116 CAPITULO 5 Enfermedades del tejido conectivo + Los pacientes con SS deben someterse a valora- ciones dentales y oftalmologicas regulares como parte de su cuidado, Lupus eritematoso sistémico DEFINICION EILES es una enfermedad autoinmunitaria multisis- témica que tiene una presentacién y manifestaciones heterogéneas; se caracteriza casi en todos los casos por la presencia de ANA circulantes, EPIDEMIOLOGIA Y ETIOLOGIA EILES afecta de manera primordial a mujeres jove- nes, con una incidencia maxima entre los 15 y los 40 afios, y una proporcién entre mujeres y varones de 6:1 a 10:1, En las pacientes muy jOvenes y ancianas, el indice entre mujeres y varones se aproxima a 2:1 En la poblacién general, el LES afectaa cerca de uno de cada 2 000 individuos Si bien la mayor parte de los casos de LES son esporddicos, como ocurre con otras condiciones autoinmunitarias, hay factores genéticos (deficiencia hereditaria del complemento, alelos HLA y PTPN22) y ambientales (infeccién, hormonas sexuales) que tienen impacto sobre la expresidn de la enfermedad. Existe una incidencia més alta del trastomo entre parientes en primer grado y en gemelos monocig6- ticos la concordancia es de 25 a 50%, Debe sefialarse que los familiares en primer grado de las personas con LES también parecen tener un riesgo mas alto de desarrollar otras enfermedades autoinmunitarias, ‘como piirpura trombocitopénica idiopatica y tiroiditis, autoinmune, lo que sugiere la existencia de factores de riesgo compartidos, genéticos o ambientales, entre estas afecciones, PATOGENESIS ELLES se caracteriza por la pérdida de la tolerancia al antigeno propio y la expresién de autoanticuer- pos (de manera caracteristica, ANA). Las lesiones inflamatorias del LES se deben a la unién de los utoanticuerpos a los antigenos propios, la formacién yeldepésito de complejos inmunes, la activacién del complemento y la expresién de citocinas proinfla- matorias (por io general, fenotipo Th2, interleucina [IL] 4, IL-10). ANAMNESIS Y EXPLORACION FISICA ELLES se manifiesta con un gran nimero de signos yssintomas distintos que traen consigo una heteroge- neidad clinica sustancial. Casi todos los érganos de los sistemas pueden resultar afectados en el LES, lo que se evidencia en los criterios de clasificacion de la enfermedad del American College of Rheumatology (cuadro 38). Los signos y los sintomas cli resumen por sistemas en el cuadro 39. Cuadro 38. Criterios revisados del American College of Rheumatology para la clasificacién del lupus eritematoso sistémico* Eritema malar Exantema discoide Fotosensiblidad Uloeras orales Atritis no erosiva que afecta dos o mas articulaciones periféricas Serosits,incluidas pleurts 0 pericarditis "Nefropatia, incluidos proteinuria persistente (> 500 mg! dia 0 > 3+ sino se recliza cuantfcacién) o cilindros celulares (de hemoglobina, granulosos, tubulares ‘omixtos) Trastornos neurol6gices, incluidas convulsiones o psicosis Trastornos hematol6gicos, que incluyen anemia he- molica 0 leucopenia (< 4 000 células/mm totales), linfopenia (< 1 500 células/mm? en dos 0 mas oca- siones) 0 trombocitopenia (< 100 000 plaquetas/mm? sin administracion de férmacos t6xicos) Trastornos inmuunol6gicos, que incluyen anticuerpo anti ‘dsDNA, anticuerpo antiSmith o deteccion de anticuer- os anti fosfolipidos (con base en una concentracién. sérica anémala de anticuerpos anti cardiolipina tipo IgG 0 IgM, un anticoagulante Idpico positivo o una prueba serolégicafalsa positiva para siflis) ‘ANA positivos mediante inmunofluorescencia o un en- sayo equivalente en cualquier momento, en ausencia dde farmacos con asociacién reconocida con el lupus medicamentoso *Para el diagnéstico de LES se requiere la presencia de al menos cuatro crterios; los criteros pretenden asegurar la existencia de poblaciones uniformes de pacientes en los estudios clinicos; es posible que los. criterios no se cumplan de manera simulténea y sean con frecuencia aditvos, © Eetorial €1 Manual Moderna Fotocopa© Eeltorial E1 manual Moderne Fotocopa Lupus eritematoso sistémico 117 Cuadro 39. Signos y sintomas clinicos en el lupus eritematoso sistémico Sistema Constitucional Mucocuténeo (80 a 90%) (figuras 111 a 114) Musculoesquelético (70 a 80% (figura 115) Renal Neurol6gico (figura 116) + SNC-afectacion difu- sa + SNC~afectacién focal + Periférico Cardiaco (figuras 117 y 118) Signos y Fiebre, fatiga, sudoracién nocturna jonas, Uloeras orales Exantema malar Exantema lipico agudo Fotosensibiidad Lupus discoide Lupus cuténeo subagudo Alopecia Otros Attralgias Att Mialgias Miositis Glomerulonefritis (hiper- tension arterial, hematuria azoemia) Cefalea, convulsiones, me- ningitis aséptica, trastorno Psiquiatrico, disfuncién cog- nitiva Evento vascular cerebral, trastorno del movimiento, mmielts tansversa Mononeuritis, sindromes des- mielinizantes Pericarditis Enfermedad valvular Cardiopatia isquémica Comentarios Muy frecuentes; generan la sospecha de infeccién subyacente ‘Mucosa oral, paladar blando (pueden ser indoloras) Respeta el pliegue nasolabial ‘Superficies extensoras, manos (su distrbucién entre articulacones es caracterstica) Exantema, a menudo acompafiado por sintomas sistémicos Se presenta con frecuencia sin afeccién sistémica: predileocién por cabeza, cuelloy torso; cicatrzacion que da origen a alopecia; cambios pigmentarios Eritematoso, elevado,circunferencial; sin cicatrizacin; anticuerpos positives contra SSA/SSB Distribucién en parches; puede deberse a lesiones discoides o cicatrizacién Lesiones bulosas, paniculitis, pirpura, sindrome de Raynaud secundaro,livedo reticularis (antcuerpo aFL) Inespectiicas Articulacones pequefias, simétrca, no erosiva, defor- rmidad reversible (Jacooud) Inespeciicas Rara; sobreposicién a polimiositis; la miopatia puede relacionarse con férmacos (esteroides) Clasificacién de la OMS (cuadro 41); con frecuencia asintomatica; disminucién de C3/C4; presencia de anticuerpos anti dsDNA Resulta esencial descartaretiologias distintas al LES; descartar sindrome de anticuerpos afl; a disfuncon cognitiva sutil requiere a aplicacion de pruebas neuro- siquatricas formales Tamponamiento 0 fisiologia constictiva infrecuentes; suele set asintomatioa Libman-Sacks (anticuerpo aFL) Ateriopatia coronaia de inicic118 CAPITULO 5 Enfermedades del tejido conectivo Cuadro 39. Signos y sintomas clinicos en el lupus eritematoso sistémico (continuacién) Sistema Signos y sintomas Comentarios Pulmonar Derrame pleuralipleuriis A menudo escaso, asintomatico; exudativo Neumonitis Puede inducir hemorragia alveolar difusa; mortalidad elevada Enfermedad tromboembdlica Anticuerpo aFL Hipertensién pulmonar Es necesario descartar alguna etiologia de base (enfer- edad tromboemblica) Hematologico Anemia Hemolitica (prueba de Coombs positiva) versus anemia de la enfermedad crénica Trombocitopenia Similar ala pérpura trombocitopénica idiopatica Leucopenia ‘Aumento del riesgo de infeccin; linfopenia caracteristica FL: anticuerpo antfosfolipido; SNC: sistema nervioso central; dsDNA: Acido desoxirribonucleico de doble cadena; LES: lupus eritematoso sistémico; OMS: Organizacién Mundial de la Salud, Figuras 111 a 114. Hallazgos cuténeos de lupus ertematoso sistémico. 111, Exantema malar con respeto de os pliegues nasolabiales. 112. Exantema discoide. 113. Exantema agudo en manos, con mayor prominencia entre articulaciones. 4114. Alopecia en parches. (Cortesia del Dr. G. F. Moore) © Ealtoriel £1 Manual Moderne Fotocopar sin autrzacén es un dl,© Ealtorial E1 Manual Moderne Fotocopar sin autorizacin es un del, Figuras 115 a 116. Lupus eritematoso sistémico (LES). 415. Radiografia dela mano de un paciente con atropatia, por LES; deformidad intensa que se asemeja a la de la artis reumatoide (AR), al incluir desviacién cubital de las articulaciones metacarpofalangicas; en contraste con la AR, estas deformidades del LES pueden redu- cirse (artropatia de Jaccoud); obsérvese la ausencia de erosiones periariculares. (Cortesia de Dr. G. F. Moore) 416. Resonancia magnética nuclear cerebral que revela cambios dfusos en la materia blanca en un paciente con LES que presenta cambios agudos del estado mental (Cotesia de Or. G. F. Moore) Lupus eritematoso sistémico 119 Figuras 117 y 118. Radiografa (117) y tomografia com- putarizada (118) de tbrax que revelan derrame pericdrdico extenso (fecha) en dos pacientes dlstintos con lupus, eritematoso sistémico. (Cortesia de Dr. G. F. Moore)DIAGNOSTICO DIFERENCIAL El diagnéstico diferencial del LES es amplio, y se orienta segin la afectacién orgénica y la presen- tacién clinica. En el paciente hospitalizado con enfermedad aguda, deben descartarse infeccién y enfermedad maligna, Ademés, la vasculitis y otras ETC pueden confundirse con el LES. La clave para un diagnéstico exitoso es la integracién de una historia clinica completa y pruebas de laboratorio bien seleccionadas. La artritis inflamatoria del LES puede asemejarse en gran medida a la de la AR, lo que se complica ademas por el hecho de que entre 20 y 30% los pacientes con LES tienen FR positivo. De igual manera, el lupus del SNC puede tener gran similitud con la esclerosis mialtiple. El diagnéstico del LES se basa en la clinica y ‘no existe una prueba tinica para establecerlo; el diag- néstico puede orientarse con base en los criterios de clasificacién de la enfermedad (cuadro 38). PRUEBAS DIAGNOSTICAS + Los ANA son inespecificos, pero muy sensibles © 95% mediante inmunofluorescencia indirec- ta); tecnologias més recientes pueden carecer de sensibilidad. + Otros autoanticuerpos (cuadro 40); anticuerpos anti antigeno nuclear extraible (ENA) se utiliza para evaluar la especificidad de los ANA. + La BHC es esencial para descartar la afectacién hematologica; citopenias: la linfopenia es carac- teristica del LES, la trombocitopenia suele ser asintomética; la anemia de la enfermedad crénica es frecuente (80%). + La creatinina y el examen general de orina se utilizan para valorar la afectacién renal. + Las proteinas del complemento (componentes 3 y C4) suelen mostrar reduccién en la nefritis lapica, pero pueden normalizarse con el control de la enfermedad + La biopsia renal orienta a menudo el tratamiento de la nefritis; la cronicidad marcada sugiere la presencia de enfermedad con respuesta deficiente. + Otros estudios (imagen, puncién lumbar, micro- biologia, otras biopsias tisulares) se eligen con base en la presentacién clinica y la evidencia de enfermedad en érganos terminaies. HISTOLOGIA Los tejidos afectados, como la pleura o el sinovio, pueden mostrar cambios inespeciticos de inflamacién s renales son quiz los que se obtienen con mayor frecuencia y revelan los ha- lazgos mejor descritos del LES; que se utilizan en la clasificacién de la Organizacién Mundial de la Salud (OMS) de la neffitis lipica (ewadro 41). PRONOSTICO Existe un patron de mortalidad bimodal en el LES que revela que la de tipo temprano se relaciona con la actividad de la enfermedad y la infeccién, en tanto que la tardia se vincula a complicaciones ateroes- cleréticas. Entre los factores que se relacionan con una mortalidad mayor se encuentran la condicién. socioeconémica baja, la edad superior a 50 afios, en el momento del diagnéstico, el sexo masculino y las concentraciones bajas de complemento en el ‘momento del diagnéstico. La morbilidad que genera el tratamiento o el trastomo no es facil de discemir. Las infecciones, la coronariopatia y la osteonecros son causas comunes de morbilidad. MANEJO EI manejo exitoso del LES requiere un abordaje integral y multidisciplinario. La instruceién del pa- ciente, la fotoproteccién, la vacunacién apropiada y la identificacién y el tratamiento de los factores de riesgo cardiovascular son esenciales para el manejo. El tratamiento de la afectacién “leve” o de <6rganos que no son vitales incluye el uso de AINE, antipalidicos y glucocorticoides (GC, con frecuencia cn dosis bajas) las mas de las veces. + Los AINE son efectivos para las molestias muscu- loesqueléticas; debe tenerse cuidado cuando hay afectacién renal. + Los GC (prednisona 0 metilprednisolona) cons- tituyen una terapia “puente” de uso frecuente; a menudo, las dosis menores son suficientes para el control de los sintomas musculoesqueléticos, y las, dosis mayores (equivalentesa | o 1.5 mgkkg/dia de prednisona) se reservan para el LES que pone en riesgo algin érgano 0 la vida; los efectos adversos, son frecuentes y se relacionan con la dosis. + Los antipaliidicos (HCQ) se utilizan de manera amplia para el control de los sintomas musculoes- queléticos, cuténeos y constitucionales; pueden re- ducirla frecuencia de las activaciones y mejorar la sobrevivencia en general, pero tienen un inicio de accién lento, La toxicidad retiniana es infrecuente (se requiere la valoracién oftalmica de rutina). Los. i 5 3 © Eeltoral £1 Manual Moderne Foe:Lupus eritematoso sistémico 121 Cuadro 40. Autoanticuerpos en el lupus eritematoso sistémico, relaciones clinicas y especificidad para la enfermedad Autoanticuerpo Relacién clinica Especificidad en LES ‘AntiDsDNA Nef lipica v Antism Nula v AntiRNP Raynaud, NI, HAP Antifosfolipido Trastomos de la coagulacion Antiibosoma P Enfermedad difusa.en el sistema ner- v vioso central yafeccién psiquidtrica Anti SSAIRO Xeroftalmia y xerostomia, LECS, lupus neonatal y fotosensiblidad Anti SSBILa Xeroftalmia y xerostomia, LECS, lupus neonatal y fotosensibilidad Antihistonas LES y lupus inducido por férmacos dsDNA: acido desoxiribonucleico de doble cadena; NI: neumopatia interstcial; HAP: hipertension pulmonar; RNP: ribonucleoproteinas; Sm: Smith; LECS: lupus eritematoso cuténeo subagudo, Cuadro 41. Clasificacién de la Organizacién Mundial de la Salud para la nefritis lipica Clase Patron jo de depésito de los Indicios clinicos ‘complejos inmunes, 1 Mesangial minimo Mesangial Sedimento sin particularidades, complemen- tos normales y anticuerpos anti dsDNA negativos 0 Mesangial proiferave Mesangial Sedimento sin partcularidades con comple- mentos normales y anticuerpos anti dsDNA g negativos 2 i Focal Mesangial, subencotelial + Sedimento activo, proteinuria, complements subepiteial bajos y titulos altos de anticuerpos. anti a dsDNA gy Difuso Mesangial, subencotelial + Sedimento activo, proteinuria, complements 2 subepiteia bajos y titulos altos de anticuerpos anti 5 dsDNA Ev Membranoso Mesangial, subepitelial __Sedimento sin paricuaridades con proteinuria 3 intensa, complementos normales y titulos 2 variables de anticuerpos anti dsDNA 2 vl Esclerosante avanzado —_Ninguno Elevacién de creatinina sérica con evidencia i de enfermedad renal en fase terminal dsDNA: dcido desoxiribonucleico de doble cadena.122 CAPITULO 5 Enfermedades del tejido conectivo medicamentos inmunomoduladores, inmunosu- presores 0 citotéxicos son necesarios en muchas ‘ocasiones para el manejo del lupus moderado 0 grave con afectacién de organos vitales, + Laazatioprina (AZA) es un anélogo de las purinas, e inhibe la sintesis de los dcidos nucleicos; es un firmaco de uso oral que se administra en dosis de 1 02 mg/kg/dia; presenta una interaccién farmacolé- gica grave con el alopurinol; sus efectos colaterales incluyen problemas GI y miclosupresién (resulta, esencial la vigilancia mediante BHC). + La ciclofosfamida (CFM) es un agente alquilante que se administra por via oral mediante dosifica- cidn diaria, o por via intravenosa con dosificacién intermitente (mensual). Requiere la estrecha vigi- Iancia clinica y de laboratorio. + El micofenolato mofetilo (MME) juega un papel importante en la nefritis lapica. + Algunos agentes inmunomoduladores que actiian por medio de la deplecién de las células B (p. €)., rituximab) y otros que tienen como blanco la ex- presién o la funcién de los linfocitos se encuentran bajo investigacién activa. Lupus inducido por farmacos DEFINICION El lupus inducido por firmacos (LIF) consiste en el desarrollo de un sindrome similar al lupus tras la exposicién a farmacos especificos, que, por lo ge- neral, se ha relacionado con el uso de procainamida ¢ hidralazina, pero recientemente se ha vinculado al uso de terapias biolégicas y minociclina EPIDEMIOLOGIA Y ETIOLOGIA Se caleula que se desarrollan entre 15 000 y 30 000 casos de LIF al afio en BUA. Tiene la misma frecuencia en varones y mujeres, a excepcién del lupus inducido por minociclina, que ocurre con mis frecuencia en mujeres jévenes. Se calcula que alrededor de 10% de los casos de LES es “inducido por flrmacos” Se han identificado distintos farmacos relacio- nados con el LIF (cuadro 42). Los agentes que se asocian con el riesgo mas alto de LIF son: + Procainamida (hasta 15 a 20%). + Hidralazina (hasta 7 a 13%). * Penicilamina Los riesgos de LIF para otros agentes se calculan en 2 por 1 000 entre quienes reciben medicamentos contra el factor de necrosis tumoral (antiTNF), y de 5 por 10 000 en quienes reciben minociclina, Hay farmacos que pueden inducir anticuerpos distintos, como ANA y anticuerpos contra el cito- plasma de los neutrofilos (ANCA); sin embargo, este fendmeno no indica suspender el tratamiento sino determina manifestaciones clinicas. Casi 90% de los individuos que reciben tratamiento con pro- cainamida desarrolla ANA detectables, pero sélo 20% muestra sintomas lipicos. Este es el caso de muchos firmacos. PATOGENESIS Los mecanismos implicados en el desarrollo del LIF siguen siendo indefinidos, con varias teorias desarrolladas en cuanto a su patogénesis. Si bien no necesariamente puede generalizarse a otros agentes asociados al LIF, fairmacos como procainamida, cloropromazina y quinidina dan origen a la sintesis, de anticuerpos ANA que actian contra los comple- Jjos de histonas. ANAMNESIS Y EXPLORACION FISICA Porlo general, el LIF se desarrolla a lo largo de meses © afios tras el inicio del uso del agente ofensor. Los. cuadros agudos de LES en un paciente con enferme- dad establecida pueden ocurrir poco despues de la exposicién a algunos medicamentos que también se relacionan con el LIF. Los signos y los sintomas del LIF incluyen exantema cuténeo, fotosensibilidad, artralgias y artritis (figura 119), derrames pleura- les y pericardicos (figura 120), linfadenopatia y esplenomegalia. La enfermedad pleuropulmonar es prominente, en particular con la procainamida. El daiio al “érgano terminal”, que incluye anomalias hematolégicas, nefropatia y afectacién del SNC, es raro, y su presencia debe poner en relieve la posibilidad de que exista LES. El LIF también puede manifestarse como variantes cuténeas predominantes, como el lu- pus eritematoso cutdneo subagudo (LECS) y el lupus eritematoso cutineo erdnico (LEC). Los an- tihipertensivos y los antimicdticos son las sustancias, mas cominmente implicadas en el LECS (asociadas. a anticuerpos contra Ro/La). © Eatorial E1 Manual Moderna Fotocopa: i : : i 3 i j Figura 119. La afectacién articular con artralgias y atti, sobre todo en las articulaciones pequefias de las manos, puede ser la caracteristica de presentacion del lupus inducido por farmacos. (Cortesta del Dr. G. F. Moore) DIAGNOSTICO DIFERENCIAL El diagnéstico diferencial suele definirse a partir de los signos y sintomas de presentacién, y puede incluir otras entidades que generan exantema, artri- tis inflamatoria 0 ambos. Otras variantes del lupus. “idiopitico” (LES, lupus discoide, LECS y lupus neonatal) deben descartarse. No hay criterios diagnésticos definitivos, pero debe sospecharse la presencia de LIF en un paciente que muestra el cuadro clinico caracteristico y ha esta- do recibiendo algin agente relacionado (euadro 42) por al menos un mes. También sugiere el diagndstico el hallazgo de ANA (anticuerpos contra histonas) en ausencia de otros ANA. PRUEBAS DIAGNOSTICAS El perfil de laboratorio del paciente con LIF pue- de ayudar a diferenciar este sindrome del LES esponténeo. Mientras los ANA estan presentes ha- bitualmente, el complemento sérico suele ser normal y, por lo general, no hay anticuerpos contra el écido Figura 120. Radiografia de torax que muestra derrames, pleural y pericérdico en una paciente con lupus inducido por farmacos. (Cortesia del Dr. G. F. Moore) desoxirribonucleico de doble cadena (dsDNA; no obstante, pueden identificarse en algunas variantes de LIF, como la asociada con agentes contra TNF, interferén [IFN] y minociclina). Poco comunes en el LES, algunas variantes de LIF (p. ¢j., 1 inducido por minociclina) se vinculan a la hepatitis concomitante, lo que da origen a la eleva- cién de las transaminasas hepaticas. Los anticuerpos, contra histonas se identifican en mas de 95% de los. casos, si bien debe tenerse en mente que son posit vos en muchos pacientes con LES. Los anticuerpos anti dsDNA. estén presentes con frecuencia en la enfermedad asociada con el uso de firmacos contra el TNF e [FN-[a], y usualmente no se encuentran en la enfermedad inducida por otros f’rmacos. Resulta tipica la ausencia de otros autoanticuerpos relacio- nados con los ANA (antiRNP, antiSmith) en el LIF. Pueden requerirse otras pruebas de laboratorio para valorar la posibilidad de que exista evidencia de una “enfermedad de drgano terminal” mas carac- teristica del LES: + BHC con diferencial para detectar citopenias. + Examen general de orina para valorar la proteinuria y el sedimento urinario activo. + Creatinina sérica para detectar azoemia.124 CAPITULO 5 Enfermedades del tejido conectivo Cuadro 42. Clases de farmacos y agentes que se relacionan con el lupus medicamentoso Anticonvulsivos suximida, primidona, trimetadiona _hidroclorotiazida Antiarritmicos Antibiéticos Minocialina,isoniazida, sulfasalazina, penicilina, estreptomicina, sutfona- mmidas, griseofulvina,nitrofurantoina Antitiroideos Es posible que se necesite una radiografia de t6rax, con 0 sin ecocardiografia, para buscar evidencia de afectacién pleural y pericardica HISTOLOGIA Si bien sélo en casos aislados de LIF se recomien- da una biopsia, los tejidos afectados de ordinario muestran cambios congruentes con el lupus (véase lap. 126) PRONOSTICO La evolucién que se relaciona con el LIF suele ser excelente una vez suspendido el agente ofensor. Son raros los casos de morbilidad a largo plazo y mortalidad que se asocian con el LIF, Antihipertensivos Carbamazepina, hidantoinas, eto- Hidralazina, metildopa, captopril, Betabloqueadores Procainamida, quinidina, amiodarona Labetalol, acebutoll,pindolol Otros Penicilamina, cloropromazina, fenl- butazona, tiazidas, anticonceptivos orales, levodopa, carbonato de lito, inhibidores de la reductasa de la HMG-CoA, inhibidores del TNF-a, interferén alfa, gliburda, terbinafina ticlodipina , docetaxel, estatinas (lovastatina, simvastatina,atorvastat- na), gemfibrozil, griseofulvina ‘Agentes biolégicos Bloqueadores del TNF-a, interferén alfa, interleucinas Propitiouracilo , metitiouracilo MANEJO La suspensién del firmaco lesivo suele permitir la resolucién de los sintomas en el transcurso de se- ‘manas 0 meses; es posible que los autoanticuerpos relacionados con el LIF persistan incluso tras la resolucién clinica. Puede ser necesario el manejo sintomitico, lo que incluye el uso de AINE y GC en dosis bajas, para el control de los sintomas debili- tantes en algunos pacientes. Sindrome antifosfolipidico DEFINICION El sindrome antifosfolipidico (SAF) es un trastorno autoinmunitario que se caracteriza clinicamente por © Ealtoriel £1 Manual Moderne Fotocopar sin autrzacon es un dl,© Ealtorial E1 Manual Moderne Fotocopar sin autorizacin es un del, trombosis vascular y pérdidas fetales, y, desde el pun- to de vista serologico, por la presencia de anticuerpos circulantes contra fosfolipidos (aFL).. EPIDEMIOLOGIA Y ETIOLOGIA La presencia transitoria y en titulos bajos de aFL se observa hasta en 10% de la poblacién normal, pero las concentraciones moderadas 0 altas de aFL solo se detectan en menos de 1%. La prevalencia de los aFL aumenta con la edad. Estos anticuerpos también se identifican junto con otros trastomnos reumiticos: 10.a.40% en pacientes con LES y 20% en pacientes con AR. Los pacientes positivos a aFL asintomaticos tienen un riesgo anual hasta de 4% de desarrollar trombosis. Resulta relevante que 10% de las vietimas, de un primer evento vasculocerebral tiene aFL, y la cifra aumenta hasta 29% en personas jévenes. Hasta 20% de las mujeres con tres o mas pérdidas fetales es positiva aaFL, y 14% de los pacientes con trombosis venosa profunda (TVP) recurrente tiene aFL, Los aFL autoinmunitarios patologicos tienen mayor probabilidad de derivar de la reactividad cruzada con una infeccién comin en una persona genéticamente susceptible. Distintas infeeciones bac- terianas, virales y parasitarias se han relacionado con Jos aFL. Ademés, algunos farmacos (cloropromazina, procainamida, quinidina y fenitoina) y enfermedades malignas (trastornos linfoproliferativos) también pueden inducir los aPL. PATOGENESIS Los aFL son una familia de autoanticuerpos dirigidos contra las proteinas plasmaticas que se encuentran unidas a fosfolipidos con carga negativa. In vitro, los aFL tienen como blanco principal la gluco- proteina B2 I (82GPI), una proteina plasmitica de unién a fosfolipidos. Los subgrupos de aFL que se detectan con mayor frecuencia son los anticuerpos. contra el anticoagulante lipico (LAC), los anti- cuerpos contra cardiolipina (@CL) y los anticuerpos contra B2GPI Se han postulado muchas teorias para explicar Ja forma en que los aFL desencadenan la trombosis. La principal propone que los aFL producen un fac- tor tisular en las células endoteliales, que genera la activacién de los monocitos y del complemento, la agregacién plaquetaria y la expresién del receptor de adhesin de las células endoteliales. Los modelos animales respaldan la importancia de la activacién del complement en la fisiopatologia del SAF. ANAMNESIS Y EXPLORACION FISICA Las manifestaciones clinicas del SAF van de lo tomitico positive a aFL a las trombosis catastroficas. + Trombosis venosa: TVP y embolia pulmonar son los cuadros més comunes; pueden presentarse en ubicaciones anat6micas inusuales (vena renal, drome de Budd-Chiari y venas porta, mesent y suprarrenal) + Oclusién arterial: el evento vascular cerebral y la crisis isquémica transitoria son las variantes mas comunes; pueden afectarse arterias periféricas u oftilmicas. + Pérdida fetal recurrente u otras manifestaciones, obstétricas (sindrome de preclampsia, eclampsia, hemélisis, elevacién de las enzimas hepaticas y plaquetopenia [HELLP)). Muchos pacientes pueden mostrar manifestaciones diversas, si bien inespecfficas para el SAF. Incluyen: + Hematolégicas: trombocitopenia, anemia hemoli tica con prueba de Coombs positiva + Cuténeas: livedo reticularis (figura 121). ica Figura 121. La livedo reticularis es la manifestacion der- mmatologica mas frecuente en el paciente con sindrome antifosfolipiico. (Cortesia de Dr. G. F. Mcore)126 CAPITULO 5 Enfermedades del tejido conectivo + Otras manifestaciones neurolégicas: disfuncién cognitiva, cefalea, + Renales: insuficiencia renal, proteinuria, hiper- tensién arterial * Cardiacas: esiones valvulares (vegetaciones asép- ticas, engrosamiento, disfuncién mitral con o sin insuficiencia aértica), microtrombosis miocérdica, trombos intracardiacos, disfuncién ventricular. + Musculoesqueléticas: necrosis avascular. EISAF catastrofico (SAFC) es una complicacién rara y abrupta, que pone en riesgo la vida. El SAFC se ‘aracteriza por una falla multiorgénica rapidamente progresiva debida, ante todo, ala formacién de trom- bos en los vasos de pequetio calibre en pacientes con APL. El SAFC definitivo se define como la presencia de afectacién de tres o mas érganos en menos de una semana, con patologia confirmatoria y deteccién de AFL mediante laboratori. DIAGNOSTICO DIFERENCIAL + Presencia de aFL: losaFL se desarrollan de manera transitoria en algunas ocasiones tras la infeccién (inmunoglobulina [Ig] M >>> IgG); un titulo bajo transitorio de aPL se considera un hallazgo no concluyente para el diagndstico; los aPL inducidos, por una infeccién no suelen ser patogénicos (las infecciones por virus de la hepatitis C [HCV] y virus de inmunodeficiencia humana pueden ser excepciones). + Pérdida recurrente del embarazo: de 5a 21% de las, mujeres con pérdida recurrente del embarazo y de 0.5 22% de las mujeres con embarazo normal pre- sentan aFL; la pérdida fetal se debe sobre todo al desarrollo de SAF tras la semana 10 de gestacién. + Trombosis arterial y venosa: tienen un diagnéstico diferencial amplio que incluye otras causas de enfermedad tromboembélica (otros estados de hipercoagulabilidad; pe, deficiencia de proteinas CyS, factor V de Leiden), El diagnéstico del SAF se establece mediante la obtencién de una prueba serolégica positiva en el contexto clinico apropiado. Los criterios de clasifi cacién se han desarrollado con fines de investigacién, pero pueden ser ities como guia clinica (euadro 43). Cuadro 43. Criterios revisados de la clasificacién de Sapporo para el sindrome antifosfolipidico Trombosis vascular que incluye uno o ms episodio de trombosis arterial, venosa ode vasos pequefos en cualquier tejido u organo Morbiidad durante el embarazo: (a) una o més muertes inexpicables de un feto con morfologia normal durante © después de la semana 10 de gestacién; (b) uno o més nacimientos prematuros de un neonato con morfologia normal antes de la semana 34 de gestacion por eclampsia o preciampsia grave, o bien por insufcienca placentaria grave, 0 () tres o mas abortos esponténeos consecutvos inexplcables antes de la semana 10 de gestacin, con exclusion de anomalias anatémicas, hormonales y cromosomicas Criterios de laboratorio Presencia de anticoagulante ldpico en el plasma en dos 0 mas ocasiones con al menos 12 semanas de diferencia ‘Anticuerpos contra cardialipina tipo IgG o IgM en el suero o el plasma, con un titulo intermedia o alto (>40 GPL MPL, ‘superior al peroentil 99) en dos o mas ocasiones con al menos 12 semanas de diferencia, cuantiicado con ELISA ‘Anticuerpos contra a beta 2 glucoproteina | de tio IgG o IgM en el suero 0 el plasma (con titulo superior al percent 99) en dos o mas ocasiones con al menos 12 semanas de diferencia, cuantficado con ELISA ‘Se considera que existe SAF si se cumple al menos uno de los criteros cinicos y uno de los criterios de laboratoro.. ELISA: ensayo de inmunoabsorcién ligado a enzimas; GPL: unidad de anticuerpos anticariolipina tipo IgG; * IgG inmunoglobulina; MPL: unidad de anticuerpos anticardiolipna tipo IgM. * * Comparada con una muestra indice original © Ealtoriel £1 Manual Moderne Fotocopar sin autrzacén es un dl,© Ealtorial €1 Manual Moderne Fotocopar sin autrizacin es un PRUEBAS DIAGNOSTICAS + Anticuerpos contra el anticoagulante lipico (AL) Paso 1: prolongacién del tiempo de coagulacién (tiempo parcial de tromboplastina activada [TPTa], tiempo de veneno de vibora de Russell diluido [ARVTT)), Paso 2: confirmacién por dejar de corregir el tiempo de coagulacién prolongado al mezclar el plasma del paciente con plasma normal (1:1); debe observarse que el tiempo de coagulacién se corrige si su prolongacién se debe a una deficiencia de factores Paso 3: confirmacién adicional de AL por el acor- tamiento ocorreccién del tiempo de coagulacién prolongado tras la adicién de fosfolipidos o plaquetas adicionales, previamente congeladas y descongeladas. Paso 4: descartar otras coagulopatias mediante ensayos especificos de factores en caso de que la prueba de confirmacién sea negativa 0 se sospeche la presencia de algin inhibidor de factores especitico. + Anticuerpos anti cardiolipina (aCL): IgG 0 IgM ‘mediante ensayo de inmunoabsorcién ligado a cenzimas (ELISA); el diagndstico requiere un titulo, moderado o alto; es muy sensible pero inesp. co; se repite en 12 semanas; debe valorarse a reali- zacién de pruebas de aCL tipo IgA si otras pruebas son negativas y la sospecha clinica es fuerte * Anticuerpos contra B2GPI: IgG 0 IgM mediante ELISA; mas es especifico que aCL + Otras pruebas: es posible que otros estudios sean utiles para evaluar la condicién reumatica sobre- puesta (ANA, FR) y la evidencia de afectacién de érganos blanco (creatinina, examen general de rina); la BHC es esencial para evaluar las citope- nias; pueden requeritse Doppler en extremidades. inferiores, angiografia mediante tomografia com- putarizada (TC) y técnicas de imagen alternativas para descartar ia enfermedad tromboembélica (figura 122). HISTOLOGIA El anilisis histologico de los vasos, la piel, el ri y otros tejidos afectados puede revelar la formacion de trombos sin inflamacién circundante, lesién en- dotelial aguda y crénica, y sus complicaciones, con recanalizacién en las lesiones tardias. PRONOSTICO Durante el seguimiento a largo plazo del SAF, es posible que se desarrollen morbilidad y discapa- Sindrome antifosfolipidico 127 Figura 122. Embolismos pulmonares bilaterales grandes identificados mediante angiografia por TC (flechas): la embolia pulmonar puede ser la manifestacin clinica inicial en el Embolismos. (Cortesia de Dr. G. F. Moore) cidad graves, si bien de manera impredecible. Las pacientes con SAF y antecedente de morbilidad relacionada con el embarazo tienen un riesgo més alto de trombosis vascular posterior. La recurrencia del SAFC es inusual, y quienes sobreviven al cuadro suelen experimentar una evolucién clinica estable con anticoagulacién continua. Pueden presentarse complicaciones perioperatorias graves a pesar de la profilaxis, y los pacientes con SAF tienen un riesgo adicional de trombosis cuando se someten a cirugia. MANEJO. + Presencia asintomitica de aFL: la evidencia actual no respalda la efectividad del AAS o de otras m dalidades terapéuticas para la prevencién primaria. + Presencia de aFL durante el embarazo: + Titulos bajos de aCL, sin pérdida previa ~ sin tratamiento. + Titulos positivos de aFL y pérdida fetal éinica antes de las 10 semanas sin tratamiento 0 AAS en dosis bajas. + Titulos positivos de aFL y> 2 pérdidas tempra- nas 0 > 1 pérdida tardia, sin trombosis — AAS cen dosis bajas y heparina de bajo peso molecular(HBPM) profilactica durante el embarazo; sus- pender entre 6 y 12 semanas después del parto. + Trombosis sin considerar los antecedentes pre- natales — heparina en dosis terapéuticas y AAS en dosis bajas durante el embarazo; warfarina tras el parto. ‘Trombosis venosa: anticoagulacién (heparina mas warfarina); warfarina en dosis moderadas 0 altas (indice normalizado internacional [INR], 2 a 3) para la profilaxis secundaria; la duracién de la ferapia es incierta, pero es frecuente que los pa- cientes reciban tratamiento por tiempo indefinido debido al riesgo elevado de trombosis recurrente. Trombosis arterial: warfarina (INR, 2 a 3) de ma- nera indefinida; hay debate persistente en cuanto al grado deanticoagulacién (moderado o intenso). ‘Trombosis recurrente: el INR debe mantenerse en. niveles terapéuticos; debe valorarse el factor II en el momento del evento mediante el INR (un INR terapéutico puede no ser efectivo en todos los pa- cientes con LAC); otras modalidades terapéuticas, como la warfarina en dosis altas, la heparina no fraccionada o la HBPM, y la adicién de AAS en dosis bajas o de otros farmacos (HCQ, estatinas), deben considerarse. SAFC: deben tratarse los factores precipitantes y otorgarse cuidados de apoyo y anticoagulacién; debe valorarse el uso de pulsos de GC en dosis alta, inmunoglobulina intravenosa (IgIV), intercambio plasmético con plasma fresco congelado y, en condiciones especificas, otras alternativas, como Ja CFM o el rituximab. DMS afectan a todos los grupos de edad, incluyendo a nifios (con una incidencia de enfermedad cercana a 50% de la que se observa en los adultos). En adultos, la incidencia de enfermedad aumenta con a edad, con un ligero predominio de mujeres sobre varones (~ 2:1). Se ha reportado que la PMS y la DMS son mas frecuentes en afroamericanos que en caucésicos, pero los estudios que analizan las diferencias raciales y étnicas en tomo al riesgo de a enfermedad son limitados. Se refiere que tanto la PMS como la DMS coinciden con una enfermedad maligna, usualmente adenocarcinomas 0 tumores sdlidos. Este riesgo parece ser més pronunciado en la DMS en que en la PMS. La etiologia de la PMS y la DMS no se conoce bien, En contraste con otras ETC, la PMS y la DMS, no muestran una distribucién familiar relevante, lo que sugiere que los factores ambientales pueden desempefar un papel importante (atin mal definido) en la generacion de la enfermedad. Los factores am- bientales que se especula que participan en la PMS y la DMS son infecciones especificas (toxoplasmosis, infeceién por virus Epstein-Barr 0 coxsackie, y mi- coplasma), adems de la exposicidn a otras toxinas. © quimicos exdgenos. Al igual que en otras ETC, se piensa que la exposicién a un desencadenante am- biental induce la presentacién de un “neoantigeno’ y Ia inflamacién secundaria (que se caracteriza por {a infiltracién linfocitica de los mésculos afectados), quiz mediante “mimetismo molecular”