4-002-M-10

Encyclopédie Médico-Chirurgicale 4-002-M-10

Pharmacologie fœtomaternelle : risques

des médicaments en cours de grossesse,
traitements médicamenteux du fœtus
E Jacqz-Aigrain
R Serreau
Résumé. – La grossesse s’accompagne de modifications physiologiques importantes qui retentissent sur la
pharmacocinétique maternelle des médicaments. Tous les médicaments, ou presque, traversent le placenta et
peuvent avoir des effets fœtaux. En cas de prescription médicamenteuse, il est donc important d’analyser les
indications du traitement, d’évaluer les bénéfices et les risques des médicaments à la fois maternels et fœtaux
et de déterminer la dose optimale. En cas d’exposition accidentelle en début de grossesse, les risques
tératogènes sont au premier plan et doivent aussi être évalués en fonction des données disponibles sur le
médicament.
© 2002 Editions Scientifiques et Médicales Elsevier SAS. Tous droits réservés.

Mots-clés : fœtus, médicament et grossesse, placenta, pharmacologie fœtomaternelle.

Introduction
Les données d’utilisation des médicaments
chez la femme enceinte sont peu
nombreuses, mais une étude récente met une
nouvelle fois en évidence que trop de
médicaments sont prescrits en cours de
grossesse [27].
Données
pharmacologiques
en cours de grossesse
PHARMACOCINÉTIQUE
MATERNELLE
L e s m o d i fi c a t i o n s p h y s i o l o g i q u e s
maternelles influent sur la pharmacociné-
tique des médicaments. La distribution est
augmentée par l’élévation du volume
plasmatique, du poids corporel (et de sa
teneur en eau et graisses), du débit
cardiaque et des modifications des protéines
plasmatiques. L’élimination rénale des
médicaments est progressivement accrue par
l’augmentation importante du débit
cardiaque, du flux sanguin rénal et de la
filtration glomérulaire.
Quelques études pharmacocinétiques
maternelles ont été réalisées en cours de
Evelyne Jacqz-Aigrain : Professeur des Universités, praticien
hospitalier.
Raphaël Serreau : Assistant.
Centre d’information thérapeutique IMAGE, unité de pharmacologie
pédiatrique et pharmacogénétique, hôpital Robert Debré, 48,
boulevard Sérurier, 75019 Paris, France.
grossesse. Par exemple, dans le cas de
l’ampicilline, le volume de distribution est
peu modifié pendant la grossesse, alors que
la clairance rénale est fortement augmentée,
de 370 à 450 mL/min. L’augmentation de la
clairance de la digoxine est importante en
raison d’une élimination rénale plus rapide,
ce qui justifie d’augmenter les doses
journalières pour obtenir les mêmes
concentrations plasmatiques qu’en dehors de
la grossesse [1]. En l’absence de données, la
connaissance des paramètres pharmacociné-
[29]
tiques en dehors de la grossesse (liaisons aux
protéines plasmatiques, élimination rénale)
peut aider à l’adaptation posologique.
TRANSFERT PLACENTAIRE
¶ Quantification du transfert
placentaire des médicaments
Le transfert placentaire s’effectue le plus
souvent par diffusion passive de la forme
libre et non ionisée mais de nombreux
facteurs interviennent : caractéristiques
physicochimiques du médicament, facteurs
placentaires, paramètres maternels et
fœtaux.
L’évaluation du transfert placentaire des
médicaments dans l’espèce humaine fait
appel à différentes méthodes [ 5 ] . Les
méthodes du cotylédon humain perfusé et
du placenta humain perfusé ont permis
l’étude ex vivo du transfert placentaire de
nombreuses molécules. Le plus souvent, le
rapport fœtomaternel du médicament est
déterminé à partir des concentrations
sanguines maternelles et du cordon à la
naissance. Ce rapport, mesuré après
administrations uniques ou répétées, dépend
du schéma posologique (dose et voie
d’administration), du terme au moment de
la naissance et du délai entre la dernière
prise de médicament et la naissance.
Certains auteurs ont pu « pooler » des
données de concentrations au cordon et
calculer ainsi des demi-vies d’élimination
fœtale, comme cela a été fait pour la
tobramycine. Les techniques de modélisation
peuvent être utilisées pour évaluer les
paramètres pharmacocinétiques dans les
compartiments maternel et fœtal et leur
[23] évolution au cours de la grossesse.
¶ Transfert placentaire des
médicaments présentés par classes
Les médicaments peuvent être définis en
fonction de l’importance de leur transfert
placentaire. Il existe schématiquement trois
graduations, les deux premières étant
adaptées à la plupart des molécules :
– transfert placentaire élevé ou en excès. Le
médicament traverse rapidement le placenta
et à l’équilibre, des concentrations fœtales,
proches ou supérieures aux concentrations
p h a r m a c olog iqu e s m a t e r n e lle s , s on t
atteintes ;
– transfert placentaire limité. Les
concentrations plasmatiques fœtales sont
plus faibles que les concentrations
maternelles ;

Toute référence à cet article doit porter la mention : Jacqz-Aigrain E et Serreau R. Pharmacologie fœtomaternelle : risques des médicaments en cours de grossesse, traitements médicamenteux du fœtus. Encycl Méd Chir (Editions
Scientifiques et Médicales Elsevier SAS, Paris, tous droits réservés), Pédiatrie, 4-002-M-10, 2002, 7 p.
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4-002-M-10 Pédiatrie
en cours de grossesse, traitements médicamenteux du fœtus

Tableau I. – Transfert placentaire des principaux médicaments utilisés en cours de grossesse.

Transfert placentaire Élevé ou en excès* Limité

Antibiotiques et antiviraux

Pénicillines Ampicilline, amoxicilline, méthicilline Pipéracilline

Céphalosporines Céfotaxime, céfuroxime

Aminosides Amikacine, gentamicine, kanamycine

Antibiotiques divers Fosfomycine, thiamphénicol Rifampicine, sulfasalazine

Antiparasitaires Pyriméthamine, sulfadiazine Spiramycine

Antiviraux Aciclovir, ganciclovir

Médicaments du système nerveux central

Anticonvulsivants Acide valproïque* Carbamazépine

Phénobarbital, phénytoïne

Benzodiazépines Chlordiazépoxide, diazépam*, lorazépam, midazolam, nitrazépam

Antidépresseurs Lithium, fluoxétine

Médicaments cardiovasculaires

Digitaliques Digoxine

Bêtabloquants Bétaxolol, sotalol Propranolol

Antiarythmiques Flécaïne Amiodarone

Antihypertenseurs Clonidine, méthyl-dopa

Diurétiques Furosémide, hydrochlorothiazide

Médicaments anesthésiques et analgésiques - curares

Anesthésiques généraux Kétamine*, sécobarbital, thiopenthal Méthoxyflurane, propofol

Anesthésiques locaux Bupivacaïne, lidocaïne, mépivacaïne

Analgésiques Morphine Alfentanil, pentazocine, péthidine

Curares Atracurium, pancuronium, d-tubocurarine

Vécuronium

Médicaments divers

Anti-inflammatoires stéroïdiens Dexaméthasone, bétaméthasone

Anti-inflammatoires non stéroïdiens Acide salicylique, indométacine

Antalgiques Paracétamol

Antiulcéreux Ranitidine Cimétidine, métoclopramide, oméprazole

Xanthines Aminophylline, caféine Théophylline

– absence de transfert placentaire. Certains
composés endogènes et médicaments ne
traversent pas ou très peu le placenta. Par
exemple, les hormones hypophysaires,
distribution du médicament varie selon la Évaluation des risques
circulation fœtale qui shunte de manière
des médicaments
partielle et variable le foie et les poumons,
ce qui expose préférentiellement les organes en cours de grossesse [14]

l’insuline, la thyroid stimulating hormone fœtaux, notamment le système nerveux

(TSH), l’héparine et les héparines de bas
poids moléculaire.
La présentation des médicaments a été
effectuée par classes médicamenteuses, à
partir des nombreuses données disponibles
dans la littérature (tableau I). Seuls les
médicaments les plus utilisés en cours de
grossesse sont présentés. Dans la plupart des
cas, le transfert placentaire est quantifié en
fin de grossesse, à partir des concentrations
fœtales mesurées dans le sang du cordon et
des concentrations maternelles. Le nombre
de patientes étudiées peut varier de
quelques-unes à plusieurs centaines.
¶ Pharmacologie fœtale
et du liquide amniotique
Les données de pharmacologie fœtale sont
limitées. Après le passage placentaire, la
central. Le métabolisme d’oxydation est
présent de manière précoce, aussi bien au
niveau du foie que d’autres organes (dont le
système nerveux central) et les réactions de
conjugaison sont longtemps immatures.
L’ontogenèse des réactions du métabolisme
des médicaments peut être modifiée par des
facteurs maternels (dont l’alcool) et des
médicaments. Le déséquilibre métabolique
entre réactions d’oxydation et de
conjugaison, d’origine exogène ou génétique,
p o u r r a i t e x p l i q u e r c e r t a i n s e ff e t s
malformatifs ou toxiques [30]. L’élimination
des médicaments s’effectue par voie
maternelle et vers le liquide amniotique par
la diurèse fœtale. Certains médicaments
hydrosolubles y atteignent des concentra-
tions élevées.
PÉRIODES À RISQUES
La période précédant l’implantation couvre
les douze premiers jours de grossesse et
obéit en théorie à la loi dite « du tout ou
rien », bien connue mais non réellement
validée.
La période embryonnaire s’étend de j13 à
j56 de grossesse et correspond à
l’organogenèse. Il s’agit de la période de
risque tératogène maximal. L’incidence des
malformations est estimée à 2-3 % dont
peut-être 2 à 4 % sont d’origine
médicamenteuse. D’autres causes sont
possibles, génétique, anomalie chromoso-
mique, infection, pathologie maternelle et
environ 70 % sont de cause inconnue.
D’autres complications sont possibles :
avortement spontané, atteinte fonctionnelle

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 Pharmacologie fœtomaternelle : risques des médicaments
Pédiatrie
en cours de grossesse, traitements médicamenteux du fœtus
La période fœtale couvre les 7 derniers mois
de grossesse. Les médicaments peuvent être
responsables d’effets fœtotoxiques avec
possible retard de croissance et anomalies
du développement, notamment
neurologique.
La période néonatale est marquée par des
modifications physiologiques majeures,
surtout circulatoires et hormonales pendant
lesquelles les médicaments peuvent être
toxiques et entraîner une inadaptation à la
vie extra-utérine.
Le retentissement à distance au cours du
développement reste aussi possible et mal
évalué.
DONNÉES DISPONIBLES
¶ Données précliniques
chez l’animal
Les études animales incluent les études de
fertilité, d’embryotoxicité et du pouvoir
tératogène et les études péri- et postnatales.
Lorsque le médicament est ancien, les
données animales peuvent être difficiles à
obtenir ou à évaluer et parfois être
incomplètes. À l’inverse, pour les
médicaments plus récents, les données
d’expérimentation animale sont complètes,
obtenues avec une méthodologie rigoureuse
suivant les recommandations de
l’International Conference of Harmonisation
(ICH)1993. Cependant, les informations
utiles portent en fait surtout sur le risque
tératogène et non sur les risques
fœtotoxiques ou néonatals [18].
¶ Données humaines
Les notifications spontanées d’observations
isolées sont importantes quand elles
signalent une malformation similaire avec
une même chronologie. Elles ont alors une
valeur d’alerte. Les registres rassemblent les
cas cliniques et s’intéressent aux
malformations observées à la naissance. Les
enquêtes épidémiologiques qui comparent
une population exposée à une population
non exposée peuvent être rétrospectives ou
prospectives (études de cohorte). Si les
études prospectives sont les plus fiables, il
s’agit d’études longues, coûteuses et
difficiles à mener. Le recours aux méta-
analyses permet d’accroître le nombre de
sujets analysés. Ainsi, deux méta-analyses
récentes ont confirmé que les risques du
métronidazole suggérés par les études in
vitro et les études animales n’étaient pas
confirmés par l’expérience clinique et que ce
médicament pouvait être utilisé en cas de
grossesse [6, 8].
EN PRATIQUE
Différentes situations doivent être analysées.
¶ Exposition accidentelle en début
de grossesse
Lorsque le médicament est ancien, les
données animales sont souvent incomplètes
mais les données humaines en cours de
grossesse peuvent être importantes ou le
médicament largement utilisé chez la femme
enceinte. Les données humaines priment et,
elles sont suffisantes pour rassurer la femme
enceinte.
Lorsque le médicament est plus récent et
que sa prescription chez la femme enceinte
est encore peu importante, l’absence d’effet
malformatif au cours d’études animales bien
conduites est un élément rassurant, car il
n’y a pas d’exemple de médicament non
tératogène chez l’animal qui se soit révélé
tératogène chez l’homme. À l’inverse, si les
données animales sont inquiétantes,
l’exposition accidentelle en début de
grossesse doit donner lieu à une analyse
précise du dossier et notamment des dates
d’exposition, conduire parfois à des
investigations orientées mais cette situation
n’est en aucun cas une indication
systématique à l’interruption de grossesse.
I l est i mp o r t an t de r ap p el e r qu ’ u n
médicament tératogène n’induit pas de
malformation de manière systématique. Les
médicaments les plus dangereux n’induisent
des malformations que dans au maximun
30 % des cas (cas des dérivés de synthèse de
la vitamine A par exemple) et de nombreux
facteurs interviennent dont probablement
des facteurs de risques génétiques.
¶ Prescription à visée maternelle
Dans une situation de prescription à visée
curative maternelle, la connaissance de
données animales inquiétantes, d’effets
malformatifs ou fœtotoxiques doit à
l’évidence peser dans le choix thérapeutique.
Le bénéfice attendu de la molécule doit être
important et on préfère toujours, pour un
bénéfice équivalent, prescrire une molécule
plus ancienne et mieux connue. Ainsi, les
tétracyclines sont responsables d’une
coloration de la première dentition [36] et les
a m i n o s i d e s , q u i i n t e r f è re n t a v e c l e
développement rénal, ne doivent être utilisés
en cours de grossesse qu’après une analyse
précise du rapport bénéfice/risque de cette
prescription [ 1 5 ] . Les quinolones sont
responsables d’altérations des cartilages
articulaires chez le chiot et de toxicité
articulaire chez l’enfant. De plus, des effets
tératogènes ont été rapportés avec les
quinolones les plus anciennes chez l’animal.
Cependant, dans l’espèce humaine, aucune
anomalie n’a été rapportée mais les données
d i s p o n i b l e s é t a n t i n s u ffi s a n t e s , l a
prescription des quinolones doit, dans la
mesure du possible, être évitée chez la
femme enceinte [11].
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Lors de la mise en route d’un traitement
préventif maternel, les risques de la
pathologie, si elle survenait, sont à opposer
aux risques de la prescription d’un
traitement préventif, pour la mère et le
fœtus. Ainsi, le paludisme est une pathologie
à haute pathogénicité. Le traitement curatif
d’une crise de paludisme en cours de
grossesse est impératif et justifie de recourir
à des traitements efficaces, la chloroquine
restant le traitement de choix en cas
d’infection à Plasmodium falciparum sensible.
À l’inverse, le traitement préventif doit tenir
compte de la zone d’endémie visitée, du
terme de grossesse et, là encore, des risques
des médicaments potentiellement utilisables.
La chloroquine est le médicament avec
lequel le recul est le plus important mais
elle n’est efficace que dans des zones
d’endémie limitées. Le proguanil et
l’association chloroquine-proguanil peuvent
être utilisés en zones de chloroquinorésis-
tance car le recul avec ces médicaments est
important. Dans les zones de forte
résistance, le choix d’un traitement préventif
est encore plus difficile. Avec la méfloquine,
les données expérimentales ont fait discuter
un risque tératogène et fœtotoxique chez le
rat et le lapin, alors que les données dans
l’espèce humaine, bien qu’insuffisantes, sont
rassurantes. À l’inverse, avec l’halofantrine,
les données expérimentales sont négatives
alors que les données dans l’espèce
humaines sont inexistantes [24].
En cas de pathologie maternelle chronique,
de nombreuses publications illustrent
certains faits essentiels :
– la grossesse chez une femme présentant
une pathologie chronique doit, dans la
mesure du possible, être planifiée et les
traitements éventuellement modifiés pour
minimiser les risques ;
– le traitement doit être conduit en limitant
les associations de médicaments, en
réduisant les doses pour administrer les
doses minimales efficaces ;
– dans de nombreuses situations, l’absence
ou l’insuffisance de traitement exposent à
des complications plus fréquentes et plus
graves que le traitement.
¶ Traitement fœtal
En cas de traitement à visée fœtale, le
rapport bénéfice/risque fœtal doit être élevé
et les risques maternels inexistants ou aussi
réduits que possible. L’exemple du
traitement de la toxoplasmose congénitale
est bien connu, de même que l’utilisation de
médicaments antiarythmiques (digoxine,
flécaïnide) pour la prise en charge d’une
tachycardie supraventriculaire fœtale [1] .
Dans le cas de l’infection maternofœtale à
cytomégalovirus, le recours au ganciclovir
est limité par les données expérimentales
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 Pharmacologie fœtomaternelle : risques des médicaments
4-002-M-10 Pédiatrie
en cours de grossesse, traitements médicamenteux du fœtus

Tableau II. – Principaux médicaments à risque tératogène (liste non exhaustive).

Syndrome d’alcoolisme fœtal : dysmorphie craniofaciale, retard de crois-
Alcool sance, microcéphalie, retard psychomoteur
Malformations associées possibles

Anticoagulants Warfarine Syndrome fœtal à la warfarine : anomalies osseuses (ensellure nasale,

épiphyses ponctuées)
Risques hémorragiques

Antidépresseurs Lithium Malformation cardiaque

Antiépileptiques Acide valproïque Anomalies de fermeture du tube neural

Carbamazépine

Chimiothérapie 6-mercaptopurine Malformations multiples craniofaciales (fente palatine), cardiaques, neuro-

Méthotrexate logiques, anomalies des doigts
Cyclophosphamide

Hormones Androgènes, 19-norstéroïdes à effet androgénique puissant Virilisation d’un fœtus féminin

Rétinoïdes Isotrétinoïne Malformations multiples du système nerveux central et de l’oreille, cardio-

Acitrétine vasculaires

Thalidomide Phocomélie, amélie

associées à des malformations cardiaques, rénales, oculaires, auditives

mettant en évidence un risque tératogène,
les risques maternels du traitement et, peut-
être, par les difficultés d’évaluation de
l’efficacité du traitement.
Quelques exemples
de médicaments à risque
en cours de grossesse
MÉDICAMENTS EXPOSANT
À UN RISQUE TÉRATOGÈNE (tableau II)
¶ Dérivés de synthèse de la
vitamine A : isotrétine : Roaccutanet
et acitrétine : Soriatanet [17]
L’isotrétinoïne (Roaccutanet) est un dérivé
de synthèse de la vitamine A indiqué dans
les formes sévères d’acnés, ayant un
tératogène puissant responsable d’un
syndrome malformatif spécifique qui associe
une atteinte craniofaciale (dont l’aplasie du
pavillon de l’oreille est la malformation la
plus fréquente), des anomalies cardiovascu-
laires (hypoplasie de l’aorte, anomalie de
l’arc aortique, tétralogie de Fallot, etc) et
surtout des malformations du système
nerveux central (hydrocéphalie,
microcéphalie, malformations de la fosse
postérieure notamment). L’incidence de ce
syndrome malformatif est élevée, de l’ordre
de 23 % dans une étude prospective portant
sur 27 femmes exposées. En dehors des
malformations, des atteintes fonctionnelles à
type de déficit intellectuel ont été imputées
à l’isotrétinoïne.
La demi-vie d’élimination de l’isotrétinoine
est de 20 heures, celle de son métabolite actif
de l’ordre de 30 heures (48 heures dans une
seule étude) ce qui permet d’estimer le
temps d’élimination du produit de 9 à
15 jours.
L’importance de cet effet tératogène et la
demi-vie d’élimination justifient le respect
de règles strictes d’utilisation : contraception
efficace débutant 1 mois avant le début du
traitement et se poursuivant 1 mois après.
L’information des femmes jeunes sur les
risques de l’utilisation de ce médicament est
essentielle, pour limiter l’automédication.
L’isotrétinoïne peut aussi être utilisé en
topique (Roaccutanet[gel]) dans le
traitement local de l’acné. Le passage
systémique de l’isotrétinoïne, isomère de
synthèse de la trétinoïne n’a pas été mis en
évidence après applications répétées d’une
dose de gel et est donc considéré comme
faible. Aucun cas de malformation n’a été
rapporté chez des enfants de mères traitées
localement par les acides rétinoïques. En cas
de grossesse sous traitement en application
locale, il est néanmoins conseillé de
suspendre le traitement.
L’acitrétine (Soriatanet) est un dérivé de
synthèse de la vitamine A prescrit dans le
contexte bien différent du traitement du
psoriasis sévère. Il s’agit aussi d’un agent
tératogène puissant chez l’animal et dans
l’espèce humaine.
¶ Chimiothérapie anticancéreuse
La découverte d’un cancer en cours de
grossesse est une situation peu fréquente
survenant avec une incidence approximative
de 1/1 000 grossesses. Il s’agit le plus
souvent d’hémopathies (leucémie, maladie
de Hodgkin) ou de cancers du sein, de
l’ovaire ou du col utérin.
Leur traitement repose sur les médicaments
anticancéreux agissant par inhibition de la
multiplication cellulaire. Ces médicaments
ont montré un pouvoir mutagène chez
l’animal et in vitro. Les données sont
limitées dans l’espèce humaine, qu’il s’agisse
des données sur les conséquences de la
chimiothérapie administrée en cours de
grossesse ou des données sur la descendance
des femmes traitées avant la survenue d’une
grossesse.
À l’évidence, la découverte d’un cancer chez
une femme enceinte pose de réels problèmes
de diagnostic et de bilan, dans un contexte
p s y c h o l o g i q u e s o u v e n t d iffi c i l e . L e
traitement anticancéreux peut avoir des
effets indésirables maternels. Lorsqu’il est
administré au cours du 1er trimestre de
grossesse, il peut être responsable de
malformation congénitale, avec une
incidence estimée à plus de 10 %. Lors de
l’administration au 2e et au 3e trimestre de
grossesse peuvent survenir un retard de
croissance intra-utérin, une prématurité.
E n fi n , l e s r i s q u e s re t a rd é s d e t y p e
cancérigène sont d’évaluation difficile sur de
petites séries [13].
Lorsqu’une chimiothérapie pour cancer a été
entreprise avant la survenue d’une
grossesse, dans l’enfance, les données sont
concordantes et rapportent l’absence
d’augmentation des fausses couches ou du
taux de mortalité périnatale. Il n’a pas non
plus été mis en évidence d’augmentation des
malformations, des anomalies chromoso-
miques ou des cancers chez des enfants de
m è re s t r a i t é e s à d i s t a n c e , a v a n t l a
grossesse [16].
¶ Autres médicaments à risque
tératogène
Le thalidomide est un exemple maintenant
ancien mais dramatique [35].
D ’ a u t re s m é d i c a m e n t s p e u v e n t ê t re
responsables de malformations congénitales :
l’acide valproïque [33] et, avec une incidence
plus faible, la carbamazépine [26] peuvent
induire des anomalies de fermeture du tube
neural. Des données humaines ont démontré
l’effet tératogène possible des anticoagulants
oraux [20], des androgènes et progestatifs
androgéniques [34], mais aussi de l’alcool [32].
Des données animales sont inquiétantes
pour des molécules récemment mises sur le
marché telles que le mycophénolate mofétil
ou le ganciclovir.

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Pédiatrie
en cours de grossesse, traitements médicamenteux du fœtus
Tableau III. – Principaux médicaments à risque en fin de grossesse (liste non exhaustive).
Antidépresseurs tricycliques - neuroleptiques
Anti-inflammatoires non stéroïdiens
Antivitamines K
Benzodiazépines
Bêtabloquants
Inhibiteurs de l’enzyme de conversion
Iode - antithyroïdiens de synthèse
Morphiniques
MÉDICAMENTS EXPOSANT
À UN RISQUE TOXIQUE FŒTAL
ET NÉONATAL (tableau III)
¶ Anti-inflammatoires
non stéroïdiens
Les anti-inflammatoires non stéroïdiens ont
pour mécanisme d’action commun
l’inhibition de la synthèse des prostaglan-
dines qui ont de multiples rôles au cours de
la grossesse [12].
La toxicité fœtale et néonatale des anti-
inflammatoires non stéroïdiens est connue
depuis de nombreuses années [31]. Les effets
rénaux peuvent être mis en évidence en
période anténatale lorsqu’il existe un
oligoamnios avec diminution ou arrêt de la
diurèse fœtale, régressant à l’arrêt du
traitement ou, à la naissance, en présence
d’une insuffisance rénale avec anurie parfois
irréversible. Les effets cardiopulmonaires
peuvent être majeurs. Ils associent une
fermeture du canal artériel avec
h y p e r t e n s i o n a r t é r i e l l e p u l m o n a i re
responsable de persistance de la circulation
fœtale avec hypoxémie réfractaire pouvant,
là encore, entraîner le décès. En raison de
ces effets, les anti-inflammatoires non
stéroïdiens ne doivent être prescrits qu’en
cas de nécessité, dans les 5 derniers mois de
la grossesse. Il importe aussi d’informer les
patientes des risques liés à ces médicaments
largement utilisés en dehors de la grossesse
pour lutter contre l’automédication.
Quelques indications des anti-inflamma-
toires non stéroïdiens persistent, le
traitement étant alors conduit au mieux en
milieu spécialisé et sous stricte surveillance
maternelle et fœtale. Il s’agit par exemple de
l’aspirine à faibles doses pour le traitement
préventif des complications d’origine
vasculaire de la grossesse [ 3 ] ou de
l’indométhacine pour la menace
d’accouchement prématuré précoce [31].
Détresse respiratoire avec polypnée et acidose. Hyperexcitabilité et
convulsions, distension abdominale, rétention urinaire (effets atro-
piniques)
Atteinte rénale (oligoamnios - anurie) et cardiovasculaire
(fermeture du canal artériel)
Syndrome hémorragique
Intoxication avec dépression respiratoire, hypotonie, trouble de
succion
Syndrome de sevrage avec hyperexcitabilité
Bradycardie, hypotension, hypoglycémie
Atteinte rénale et osseuse (crâne)
Hypothyroïdie - goitre
Syndrome de sevrage avec hyperexcitabilité, agitation, anomalies
du cri, convulsions, troubles digestifs
¶ Inhibiteurs de l’enzyme
de conversion
Ces médicaments agissent en inhibant
l’enzyme de conversion de l’angiotensine I
en angiotensine II, mécanisme principal
(mais probablement non unique) de
l’hypotension artérielle.
De nombreux cas cliniques ont rapporté des
anomalies morphologiques (développement
de la voûte du crâne), des complications en
cours de grossesse (retard de croissance
intra-utérin, oligoamnios) et néonatales
(hypotension, anurie-hypoplasie pulmonaire,
prématurité) en cas d’utilisation de ces
médicaments en cours de grossesse [21]. Les
effets toxiques majeurs des inhibiteurs de
l’enzyme de conversion seraient liés à une
hypotension fœtale avec hypoperfusion
périphérique et compression par
oligoamnios. En revanche, il n’existe aucun
argument pour un risque tératogène des
inhibiteurs de l’enzyme de conversion [28].
Il est donc justifié d’interrompre ou de
modifier précocement un traitement par
inhibiteur de l’enzyme de conversion pour
éviter les complications fœtales et néonatales
dès que la grossesse est connue.
¶ Médicaments antirétroviraux
en cours d’évaluation
L’efficacité de la zidovudine pour prévenir
le risque de transmission maternofœtale a
été démontrée par un essai multicentrique
randomisé montrant que le taux de
contamination du nouveau-né était de 25 %
dans le groupe placebo et de 8 % dans le
groupe traité [9]. Plusieurs essais portant sur
des associations de médicaments
antirétroviraux sont en cours de réalisation
ou d’analyse. Par ailleurs, les risques de
toxicité mitochondriale des inhibiteurs
nucléosidiques de la transcriptase inverse au
cours du développement font l’objet d’une
évaluation très stricte [4].
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¶ Autres médicaments à risque
fœtal et/ou néonatal
Les benzodiazépines sont responsables d’un
syndrome de sevrage d’autant plus
important que l’exposition fœtale a été
prolongée, à doses élevées, et que le
médicament est d’élimination prolongé. En
cas d’utilisation en fin de grossesse, il
convient d’utiliser des molécules de demi-
vie intermédiaire ou courte. Les
médicaments b-bloquants ont des effets
néonatals discutés. Ils ont été impliqués dans
la survenue de retard de croissance intra-
utérin et, en période néonatale,
d’hypoglycémie et de bradycardie. De
nombreux autres médicaments présentent
des risques néonatals comme les
antidépresseurs, les anesthésiques, les
antivitamines K, l’iode et les antithyroïdiens
de synthèse, etc. En cas de toxicomanie, des
syndromes de sevrage en période néonatale
avec l’héroïne, la morphine, la méthadone
par exemple.
Traitements médicamen-
teux du fœtus
Il existe de nombreux exemples de
thérapeutique fœtale. Certains sont anciens,
telle la pénicilline dans le traitement de la
syphillis maternelle et fœtale. D’autres sont
plus récents comme l’administration de
vitamine B12 en cas d’acidémie
méthylmalonique ou de biotine en cas de
déficit en carboxylase biotine-dépendante.
On en rapproche les régimes dépourvus en
phénylalanine, indispensables pendant la
grossesse pour la prévention des anomalies
neurologiques chez les enfants de mères
phénylcétonuriques. Certains exemples
méritent d’être développés en raison des
progrès thérapeutiques qu’ils représentent.
TROUBLES DU RYTHME
SUPRAVENTRICULAIRE DU FŒTUS
ET MÉDICAMENTS
ANTIARYTHMIQUES
Les troubles du rythme supraventriculaire
du fœtus, survenant en l’absence de
malformation cardiaque, sont rares (1 pour
10 000 à 20 000 grossesses). Ils sont
essentiellement de deux types : tachycardie
jonctionnelle avec ou sans faisceau
accessoire, et flutter auriculaire. Ils peuvent
se compliquer de défaillance cardiaque
et/ou de mort in utero. La réduction du
trouble du rythme est donc importante,
d’autant que le pronostic postnatal est
excellent.
Le traitement de première intention repose à
l’heure actuelle soit sur la digoxine, soit sur
le flécaïnide, les arguments de choix variant
selon les équipes. La digoxine a l’avantage
d’être un médicament ancien, de maniement
5
 Pharmacologie fœtomaternelle : risques des médicaments
4-002-M-10
en cours de grossesse, traitements médicamenteux du fœtus
connu. Il est utilisé, par la plupart des
auteurs, par voie orale maternelle, sous
stricte surveillance clinique, de
l’électrocardiogramme et des digoxinémies
maternelles. Le passage placentaire de la
digoxine, théoriquement proche de 1, est
certainement réduit par la défaillance
cardiaque fœtale, responsable de
perturbations hémodynamiques placentaires.
De plus, l’absorption réduite et l’élimination
rapide de la digoxine administrée par voie
maternelle justifie d’évaluer son efficacité
lorsqu’elle est administrée par voie
intraveineuse à doses suffisantes, sous stricte
surveillance de la tolérance maternelle.
Le flécaïnide est d’utilisation plus récente
dans les tachycardies supraventriculaires
fœtales.
En cas d’échec de la digoxine, d’autres
médicaments sont utilisés en association à la
digoxine. Il s’agit de l’amiodarone (exposant
l ’ e n f a n t a u r i s q u e d ’ h y p o t h y ro ï d i e
transitoire), les b-bloquants (dont les risques
principaux sont une mauvaise adaptation à
la naissance et des hypoglycémies
néonatales).
La réduction médicamenteuse du trouble du
rythme fœtal est obtenue dans 60 à 80 % des
cas selon les séries, la digoxine seule étant
efficace dans 30 à 40 % des cas. La place des
méthodes invasives, et notamment
l’administration de digoxine au cordon, est
actuellement très discutée [1, 25].
TRAITEMENTS HORMONAUX
À VISÉE FŒTALE
¶ Hormonothérapie de l’hyperplasie
surrénale congénitale
La différenciation sexuelle se produit très
précocement chez le fœtus mâle sous
l’influence de la testostérone, comme en
témoignent les taux circulants de
testostérone élevés à 7-8 semaines de
grossesse.
L’hyperplasie surrénale congénitale est liée,
dans plus de 90 % des cas, à un déficit en
21-a-hydroxylase, responsable, dans sa
forme classique, d’une virilisation des
organes génitaux externes chez la fille avec
ou sans syndrome de perte de sel.
Le traitement médical doit être commencé
dès que la grossesse est connue chez une
mère ayant eu antérieurement un enfant
atteint. Il est ensuite complété par un
caryotype précoce (11-12 semaines) et, si le
fœtus est de sexe féminin, par un diagnostic
génotypique. Le traitement repose sur
l’administration de dexaméthasone (1 à
1,5 mg/j). L’analyse des échecs de traitement
a montré l’importance d’une dose
journalière suffisante, administrée en
plusieurs prises de façon ininterrompue. Ce
6
traitement efficace est bien toléré chez la
mère et le fœtus [7].
¶ Traitement anténatal
des dysfonctionnements thyroïdiens
avec goitre
La mise en évidence d’un goitre fœtal à
l’échographie est rare et témoigne d’un
dysfonctionnement thyroïdien, le plus
souvent hypothyroïdie et parfois
hyperthyroïdie. Le diagnostic précis du
statut thyroïdien fœtal est indispensable
pour traiter efficacement le fœtus et repose
sur l’analyse du dossier clinique et
notamment de la pathologie thyroïdienne
maternelle, complétée le plus souvent d’un
prélèvement de sang fœtal.
L’hypothyroïdie fœtale avec goitre peut être
d’origine congénitale (dyshormonogenèse)
ou compliquer un traitement par
médicament antithyroïdien maternel. Dans
ce dernier cas, la réduction du traitement
maternel est d’abord réalisée. En cas
d’hypothyroïdie fœtale diagnostiquée à un
terme précoce, l’administration intra-
amniotique de lévothyroxine peut être
réalisée pour limiter les conséquences
néfastes de l’hypothyroïdie fœtale sur le
développement du système nerveux
central [19].
L’hyperthyroïdie fœtale avec goitre est plus
rare, le dysfonctionnement thyroïdien
pouvant être responsable d’insuffisance
cardiaque et de mort in utero en l’absence
d e t r a i t e m e n t a d a p t é . L a re c h e rc h e
d’anticorps TSHrab est systématique. Le
traitement fœtal repose sur l’administration
de propylthiouracil (PTU) à la mère
complétée d’un traitement de substitution de
l’hypothyroïdie maternelle par de la
L-thyroxine.
Les mesures répétées du goitre par
échographie sont un élément essentiel de la
surveillance du traitement, l’indication des
prélèvements répétés au cordon devant être
soigneusement pesée [37].
¶ Antibiothérapie
de la toxoplasmose congénitale
La toxoplasmose congénitale est redoutée
chez les femmes séronégatives, nécessitant
des mesures de prévention contraignantes.
L’infection toxoplasmique fœtale est liée à la
transmission du parasite. La toxoplasmose
congénitale est définie par les manifestations
cliniques de la maladie chez le nouveau-né.
Elle peut être infraclinique, modérée ou
sévère, en fonction de l’âge du fœtus au
moment de la contamination. La période à
très haut risque se situe entre 10 et 24
semaines de grossesse. La plupart des
enfants ayant une toxoplasmose congénitale
présentent des séquelles graves.
Pédiatrie
Le diagnostic de l’infection fœtale est réalisé
par ponction de sang fœtal, puis sont
effectués un examen parasitologique avec
inoculation à la souris, étude sérologique et
recherche d’immunoglobulines M (IgM)
spécifiques.
En cas de séroconversion maternelle, la
spiramycine (Rovamycinet), qui se
concentre dans le placenta, est administrée
chez la femme à la dose de 9 000 000 unités
par jour (soit six comprimés à 1 500 000
unités en deux prises matin et soir). Ce
traitement a permis de réduire l’incidence
de la toxoplasmose congénitale de 60 à 23 %
et de diminuer la sévérité de la maladie.
Si le diagnostic d’infection fœtale est posé,
le traitement repose sur l’administration, en
alternance, toutes les 3 semaines, de
spiramycine et de l’association de
pyriméthamine (antagoniste folinique,
50 mg/j) et de sulfadiazine (sulfonamide,
3 g/j). Ces médicaments ont un effet
synergique sur Toxoplasma gondii, mais sont
potentiellement toxiques. Les sulfonamides
peuvent induire des réactions d’hypersensi-
bilité, et la pyriméthamine est responsable
d’effets adverses dose-dépendants tels que
thrombopénie et leucopénie. Ce protocole de
traitement fœtal a démontré son efficacité
par rapport à l’utilisation de la spiramycine
seule [10, 22].
¶ Corticoïdes et maturation
pulmonaire fœtale
La dexaméthasone et la bétaméthasone,
faiblement inactivées par le placenta, sont
utilisées en anténatal pour accélérer la
maturation pulmonaire. Elles réduisent
l’incidence de la maladie des membranes
hyalines et la mortalité périnatale, ainsi que
les complications de la prématurité.
Seule l’utilisation de la bétaméthasone mais
non la dexaméthasone s’accompagne d’une
diminution de l’incidence des leucomalacies
périventriculaires [2].
Conclusion
La prise de médicaments en début de
grossesse, provoquant une exposition
accidentelle de l’embryon, est une situation
fréquente. L’analyse des données animales et
humaines disponibles peut permettre une
évaluation du risque pour cette grossesse,
déterminant ainsi la prise en charge adaptée.
Rappelons que les médicaments à risque
tératogène élevé sont très peu nombreux et
qu’il existe un nombre limité d’indications
d’interruption thérapeutique de grossesses
 Pharmacologie fœtomaternelle : risques des médicaments
Pédiatrie
en cours de grossesse, traitements médicamenteux du fœtus
secondaires à une malformation d’origine
médicamenteuse.
La prescription de médicaments en cours de
grossesse doit avoir un bénéfice thérapeutique
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