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  • 1315 Manuscrito 2398 1 10 20140811

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    Revista de Neuro-Psiquiatria, 56: 147-162, 1993 A PROPOSITO DE LO BIOLOGICO EN ESQUIZOFRENIA* Por ALFREDO SAAVEDRA V.** RESUMEN Se exponen algunos hallazgos bioldgicos correspondientes a la alteracién de las estructuras cerebrales encontradas en esquizofrénicos. En los estudios post-mortem y en los de imagenologéa in vivo se ha verificado: disminucidn del volumen cerebral, aumento de las cavidades ventriculares y de los surcos de la corteza, alteraciones neuronales y funcionales de los ldbulos prefrontales y temporales medias, a predominio izquierdo, y de sus conexiones, disminucién de la sustancia gris central, detnimero de neuronas del nticleo dorsal del télamo y del niicleo accumbens, Es indudable la influencia del factor genético, aunque los modelos de gen simple no son compatibles con los datos de los gemetos y familias. Es plausible la cexistencia de un desorden neurointegrativo, asociado a un factor genético y a circunstancias ambientales para la produccidn de esquizofrenia, Acerca de la hipdtesis dopaminérgica, se hha aceptado mds para los stadromes positivos, que muchos no los consideran propiamente esquizofrénicos, salvo los que se repiten y terminan en la cronicidad. Para los sindromes negativos, "verdadera esquizofrenia”, se propone la hipodopaminergia. SUMMARY Biological discoveries about alterations of cerebral structures found in Schizophrenia are exposed. Postmortem studies and imaging in vivo studies have verified: decrease of cerebral volume, increase of ventricular cavities and cortical sulci, neuronal and functional alterations of prefrontal and middle temporal lobes and of its connections with left predominance, and decrease of the central gray matter with decrease of the number of neurones of the thalamic dorsal nucleus and nucleus accumbens. It's indoubtedly the influence of the genetic factor, even though the models of simple gen aren't compatibles with data of twins and families. It's reasonable the existence of a * Ponencia presentada al Simposium “Avances en Esquizofrenia", organizado por In Asociaci6n Priquig- trica Peruana, ef 8 de junio de 1993. ** Profesor Emérito de la Universidad Peruana Cayetano Heredia. 148 A. SAAVEDRA V. neurointegrative disorder associated to a genetic factor and ambiental circumstances for the production of schizophrenia, About the dopaminergic hypothesis, ithas been accepted more for the positive syndromes that many investigators doesn’t consider properly Schizophrenia, except the ones with repeated crisis ended in chronicity. The Iypodopaminergia is proposed for the negative syndromes, “true schizophrenia”. Patapras - cLave: Esquizofrenia, estudios post-mortem, tomografia axial computarizada, imagenes de resonancia magnética, genética, dopamina, Key worps: Schizophrenia, post-mortem studies, computarized axial tomography, magnetic resonance imaging, genetics, dopamine. En Jas dltimas décadas se ha des- plegado una exigente y caudalosa inves- tigacién sobre los multiples aspectos biopsicosociales que preceden, subyacen, rodean 0 acompafian al proceso esquizo- frénico, iluminando su conocimiento y atisbando esperanzas para quienes lo su- fren, Nos ocuparemos solo de algunos aspectos acerca de lo biol6gico en es- quizofrénicos: lo relacionado al compro- miso de las estructuras cerebrales. En tal sentido, las investigaciones se centran en estudios post mortem y en el examen de enfermos mediante tomograffa axial computarizada (TAC) y mediante las nuevas técnicas de imagenes de resonan- cia magnética (IRM) que permiten el es- tudio in vivo, Fl presente trabajo com- prende también una revision del estado actual de la genética en esquizofrenia, de la teorfa del disturbio neurointegrativo del desarrollo cerebral y de la hip6tesis dopaminérgica de laesquizofrenia, Otros aspectos del problema fueron expuestos en un trabajo anterior del autor? ESTUDIOS POST-MORTEM. COMPROMISO DE LOS LOBULOS TEMPORAL Y FRONTAL Bocerrsetai.!!, en 1985 revelaron considerables reducciones de volumen del 16bulo temporal y reducci6n del 20% del segmento palidal interno, PaKKENBERG en 1987, encontré una pérdida de 109 ‘gramos y reducci6n significativa de los hemisferios cerebrales (8% de pérdida) y de un 6% de sustancia gris central, no asf de la sustancia blanca, Brown et al. en 1985, Crow et al. en 1989, PAKKENBERG en 1990, hallaron particularmente afecta- do el I6bulo temporal medio (circunvolu- ciones el hipocampo, amigdala y parahipo- campo). Brown et al.!3 y Roperrs!®, se- flalaron una reduccién promedio del peso del cerebro en 100 gramos, aumento del 19% en el volumen del cuerno anterior del ventriculo lateral y 97% en el del cuerno temporal. Paxkenbexo®!en 1990, halld entre 40% y 50% de reduccién en el mimero de neuronas en el micleo medio dorsal de! télamo y en el nécleo accumbens. El nijcleomedio dorsal del dlamosirve como tna estacin de posta para el sistema Mmbico; su alteracién puede ser seguida de disfuncién cortical prefrontal que a su vez altera el balance del sistema I{mbico a través de las conexiones de la corteza prefrontal con el nécleo accumbens. Leon Autsnuter ef al. en 1990, confirmaron los estudios de otros investi- gadores en las estructuras del 16bulo temporal medial, incluyendo el hipocampo y el parahipocampo. LO BIOLOGICO EN ESQUIZOFRENIA 149 Benes ef al. en 1991, citado por ‘Van Hor ef al. 83, estudiaron las neuronas de la corteza prefrontal, girus cingulado anterior y zona motora primaria de cere- bros de esquizofrénicos, encontrandoque el niimero de intermeuronas estaba prefe- rentemente reducido en la mayorfa de Placas de 1a corteza cingulada, siendo mayor la diferencia en la placa II; en cambio las neuronas piramidales tenfan és alta densidad en la placa V del érea prefrontal; no hallaron variacién en el ndmero de 1a gifa, deduciendo que el proceso neurodegenerativo no causaba la reduccién interneuronal. TOMOGRAFIA AXIAL COMPUTARIZADA E IMAGENES DE RESONANCIA MAGNETICA Jouxstons et al. en 1976, WeIN- pexcer en 1979, Remer et al. en 1983, Revetey et al. en 1984, Gorre & Van Kaum en 1986, FaRMer ef al. en 1987, citado por VaN Horn & Mc Manus 3, en 1992, mediante la TAC hallaron agranda- miento de los ventriculos laterales y lo relacionaron con los sintomas negativos 0 esquizofrenia tipo Il de Crow. Wennsenccr etal. citados por Vax Horn & Mc Manus, sugirieron que los cambios estructurales ‘cerebrales pueden preceder al comienzo de los sintomas clinicos, Segtin Oxasia & Manuour en 1982, Weispercer ef al. en 1983, NasraLtast ef al. en 1985, la pre- valencia varia entre el 18% y el 40%. Suppamu et al.*!, mediante IRM confirmaron los hallazgos post mortem citados sobre significativas reducciones de la sustancia gris del I6bulo temporal (18% enel hemisferio derecho, 21% en el izquierdo) particularmente a nivel de la amfgdala y del hipocampo anterior. Ya anteriormente, en 1984, KoveLMan & Scuriset, citados por Van Hoan & Mc ‘Manus, hatlaron desorganizacion de las élulas piramidales.en ambos hipocampos, pero més notorio en el izquierdo, siendo iméxima en las porciones anterior y me- dia, entre la corteza entorinal y el hipocampo. Fatkat & Roserrs?§ encon- traron reducido el numero absoluto de células piramidales y su pérdida fue mas notableen os paranoides que en loscatat6- nicos no acompafidndose de gliosis, datos confirmados por Jesre & Lonz en 1989. Otros estudios de IRM Hevados a cabo por Juno et ai.4, han confirmado que en esquizofrenia el l6bulo temporal izquierdo fue més pequetio; el agranda- miento ventricular y la atrofia central estaban directamente relacionados a la severidad de los sintomas. DeLisiet al.73 utilizando el mismo procedimiento (IRM) en 1988, investigaron las estructuras limbicas en esquizofrénicos y en sujetos con historias de esquizofrenia, encon- trando reducci6n significativa del tama- ffo det Idbulo temporal mediano. Bazier et al.!, mediante técnicas de IRM encontraron reducci6n anormal en la amfgdala, hipocampo y corteza prefrontal dorsolateral, agrandamiento del nécleo caudado izquierdo, densidad neuronal disminufda, reducci6n en el vo- fumen de la substancia blanca prefrontal y del hipocampo, en relacién con los hallazgos de DeList et al. Compromiso especial det Lébulo Frontal Buchsbaum ef al. y ANDREASEN ef al.” afirman que algunos pacientes de esquizotrenia sufren disfuncion especifi- ca del l6bulo frontal, muchas de cuyas funciones parecen estar perdidas en pa- ciemtes con sintomas negativos o de dé- ficit; de allf que recomienden examinar la 150 A. SAAVEDRA V. relacién entre severidad de sintomas y el grado de hipofrontalidad, entendida ésta como la incapacidad para incrementar el flujo sanguineo prefrontal en respuesta a tun estimulo cognitivo frontal, 1o que se presenta en pacientes sin tratamiento neuroléptico. McGratu5s en 1991, con datos de la afasiologia y de Ia neuropsicologia, expresa que ciertos rasgos del desorden del pensamiento esquizofrénico pueden ser reinterpretados como debidos a dis- funcién delldbulo frontal, de los circuitos COrtico-subcorticales que se proyectan. en Ja corteza prefrontal. Asf, el habla requiere no s6lo del intento de hablar, sino del establecimiento de un foco de tema para guiar la conversacién, cuya inhabilidad conducirfa a los aspectos ne- Bativos del desorden del pensamiento: et paciente no tiene nada que hablar, poca informacién sobre el tema; como ocurre segtin Lipp.e™®, en el subgrupo de ezqui- zofrénicos con sindrome de desorganiza- ci6n; pobreza del contenido del habla, y afecto inapropiado por disfuncién del 16bulo fromtal; 0 segiin Kacemanex’), por lesiones de la corteza prefrontal dor- solateral. La inhabilidad para cambiar de foco 0 tema conduce a la perseveracion que Bank ef al. encontraron en el 20% de esquizofrénicos tipo TI por disfuncién de los mecanismos ejecutivos del 16buto prefrontal, La secuencia, planeamiento y redacci6n del habla son funciones cere- rales del I6bulo frontal; cuando se alte- ran, falla la organizacién de las palabras en patrones segtin las reglas gramatica- les, fallan las reglas del discurso, hay desorden en ef establecimiento, manteni- miento y cambio del tema y el manejo de secuencias. La sintesis desordenada del pensamiento en los esquizofrénicos fue estudiada por Morice & IxcRaM en 1982: dichos pacientes usan sentencias més simples; lo cual fue confirmado por Frazer et al. en 1986, Kine et al.46 en 1990, y estén en consonancia con los hallazgos de KaceMarex. Aparte de estas verificaciones, ALEXANDER ef al.3, resumen la existencia de un circuito cerrado entre el cortex prefrontal, parte del niicleo caudado, parte del segmento interno del globus pallidus, llamo y regresa al cortex prefrontal. De acuerdo a SHALLICE 75, los elementos subcorticales de este circuito tomarfan parte en la producci6n del lenguaje, par- ticipando la corteza prefrontal en el sis- tema atencional de supervisién, en el mantenimiento y cambio de temas, con- trol de errores y de allfel desorden formal del pensamiento por desconexién de las parte de la regién prefrontal con las re- giones subcorticales. Lippe & Monets52, en 1991, al estudiar un grupo de 40 pacientes esqui- zofrénicos encontraron que los sintomas podrfan agruparse en 3 sindromes en vez. de los 2.de Crow: 1) pobreza psicomo- tora: pobrezadel habla, afectoembotado, disminucién de los movimientos espon- téneos, asociado neuro-psicolégicamen- te aempeoramiento del pensamiento abs- acto y de la memoria de largo término; 2) desorganizacién: afecto inapropiado y varios desérdenes de la forma del pensa- miento, neuro-psicolégicamente asocia- do a empeoramiento de ta concentracién y del nuevo aprendizaje; y 3) distorsién de la realidad: delusiones varias, alucina- ciones, asociadasneuro-fsicolgicamente al empeoramiento de un aspecto cir- cunscrito de la funcién cognoscitiva; empeoramiento de la figura-fondo de la percepci6n. Sruss & BENTON, WeINBERGER etal. y Lappte®, afirman que los 2 pri- ‘meros sindromes podrfan estar asociados LO BIOLOGICO EN ESQUIZOFRENIA 151 con mal funcionamiento de diferemtes si- tios en los Iébulos frontales, mientras la distorsién corresponderiaa disfuncién de! I6bulo temporal. Sin embargo, en vista de las conexiones recfprocas estrechas del cortex prefrontal con otras dreas de asociacién, con el sistema limbico y con los ganglios basales, los hallazgos no indican que la anormalidad primaria en esquizofrénicos yace necesariamente en Ja corteza prefrontal, PERALTA ef al®2 en 1992, refuerzan Jas opiniones de Lip. acerca de los 3 sindromes de esquizofré- nicos a los que afladen un cuarto, con sus implicancias clinico-neuropsicol6gicas. Ruswn et al,” en 1991, sefialan ‘que los estudios de IRM y TAC parecen indicar una relacién entre esquizofrenia y el desarrollo de lateralizacién cerebral, Tal defecto de lateralizacién puede correlacionarse con cl hallazgo, por los autores, de un defecto en la modulacién enel hemisferio izquierdo, pero como la corteza del I6bulo prefrontal tiene co- nexiones variadas con las regiones subcorticales, el defecto puede no estar necesariamente en dicha corteza sino en ‘sus conexiones. Jernioan et al.*7, en estudios de IRM, también verificaronenesquizofrenia reducci6n de las estructuras dei I6bulo temporal medio, ¢ incremento del nécleo lenticular. Zirursxy ef al. ®7 en 1992, confirman loshallazgos de JERNican etal. al encontrar menos sustancia gris en el ‘grupo de esquizofrénicos que en los con- troles sanos, siendo el volumen ventricu- Jar 34% més grande y mayores los surcos corticales, lo que coincide con los hallaz- 808 post mortem de SuppatH et al. sobre disminucién de la sustancia gris del I6bu- Jo temporal correspondiente anat6- micamente con la regién que contiene el hipocampo anterior y la amfgdata. EL PROBLEMA GENETICO Y LA DOMINANCIA CEREBRAL Laevidencia de un factor genético enesquizofrenia ha sido exhaustivamente revisada por McGurn et al.55, aceptan- dose que mientras es indudable -simple ‘gen-con variada penetranciao poligénico- su naturaleza es oscura. ‘Tsuanc ef al, % y Murray & Re- veey 57, encontraron que los riesgos de morbilidad para esquizofrenia fueron $.5% entre los parientes de esquizofréni- cos y de 0.6% entre controles sanos. Guze etal, hallaron 8.3% entre parientes de esquizofrénicos en ler. grado, KeNDLER & Roswwerre“, encontraron tasas de con- cordancia de 30.9% para gemelos univitelinos y 6.5% para gemelos divitelinos, mientras que en Finlandia, Kosvenvvo et al.“7, hallaron una concor- dancia de 11% y 1.8%, respectivamente. Kay 43 seftala en 10% el riesgo para los ijos de esquizofrénicos; siambos padres son esquizofrénicos la tasa se eleva a cerca det 40%, Entre los modelos de transmisién genética e! més influyente ha sido la teo- rfa de la dominancia parcial que supone que todos los homocigéticos, y una pro- porcién pequefia de heterocigéticos ten- ‘drén la enfermedad, mientras escaparfa la mayoria de heterocigéticos. Pero O'Rourke 58, Tsuanc et al. y McGue et al., citados por Murray & Reverey 57, mediante andlisis matemAti- ‘60s, han demostrado que los modelos de gen simple no son compatibles con los datos que proporcionan los gemelos y las familias. Esimprobable que a trasmision de esquizofrenia se deba sélo a la heren- cia de un simple locus, para ello serfa menester considerar un marcador genéti- co que identificara al individuo poseedor 152 A. SAAVEDRA V. del gen. Como Revetey & Reversy66, sefialan en su revisi6n, el enorme esfuer- zo desplegado en el estudio de la monoaminoxidasa plaquetaria, con la suposicion que ella serfa un marcador genético pero que no ha sido posible identificar; aunque este tipo de aproxi- macién a la esquizofrenia ha sido revitalizado por el desarrollo dramético en la tecnologia del ADN. Lo que se piensamdsbien es que laesquizofreniaes causada por el efecto aditivo de un largo mémero de genes @ una variedad de in- fluencias ambientales. Puede ser simple © més complejo, postuléndose varios umbrales de riesgo, mds all4 de los cuales varios tipos de esquizofrenia crecien- temente Iegan a hacerse manifiestos. Revetey et al. sugieren que el grupo de esquizofrénicos con historia familiar tienden a enfermar mAs temprano y a ser casos mAs severos, Crow eral.en 1989, Crow en 1990 y Crow! en 1991, en base a estudios morfol6gicos recientes, creen que los cambios cerebralesenesquizofrénicos son asimétricos y que esta asimetrfa es espe- cifica de la psicosis lo cual conduce a la eventualidad que la anormalidad en esquizofrenia es una anomalia de los de- terminantes genéticos de asimetrfa cere- bral, relacionada con la capacidad del habla y de la conversacién. Annet en 1985, propuso que el gen de la dominancia cerebral -el factor de cambio derecho- es transmitido de un modo dominante autosomal. Crow en 1989, sugirié que el gen de dominancia cerebral podrfa estar localizado en la re~ gidn pseudoautosomal, pequefia regiGn de cromosomas sexuales dentro de los cuales hay un intercambio de materiales en la meiosis masculina entre los cro- mosomas X e Y. Raxic3, piensa que dos clases de ‘genes estén involucrados en el desarrollo cortical; una regula e! nimero de unida- des radiales (columnas) en lacorteza; una falla, dentro de los seis meses de gesta- cin, reducirfa el ntimero de columnas, siendo igual el contenido de neuronas de cada columna. Una segunda clase de genes es responsable del control de la proliferaci6n neuronal dentro de las uni- dades radiales; su falla ocasionard dis- minucién de la produccién neuronal dentro de las unidades y una corteza mas delgada como se ve en el girus parahipo- c&mpico en esquizofrenia. ‘Crow19 afirma que el fenotipo es. dificil de definir, expresando que se puede acercar a la comprensin genética me- diante las técnicas de biologta molecular © identificar 0 localizar el gen candidato y Sus productos, considerando en esquizofrenia: a) una penumbra de dis- turbios de 1a personalidad relacionados entre sf (personalidad esquizotipica, borderline y paranoide); autores como ‘Crow y Anost & Scuanrettes, hablan de un continuum de psicosis basadas ge- néticamente; b) el modo de transmision es desconocido; SHERRINGTON ef al.77 y Kennepy et al4S piensan en un tipo dominante aunque para ellos es posible también transmisi6n recesiva; c) hay la posibilidad de heterogeneidad; diferen- {es lugares estén involucrados en diferen- tes sitios, por diferentes genes, haciendo esto dificil evaluar ta variabilidad del fenotipo; por eso, también se hace dificil afirmar que un pariente dado de un es- quizofrénico esta definitivamente inafecto. La bosqueda del ligamen genéti- co para la identificaci6n del gen de la psicosis se observa en los intentos de demostrar el ligando sobre los cromoso- LO BIOLOGICO EN ESQUIZOFRENIA 153 mas 5(SHERRINGTONet al. en 1988)y 11 (Sr. CLaie et al." en 1989). Algunos esperan encontrar un gen "candidato” en los receptores mictotransmisoreso genes enzimas. LA TEORIA DEL DISTURBIO DEL NEURODESARROLLO CEREBRAL ¥ LA GENETICA ‘Desde hace algunos affos ha toma- do cuerpo la idea que aparte de factores ‘genéticos, ligadoa ellos, intenvendrfa un desorden neuroevolucionista que ocurri- rfa en los primeros tiempos de la vida fe- tal del futuro esquizofrénico. Depray 24, Jones & MurRAy39, AKBARIAN ef al.!+2, y Boom !®, expresan que en la genética de la esquizofrenia no hay que esperar en- contrar s6lo uno o varios genes que codi- fiquen directamente los s{ntomas del pri- ‘mer rango y/o los negativos; en lugar de ello se puede hallar un defecto en el con- trol del neurodesarrollo cerebral, cuyo resultado es un conjunto de cambios es- tructurales que predisponen a la esqui- zofrenia tardia. La hipdtesis de MURRAY es ctimolégicamente heterogénea: una variedad de acontecimientos determina dos genéticamente producen un fenotipo morfolégico y clinico similar debiendo considerarse de acuerdo a Riscu® la inter- influencia gen-gen y gen-ambiente, Los avances neuropatolégicos y de neuroimagenes de los tltimos 15 afios ban puesto en evidencia, como acabamos de revisar, anormalidades en el l6bulo temporal de muchos esquizofrénicos (Munray en 1985 y 1990; WenNBERGER en 1987): disminucidn del volumen de los l6bulos temporales consecuencia de gliosis que de acuerdo a Fatkat et al.?? y Bauronetal. "2 eleva la posibilidadde un defecto en la proliferacién celular en el cerebro en desarrollo que afecta princi- palmente la formacién hipoc4mpica, filogenéticamente antigua que se desa- rrolla exclusivamente a partir de la zona ventricular hacia afuera, EI desarrollo cerebral involucra una cascada de controles genéticos y epigenéticos con genes que regulan cada uno a expresi6n de otros e interaccionan con factores ambientales locales para producir un conjunto de protefnas reguladoras, algunas de las cuales, las glucoproteinaso“moléculas de adhesion” celular, son cruciales para la migracién celular, desde las placas interiores hacia lacorteza. Se conoce més de 30moléculas de adhesién, con variedad de formas, re- sultantes, segin Murray et al.57de cam- biar el ARN mensajero procedente de un simple gen (mecanismo epigenético) y cambios en la calidad del Acido sidlico asociado con el néicleo de protefna. Se Feconoce que el papel de la molécula de adhesin en lamigracién celular puede ser de relevancia en esquizofrenia. En 1975 y 1977, Fist postulé que lo heredado en esquizofrenia, al menos en individuos con comienzo més tempra- no y curso més cr6nico, era un defecto neurointegrativo que denominé "pan- esmaduraciGn". Para Fis et al30 en 1992, los niffos que presentan lo que aho- rase define como desorden esquizotfpico de personalidad, exhib(an ese defecto. El modelo de Fist Es semejante al de Mec. al més reciente de Aswanow st al.; los tres enfatizan un desorden neurointegra- tivo subyacente que conduce a los sfnto- mas esquizotfpicos pero no necesaria- menteaesquizofrenia. Resumiendo, Fist etal. definen el indice de desmaduraci6n Por tres caracterfsticas: a) retardo transi- torio det aspecto motor ylo visual del cociente del desarrollo, seguido por una 154 A. SAAVEDRA V. aceleraci6n de la tasa del desarrollo y Tuego un retorno al nivel normal; b) perfil de funcién anormal; ¢) retardo del crecimiento esquelético. Jernican et al.37 en 1991, mediante elempleo de IRM, con trazadoresmeta- béticos y ligandos de sustancias espe- ciales, resumen como sigue los hallaz- gos anatémicos de pacientes esquizo- frénicos: numerosas anormalidades, algunas congruentes con cambios dege- nerativos, tales como agrandamiento ventricular y gliosis; otras sugerentes de anomalfas del desarrollo neuronal, como tamafio cerebral pequefio, ano- malfas.callosas, ineremento del volumen de algunas estructuras de los ganglios basales, volimenes Ifmbicos reducidos noacompafiados de gliosis, reducciones en la corteza orbito-frontal medial, ta- teral: circunvolucién del uncus, amnfg- dala, hipocampo, parahipocampo, insula inferior y polo temporal. Los cambios en el sistema lenticular se incrementan con la edad en Ia cual emerge el desor- den: amés temprano el comienzo, més dramético el aumento del volumen lenticular. Roserts et al. en 1987, plantearon que los cambios estructurales se ajustan més bien el perfil de un disturbio en el desarrollo cerebral, presente desde el nacimiento, y que precede al comienzode Jos sintomas clfnicos. Elmecanismo que causa la aberraci6n es efectivo desde el tercer trimestre de la vida fetal, afecta a ambos hemisferios y altera el desarrollo de la corteza temporal, especialmente la parahipocdmpica. El desarrollo de corte- za temporal izquierda viene detrés de la derecha, asf cualquier factor que altera a ambos simulténeamente, afectar4 inevi- tablemente mAs al lado izquierdo. El giro parahipocdmpico sirve como puerta de entrada y salida para toda informacién que entrao sale del hipocampo y amigda- Jas, por lo cual para Ferm & Dove, se- rfan centrales de la integracién afecto- intelecto; cambios en las capacidades funcionales parahipoc4mpicas tendrian significativos efectos sobre tales proce- $08 integrativos y sobreel funcionamien- tode muchos otros sistemas, p.e. corteza prefrontal dorsolateral segiin WeINBERGER, Cambios en laestructuray funci6n debidos a anormalidades del desarrollo, inevita- blemente alterarin la neuroquimica de otras regiones cerebrales, Reynotps 6, afirma que los cere- bros de esquizofrénicos sufren anormali- dades del desarrollo que preferente pero no exclusivamente afectan el I6bulo temporal medio (giro parahipocampico, hipocampo, amfgdala), que tiene indu- able papel en la integracion y procesa- miento del ingreso de informacién desde lacorteza asociativa, cuya disfuncién re- sultarfa en sfntomas que forman el nicleo del sindrome esquizofrénico. Lacausade 1a anomalfa es posiblemente genética en la abrumadora mayoria de los casos y afecta el desarrollo cerebral en el tercer trimestre, La hipétesis de migracién neu- ronal perturbada en esquizofrenia fue lanzada a rafz de estudios citoarqui- tect6nicos de la formacién hipocdmpica y de la corteza temporal medial, resu- midosrecién en los trabajosde AKBARIAN et al.'-? en 1993: grupos de neuronas tipicas del estrato II del area entorinal fueron localizados en un estrato cortical més profundo en cerebros de esquizo- frénicos, lo cual sugeriria que neuronas destinadas a las placas corticales super- ficiales no alcanzan su blanco definitivo ubicdndose en estratos corticales mas profundos, LO BIOLOGICO EN ESQUIZOFRENIA 135 Broom !0 en 1993, recuerda que “el sistema nervioso central embrionario consiste de una simple capa de epitelio columnar pseudoestratificado llamado zona ventricular, que generard todas las neuronas y gliadel cerebroadulto. Luego se desarrotla una segunda capa Hamada zona marginal, que soré la pia del cerebro en desarrollo, casi libre de células que contiene algo de los més tempranos siste- mas de fibras aferentes que legan a las regiones precursoras cerebrales, Luego, centre las onas ventricular y marginal se

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