxicity of carbon nanomaterials with different structures was
compared, including single-wall nanotubes (SWNTs), multi-wall nanotubes (MWNTs) and
fullerene (C60) on alveolar macrophages, and C60 was found to induce the smallest cytotoxicity
[78]. Later, the biological effects of fullerene derivatives Gd@C82(OH)22 and C60(OH)20 were
compared, especially the anti-tumor activity. Resultantly, C60(OH)20 was found to possess an
attenuated anti-tumor activity compared with Gd@C82(OH)22, which was finally tracked to the
differences in the number and distribution pattern of hydroxyl groups on the carbon cage of
these two different fullerene derivatives [79]. A smaller number of hydrogen bonds formation
happened when C60(OH)22 interacted with collagen peptide triplex. Compared with C60(OH)22,
Gd@C82(OH)22 had a smaller percentage of carbon atoms functionalized by hydroxyl groups
and exposed more of the carbon cage surface, being more hydrophobic. The negatively-charged
fullerenol cage facilitated the electrostatic interaction with collagen. The stronger hydrophobic
and electrostatic interaction facilitated the absorption of Gd@C82(OH)22 on collagen
molecules, allowing a more favorable formation of hydrogen bonds with collagen molecules.
Due to the flexibility and diversity of interacting with certain molecules, nanomedicine, such as
Gd@C82(OH)22, seems to be a transformable and dynamic key that could match several locks
depending on the surface characteristics of the target biomolecules. In detail, the canonical key
and lock principle requires the existence of the complementary geometric shapes between the
molecular drug (the key) and the target biomolecules (the lock) to fit into the active site (the
keyhole). If the molecular drug cannot match the active site of the target biomolecules, off-
target happens and no drug efficacy generates. In contrast, designed nanomedicine could
intelligently detect the surface characteristics and selectively interact with the unique surface
area of target biomolecules, thus enhancing the target specificity. Depending on the surface
characteristics of the target biomolecules, nanomedicine, just like a transformable and dynamic
key, can self-assemble into suitable shapes to match several locks for thermodynamic stability,
suggesting the target-tailoring ability of nanomedicine. Figure 4 demonstrates a brief history of
MMP-based research from the discovery of the first MMP in 1962 [80], the consecutive
identifications of MMP family members and their biological functions [81], the development of
MMP inhibitors to novel MMP-inhibiting nanomedicine Gd@C82(OH)22.

Open in a separate window

Figure 4

A brief history of MMP-based discovery: From MMP inhibitors to Gd@C82(OH)22. After the
discovery of the first MMP in 1962 [80], the intercellular regulation of MMP family was also
explored, particularly in tumor cells [56,81]. Subsequently, the development of MMP inhibitors
was initiated to achieve tumor confinement. However, due to their low selectivity and severe
side effects, these MMP inhibitors failed in clinical trials and drug development was abandoned.
The emergence of Gd@C82(OH)22 may bring the light for the development of selective MMP
inhibitors owing to the unique physicochemical characteristics of nanomaterials [42,50]. The
figure is constructed based on the above references. Adapted with permissions from Egeblad.
M, Nature reviews cancer; published by Nature Publishing Group, 2002, Kang S.G, Proceedings
of the national academy of sciences; published by Natl Acad Sciences, 2012. Yamada K.M,
Nature; published by Nature Publishing Group, 2003. Meng H, ACS Nano; published by
American Chemical Society, 2010.

Go to: