Aspectos da

Nutrigenômica
Introdução à
Nutrição
Personalizada e
conceitos em
genômica
nutricional Renato Heidor
rheidor@usp.br
Variações genéticas (polimorfismos)
99,9% de identidade – seqüência dos genes

0,1% de diferença: alterações no fenótipo

Cor do cabelo e pele, peso, altura

Risco para DCNT

Necessidade de nutrientes e CBAs

 Variação genética - polimorfismos

ACCGTTGCATT indivíduo 1 ACCGTTGCATT indivíduo 1

ACCGT CATT indivíduo 2 ACCGTCGCATT indivíduo 1

deleção Single nucleotide polymorphism (SNP)

Freqüência > 1% da população

Alterações nas proteínas

Variação genética - polimorfismos

Classe de polimorfismo mais

prevalente na população

Frazer et al. Nature. v.10, p.241-251, 2009

Variação genética - polimorfismos

11 milhões de SNPs

38 milhões de SNPs
(Projeto 1000 genoma)

Frazer et al. Nature. v.10, p.241-251, 2009

The 1000 Genomes Project Consortium. Nature. v.491, 2012
Variabilidade do DNA humano

SNP
SNP=Single Nucleotide Polymorphism

Uma ou mais “formas” alternativas de um

gene

Qual a importância
biológica?
Variabilidade do DNA humano

SNP
8900 polimorfismos

Doenças
 Polimorfismos na região codificadora

promotor exon íntron exon íntron exon íntron

Alteração na estrutura e função da proteína

Schork NJ et al. Clin Genet 2000: 58: 250 – 264

 Polimorfismos na região codificadora
ACCGTTGCATT indivíduo 1

ACCGTCGCATT indivíduo 1

Polimorfismo de nucléotídeo único

Não altera a Pode ou não alterar Resulta em códon

proteína traduzida a proteína traduzida de terminação

SNP sinônimo ou SNP não-sinônimo

SNP nonsense
silencioso ou missense
 SNP sinônimo

Indivíduo 12

DNA TAC CGG TTC GAA

GAG

AUG GCC AAG CUU

CUC
RNAm

proteína MET ALA LIS LEU

LEU
 SNP não sinônimo
Indivíduo
Indivíduo1 2

DNA
DNA TAC
TACCGG
CGGTTC
TTCGAA
AAA

AUG
AUG GCC
GCC AAG
AAG CUU
UUU
RNAm
RNAm

proteína
proteína MET
MET ALA
ALA LIS
LIS LEU
FEN
SNP não sinônimo

Alteração da
função
protéica
SNP nonsense
 Polimorfismos na região não-codificadora

promotor exon íntron exon íntron exon íntron

Expressão gênica alterada

promotor exon íntron exon íntron exon íntron

Influência no splicing
Schork NJ et al. Clin Genet 2000: 58: 250 – 264
Single Nucleotide Polymorphism - SNP
(Polimorfismo de um único nucleotídeo)
Aumentar ou Reduzir

Risco de desenvolvimento de doenças;

Resposta à fármacos
Necessidade de nutrientes;
Performance no esporte

A amplitude do efeito
depende da
hetero/homozigose
 Sequência de nucleotídeos do gene em cada cromossomo
Homozigoto
“selvagem” CTGGATCGG Alelo selvagem

CTGGATCGG Alelo selvagem

CTGGATCGG Alelo selvagem

Heterozigoto CTGGATGGG Alelo variante

Homozigoto CTGGATGGG Alelo variante

variante CTGGATGGG Alelo variante

Kauwell GPA. Nutrition in Clinical Practice 20:75–87, 2005

Alelos polimórficos x selvagem

Alelo selvagem

Alelo polimórfico
SNP nomenclatura

5242G>A
Gene
G5242A

130g>a
RNAm g130a

Val44Ile
proteína V44I
SNP
Como procurar informações sobre os SNPs?

http://snpedia.com/index.php/SNPedia

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/

Ex: FTO rs9939609

BCMO1 rs7501331
Polimorfismos de interesse para a
nutrição
NUTRIGENÉTICA
SNPs
Mudança na terapêutica. Habilidade em analisar a
suscetibilidade à doenças baseado no padrão de SNP
de cada indivíduo.
Possibilidade de intervenção.

Kauwell GPA. Nutrition in Clinical Practice 20:75–87, February 2005

Polimorfismos de interesse para
a nutrição
 Nutrigenômica e obesidde

Armazemanento
Vantagem evolutiva excessivo de gordura
 doença
Excassez de comida:
X Maior expectativa de
armazenamento de vida, fartura e
energia sedentarismo
 2008
- 1,4 bilhões de adultos = sobrepeso
- 200 milhões de homens = obesidade
- 300 milhões de mulheres = obesidade
- 40 milhões de criança= sobrepeso
2016

- 2,3 bilhões de adultos = sobrepeso

- 700 milhões adultos = obesidade

2,8 milhões de pessoas morrem a cada ano

como resultado do
sobrepeso e obesidade
 Obesidade
Exposição dietética

Genótipo Genótipo
resistente suscetível

Obesidade
Inflamação
Homeostase Estresse oxidativo
Resistência à Insulina
Dilipidemia

Ladeia et al. Journal of Obesity, 2011.

 Recomendações gerais
IV Diretrizes brasileiras sobre dislipidemias e
AMDR (DRIs – Dietary Refernce intake) aterosclerose (SBC)

Macronutriente % do VET

Carboidrato 45-65%
Gordura 20-35%
Proteína 10-35%
Ácido linoléico 5-10%
Ácido α-linolênico 0,6-1,2%
APOA2
Segunda apolipoproteína de maior cncentração nas
lipoproteínas HDL

Participa do reconhecimento de HDL por receptores celulares

Inibe lipase hepática

Controle da expressão de genes

associados à resistência insulínica,
obesidade e aterosclerose

Corella et al. Arch Intern Med. 2009;169(20):1897-1906

APOA2 polimorfismo x IMC e ingestão de SFA

−265T>C

-265 -265
Gene
T C

Menor concentração
plasmática de APOA2

Corella et al. Arch Intern Med. 2009;169(20):1897-1906

APOA2 (-265T>C) x IMC e ingestão de SFA

<22g/dia ≥22g/dia

Corella et al. Arch Intern Med. 2009;169(20):1897-1906

PPARγ

PPARγ RXR

PPRE

Insulina

Diferenciação
de
adipócitos Susceptibilidade Sensibilidade à insulina
à obesidade
 PPARγ
12 12

Proteína Prolina Alanina

Polimorfismo mais prevalente do PPARγ

Associado a Diabetes mellitus, obesidade e outras doenças crônicas
Prevalência de 2 a 15%, dependendo da etnia.
 Razão ácidos graxos polinsaturados (P): saturados (S) está
associado com IMC e resistência à insulina em carreadores do
polimorfismo PRO12ALA.

592 pessoas não diabéticas – 4,5 anos de acompanhamento

Luan et al.Diabetes, v.50,p.686-9.2001.
PPARγ polimorfismo x distribuição de macronutrientes

Marti et al. J Physiol Biochem. 2002,58(4):219-20.

Memisoglu et al. Human Molecular Genetics. 2003, 12(22): 2923-2929
 IMC (kg/m2)
IMC (kg/m2)

consumo de SFA consumo de SFA

9,8% do VET 15,2% do VET 9,8% do VET 15,2% do VET

Mulheres

PPARγ

Pro12Pro Ala carriers

Memisoglu et al. Human Molecular Genetics. 2003, 12(22): 2923-2929

 IMC (kg/m2)
IMC (kg/m2)

consumo de MUFA consumo de MUFA

10,5% do VET 15,9% do VET 10,5% do VET 15,9% do VET

Mulheres

PPARγ

Pro12Pro Ala carriers

Memisoglu et al. Human Molecular Genetics. 2003, 12(22): 2923-2929

 Conclusão da distribuição de macronutrientes em relação
ao polimorfismo PPARγ

Pro12Pro Ala carriers

> 49% do VET de CHO < 49% do VET de CHO

≤ 7% do VET SFA (SBC) ≤ 7% do VET SFA (SBC)
≥ 15% e ≤ 20% do VET MUFA ≥ 15% e ≤ 20% do VET MUFA
Razão PUFA:SFA >0,66
Perilipina
Adipócito

TGs
Perilipina (PLIN)
Núcleo

Mitocôndria
Proteína ligadora
de AG

Lipase de TG
do adipócito

Lipase
Hormônio -
Sensível
 Glicose – liberação
glucagon

PKA fosforila a AG se liberam da

LHS e moléculas albumina  célula
de perilipina via transportador

AG oxidados a CO2
Energia  ATP

Permite acesso da
LHS  hidrolisa
TAG a AGL

AG se ligam a
albumina  sangue
 Polimorfismo para Perilipina (11482G>A)
150 pacientes obesos
24% de frequência
1200 kcal/d

Corela et al. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 90(9):5121–5126.2005.

PLIN1 - 6209T>C / PLIN4 - 11482G>A

PLIN1 PLIN4
T C G A

Menor concentração plasmática pós-prandial de

triacilglicerídeos

Menor risco para aterosclerose

Perez-Martinez et al. Am J Clin Nutr 2008;87:744 –52.

 FTO (fat mass and obesity associated) gene

Aumento do risco de obesidade e

gordura corporal

Influência na regulação do apetite

SNP

Rs9939609 - 23525T>A

Frayling et al. SCIENCE. Vol. 316

 FTO (fat mass and obesity associated) gene

- 23525 - 23525
Gene
T A

Aumento do consumo calórico

Resposta à saciedade
prejudicada
Carreadores do alelo polimorfico A apresentam maior risco de
se tornarem sobrepeso

Frayling et al. SCIENCE. Vol. 316

Carreadores do alelo polimorfico A apresentam maior risco de
se tornarem obeso

Frayling et al. SCIENCE. Vol. 316

16% dos adultos que são homogizotos para o alelo de risco (A)
pesam aproximadamente 3 Kg a mais e tem 1.67 vezes maior risco
de obesidade comparado àqueles que não herdaram esse alelo.
FTO polimorfismo x distribuição de macronutrientes

TT
TA
AA

Baixo: 31-33% do VET Baixo: 38-40% do VET

Médio: 38-40% do VET Médio: 45-46% do VET
Alto: 45-47% do VET Alto: 52-53% do VET

Sonestedt et al. Am J Clin Nutr 2009;90:1418–25

FTO polimorfismo x atividade física

Ruiz et al. Arch Pediatr Adolesc Med.

2010;164(4):328-333
 FTO polimorfismo

- 23525T/T - 23525T/A e – 23525A/A

Distribuição padrão de Gordura <33% do VET

macronutrientes Carboidrato ≥52% do VET

Atividade física regular Atividade física (moderada a intensa)

≥ 60 min/dia
 Insig2 rs7566605 (1025G>C)

Tipo de atividade física e deposição de gordura corporal

1025 1025
Gene
G C

Maior deposição de gordura

corporal
Orkunoglu-Suer et al. BMC Medical Genetics 2008, 9:117
Orkunoglu-Suer et al. BMC Medical Genetics 2008, 9:117
Excercício de resitência aumenta o % de gordura em homens
carreadores do alelo C

Orkunoglu-Suer et al. BMC Medical Genetics 2008, 9:117

Estudo de caso:

Paciente: GSP
Sexo: masculino Teste
IMC=25 nutrigenético
Circunferência abdominal: 90 cm
% de gordura corporal: 20%

Histórico familiar: mãe obesa

PPARγ = Pro12Pro
Pirilipina = 11482G/G Conduta?
FTO = – 23525A/A
APOA2= -265C/C