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    A CELULA UMA ABORDAGEM MOLECULAR GEOFFREY M. COOPER ¢ ROBERT E. HAUSMAN Sobre os Autores ‘Grorrney M. Coren é Professor e Presidente do Departamento de Biologia na Boston University: Ele recebeu se diploma de Bacharel em Cigncias pelo Massachusets Institute of Technology, em 1969, ¢ Ph.D. em Biogulmica pela University of Miami, em 1973. Proseguit seu trabalho de pér-dowtorado com Howard Temin na University of Wisconsin, onde desenvolvew enssios de transleréncia génica para caracterizar os DNAs proviais do vis do sarcoma de Rous ¢ retrovirus relacionados Em 1975, o Dr. Cooper juntou-se & Faculdade do Dana-Farber Cancer Institute ¢ Harvard ‘Medical School, onde estendeu seus estudos de pesquisa para a identiicaglo de oncogenes em tumores Jhumanos. Desde que se mudou para a Boston Universi, em 1998, cle tem continuado suas pesquisas «também partcipado ativamente na amplisgio dos programas de ciéncas da vida da Universidade ‘A pesquisa atual do Dr. Cooper ext facada no entendimento do papel de proteinas oncogene as vas de snalizagio que regulam a proifersio ea diferencagSo celular, bem como a morte celular ‘programada. Ele rem mais de 100 tabalhos de pesquisa publicados em revises cintiicas como Scien- 2, Nature © Celle, em 1984, recebeu 0 US. Steel Award da National Academy of Sciences pela “idemificagsoe caactrizagio de oncogenes eluates”. © Dr. Cooper € ator de doi ivros-texto sabre clncer,Eement of human eancer ¢ Oncogene, assim como The cancer book ete escrito para 0 pico fem geral. Ele ambémm organizow,juntamente com Rayla Greenberg Temin ¢ Bll Sugden, 0 volume comemorativo The DNA provrae Howard Temi’ xientfi legacy. Roncxr E, Hausuns ¢ Profesior ¢ Diretor do Departamento de Biologia na Boston University: Rece- bbendo um Ph.D. em Cignciae Biolégicas da Northwestern University em 1971, prosseguiu su taba- Iho de pés-doutorado com Aron Moscons, na University of Chicago, onde investiga: as intrasBes RNA > proteina) ¢ fornece uma revisio concisa porém atualizada desses t6picos. ‘A Parte III contém o bloco central dos capftulos da estrutura ¢ da fungao celular incluindo capitulos sobre niicleo, organelas citoplasmaticas, citoesqueleto e superficie celular. Esta parte do livro comesa abordando 0 nticleo, coloca a biologia molecular da Parte II dentro do contexto da célula eucaridtica ¢ entio trabalha do exterior através das organelas e do citoesqueleto para a membrana plasmtica. Estes capiculos slo relativamente independentes, podendo ser usados em uma ordem diferente, de acordo com o que for mais apropriado para cada curso. Finalmente, a Parte IV detém-se na emocionante area de mais répido movimento da regulagio celular, que inclui tépicos como a sinalizagio celular, © ciclo celular ¢ a morte celular programada. Esta parte do livro conclui com 0 capitulo sobre cancer, que sintetiza as conseqtléncias dos defeitos nos mecanismos bisicos da regulacio celular X_/ Oncanizagso & CaRacrensricas CARACTERISTICAS Muitas caracteristicas pedagégicas foram incorporadas a esta edigio para ajudar os estudantes a dominarem e integrarem seus contetidos. Essascaracteristicas slo descritas a seguir, como um guia para os alunos que vao estudar os assuntos abordados neste lio. Organizagao do Capitulo, Cada capitulo & dividido em quatro ou cinco segses principais, que sio entio subdivididas em um pequeno mimero de subsegées. Uma sta resumida das segées principais no inicio de cada capitulo fornece uma breve visio geral do seu contedido. Palavras-Chave e Glossério. \dentificadas em negrito no capitulo onde aparecem pela primeira vez, as palavras-chave constam também no resumo do respective capitulo ¢ tém sua definigao apresentada no glossiri Iustragées e Micrografias. Um programa totalmente colorido de ilustragio de arte ¢ micrografias foi cuidadosamente desenvolvido para complementar ¢ reforgar visualmente 0 texto. Experimentos-Chave e Ensaios em Medicina Molecular. Cada capiculo contém também dois ensaios de Experimentos-Chave ou um Experimento-Chave e um ensaio de Medicina Molecular. Esses tépicos foram claborados para fornecer ao estudante uma idéia tanto da biologia celular e molecular como de suas aplicagSes na medicina moderna. Também constatamos que esses ensaios constituem uma base citi para sessBes de discussio entre os estudantes, que podem ser acompanhadas da revisio dos artigos originais nos quais os Experimentos-Chave estio baseados. Resumos dos Capitules. Os resumos dos capitulos sao organizados em forma de esbogo, correspondendo as segdes principais e subsegdes de cada capitulo. Este formato secio por segio esti ligado a uma lista de palavras-chave introduzidas em cada secio € proporciona uma revisio do assunto, Perguntas e Respostas. Um conjunto ampliado de perguntas no final de cada capfeulo (com respostas a0 final do livro) foi concebido para facilitar uma revisio adicional, demandando dos estudantes o entendimento ¢ a integragio dos assuntos apresentados no capitulo e o uso deste material com 0 objetivo de prognosticarem ou incerpretarem os resultados experimentais. Referéncias. Uma vasta lista de referéncias no final de cada capitulo contempla tanto revisées como artigos selecionados a partir da literatura bisica. Com o intuito de ajudar os estudantes a identificarem artigos de interesse, as referencias estio organizadas de acordo com as segdes dos capitulos. Artigos de revisio ¢ artigos principais sio distinguidos pela designagio [R] e (P], respectivamente Sumdrio Resumido PARTE I PARTE II PARTE III PARTE IV Introdugiio 1 Uma Visto Geral das Células e da Pesquisa Celular 3 2A Quimica das Células 41 3 Fundamentos de Biologia Molecular 89 O Fluxo da Informagao Genética 4.A Organizagio e as Seqiténcias de Genomas Celulares 139 5 Replicagéo, Manutengio e Rearranjos do DNA Genémico \77 6 Sintese e Processamento de RNA 229 7 Sintese, Processamento e Regulasio Protéicos 279 Estrutura e Fungio Celular 8 O Niicleo 321 9 Selegao e Transporte de Proteinas: 0 Reticulo Endoplasmético, 0 Complexo de Golgi e os Lisossomos 351 10 Bioenergética e Metabolismo: Mitocéndrias, Cloroplastos ¢ Peroxissomos 393 11 O Citoesqueleto e 0 Movimento Celular 427 IZA Superficie Celular 475 Regulagao Celular 13 Sinalizagao Celular 533 14 O Ciclo Celular 583 15 Cancer 623 Esta pagina foi deixada em branco intencionalmente, Sumario parTE! Introdugdo 1 Uma Visio Geral das Células eda Pesquisa Celular 3 AORIGEM E A EVOLUGAO DAS CELULAS 4 A Peimeira Célula 4 ‘A Bvoluco do Metabolismo 7 Procaiotos Atuas 8 Claas Bacaiccas 9 © Desesvevimento dos Organ Maltielulares 12 CELULAS COMO MODELOS: EXPERIMENTAIS 15 Eeoli 15 Leveduras. 16 Dictyotelinm discoideum 16 Caenorhabditis elegans V7 Drosophila melanogaster V7 “Arabidopsis thaliana 18 Vertebrados 18. FERRAMENTAS DA BIOLOGIA CELULAR 20 Microscopia Orica 20 Microscopia Fletrénica 25 Fracionamento Subcelular 28 CCrescimento de Célula Animais em Cultura 31 ‘Cultura de Celulas Vegerais 33, Virus 34 EXPERIMENTO-CHAVE Cultura de Células ‘Animals 32 MEDICINA MOLECULAR Virus ¢ Cancer 35 RESUMO € PALAVRAS.CHAVE 37 PERGUNTAS 38 REFERENCIAS E LEITURAS ADICIONAIS 39 2 A Quimica das Células 41 ‘A. COMPOSIGAO MOLECULAR DAS CELULAS 41 Carboidratos 42 Lipideos 44 Acidos Nucléicos 47 Proteinas 49 (© PAPEL CENTRAL DAS ENZIMAS COMO. CATALISADORES BIOLOGICOS 56 A Atividade Catalitca das Enzimas 56 Mecaniamos de Catilise Enzimstics 57 Coenzimas. 59 Regulagio da Atividade Enzimtica 61 ENERGIA METABOLICA 62 Energia Live e ATP. 63 A Getasio de ATP a partir de Glicose 66 [A Gerasso de Energia « parte de Oueras Moléculas Orginicas 70, Fotossintee 71 A BIOSSINTESE DOS CONSTITUINTES CELULARES 72 Carboidratos: 73 Lipideos 74 Proteinas 74 Acidos Nucléicos 77, MEMBRANAS CELULARES 78 Lipideos de Membrana 79 Proteinas de Membrana. 80 Transport Arras das Membranas Celulares 82 EXPERIMENTO.CHAVE © Dobramento das Cadeias Poipeptidicas 52 MEDICINA MOLECULAR Fenileetondria 78 RESUMO E PALAVRAS.CHAVE 84 PERGUNTAS 86 REFERENCIAS E LEITURAS ADICIONAIS 87 3 Fundamentos de Biologia Molecular 89 HEREDITARIEDADE, GENES E DNA 39 Genes ¢ Cromossomos 90 Genes ¢ Enzimas 91 XIV / Semano dentificagio do DNA como Material Genético 93 Eserutura do DNA 93 Replicasio do DNA 94 EXPRESSAO DA INFORMAGAO GENETICA 96 Coinetidade de Genes e Protinas 7 ‘A Pungo do RNA Mensagciro 97 (© Cisigo Gendtico 99 Virus de RNA eT Revers 100, etigio DNA RECOMBINANTE 102 Endonuclesses de Restigio. 104 Geragio de Moléculas de DNA Recombinante 107 Verores para DNA Recombinante 108 Seqiienciamento de DNA 111 Expressio de Genes Clonados 113 Amplificagio de DNA pela Reagio em Cadeia cdaPolimersse 114 DETECGAO DE ACIDOS NUCLEICOS E PROTEINAS 115 Hibsiizagto de Acidos Nuclécos 116 Detecsio de Pequenas Quantidades de DNA ‘ou RNA por PCR 118 ‘Anticorpos come Sondas para Protenas ng Sons para a Tiiagem de Bibliotecas de DNA Recombinante 120 FUNCAO GENICA EM EUCARIOTOS 123 ‘Anilise Genética em Leveduras 123 “Transferencia de Genes em Plantas © Animals 124 Mutagénese de DNAs Clonados 127 Ineroduzindo Mutagées nos Genes Celulares 128 EXPERIMENTO.CHAVE A Hipétese do Provirus de DNA 102 MEDICINA MOLECULAR HIV e AIDS 105 RESUMO E PALAVRAS.CHAVE 132 PERGUNTAS 134 REFERENCIAS E LEITURAS ADICIONAIS 134 parte 1 O Fluxo da Informagéo Genética 4 A Organizagéo e as Seqiiéncias de Genomas Celulares 139 ‘A COMPLEXIDADE DOS GENOMAS DE EUCARIOTOS 139 Introns.e Exons 141 Seqiéncias de DNA Repettvas 145 Duplicacio Génica e Pscudogenes 148 ‘A Composisio dos Genomas Eucaristicos Superiores 149 ‘CROMOSSOMOS E CROMATINA 149 ‘Cromatina 150 Centrbmeros. 154 Telomeros 157 ‘AS SEQUENCIAS DE GENOMAS COMPLETOS 158 ‘Genomas Procaristicos 159 (© Genoma da Levedura. 160 (Os Genomas de Caenorhabditis elegant © Drowphila melanogaster 162 (Os Genomas Vegetais 165 (© Genoma Humano 167 EXPERIMENTO.CHAVE A Descoberta dos Tntrons 142 EXPERIMENTO:CHAVE © Genoma Humano 170 RESUMO E PALAVRAS.CHAVE 173 PERGUNTAS 175 REFERENCIAS E LEITURAS ADICIONAIS. 175 5 Replicagao, Manutengiio e Rearranjos do DNA Genimico 177 REPLICAGAO DO DNA 177 ‘As DNA Polimerases 178 A Forquilha de Replicagio. 180 A Fidelidade da Replicagio 185 ‘As Otigens ea lniciagio da Replicas 187 (Os Telomerose a Telomerase: Replcando as Extremidades dos Cromossomos. 189 REPARO DO DNA 190 Reversio Direta da Lesio no DNA. 190 Reparo por Excisio 194 Reparo Sujeito a Exro 198 Reparo por RecombinasSo 199 RECOMBINACAO ENTRE SEQUENCIAS HOMOLOGAS DE DNA 200 Moléculas de DNA Recombinam-se por meio de Quebras ¢ Unies 202 Modelos de Recombinagio Homélogs 203, Enzimas Envolvidas na Recombinasio Homéloga 205 REARRANJOS DO DNA 208 Recombinagio Sltio-Especfica 209 Transposigio por meio de Intermedisrios de DNA 214 “Transposigio por meio de Intermeditios de RNA 215 Amplificagio Génica 222 EXPERIMENTO.CHAVE Reatranjos dos Genes para Imunoglobutinas 216 MEDICINA MOLECULAR Cincer de Calon € Repara do DNA 201 RESUMO E PALAVRAS.CHAVE 224 PERGUNTAS 225 REFERENCIAS E LEITURAS ADICIONAIS. 226 6 Sintese e Processamento de RNA 229 TRANSCRICAO EM PROCARIOTOS 229 ARNA Polimerate ea Transcrigio 230 (0s Repressores ¢ 0 Controle Negativo da Transcrigio 233 Controle Positive da Transcrigio. 236 “AS RNA POLIMERASES- EUCARIOTICAS E OS FATORES GERAIS DE TRANSCRICAO 236 [As RNA Polimerases Eucariéricas 237 Fatores Gerais de Transcrigd © a IniiagSo da ‘Transcrigio pela RNA Polimerase Il 238 ‘A Transcrgso pelas RNA Polimerases Tell 240 REGULAGAO DA TRANSCRIGAO, EM EUCARIOTOS 243 Seqiéncias Regularias com Aeuagio em ci romotores e Enhancert 243 Proteinas Regulatériss Transcricionsis 246 Estrutura ¢ Fungio dos Ativadores ‘Transricionsis 247, Repressores Eucaristicos 252 Relasdo entre Extrutura de Cromatina ¢ Transcrigio 253 Regulasio da Tiansctifo por RNAs NSo- codificadores 257 Metilagio do DNA. 257 PROCESSAMENTO E RECICLAGEM DO RNA 258 Processamento do RNA Ribostomal e do RNA Transportador 259 Processimento do mRNA cm Eucariotos 261 Mecaniamos de Splicing 263 Splicing Alternativo 269 Edigio de RNA 270 Degradacio de RNA 271 EXPERIMENTO-CHAVE Isolamento de um Fator de Transcricio Eucaristico 249 EXPERIMENTO.CHAVE A Descoberta das saRNDs 265 RESUMO E PALAVRAS-CHAVE 273 PERGUNTAS 275 REFERENCIAS E LEITURAS ADICIONAIS 276 7 Sintese, Processamento e Regulagito Protéicos 279 TRADUGAO DO mRNA 279 RNAs Traniportadres 280 © Ribosomo 281 ‘A Orgniasso de RNAs Mensagsios€0 Inicio da Trdg 286 parte it Estrutura e Fungao Celular ‘A Regulagio da Tradusio 294 DOBRAMENTO E PROCESSAMENTO PROTEICOS 297 CChaperonas ¢ Dobramento Prottico 297 Enzimas ¢ Dobramento Proséico 300 CClivagem Protéica 301 Glicoslacio 302 Ligacdo de Lipideos 305 REGULAGAO DA FUNGAO PROTEICA 307 Regulasio por Moléculas Pequens 307 Fosforilagio Protéice 308 Interagées Proteina-Proteina 310 DEGRADAGAO PROTEICA 310 AVia da Ubiquitina-Proteossomo 311 ProteéliseLisossomal 313, EXPERIMENTO:CHAVE Papel Cataltico do RNA Ribosomal 286 -MEDICINA MOLECULAR Antibiicos ¢ Sintese Provtica 290 RESUMO E PALAVRAS.CHAVE 314 PERGUNTAS 315 REFERENCIAS E LEITURAS. ADICIONAIS 316 8 O Nicleo 321 ‘O ENVELOPE NUCLEAR EO TRANSITO ENTRE O NUCLEO EO CITOPLASMA 321 Eserutura do Envelope Nuclear 322 (© Complexo de Poro Nuclear 324 “Transport Seletivo de Proteinas do Nicleo © para Nicleo 325 Regulasio da Importagio Protéica Nuclear 330 Transporte de RNAS 331 ORGANIZACAO INTERNA DO NUCLEO 332 CCromossomos ¢ Estrutura de Ordem Superior da Cromatina 332 Dominios Funcionais dentro do Nacleo 334 ONUCLEOLO 336 Genes do tRNA e a Organizacio do Nucéolo 336 ‘Transcrigio Processamento do rRNA 339 Montagem do Ribossomo 341 © NUCLEO DURANTE A MITOSE 342 Dissolugio do Envelope Nuclear 342 Condensasio Cromossimica 345 Nova Formasso do Niileo na Interfase 346 EXPERIMENTO.CHAVE Identifiagio de Sinais de Locaizagio Nuclest 328 [MEDICINA MOLECULAR Doengas da Limina Nudear 337 RESUMO E PALAVRAS.CHAVE 348 PERGUNTAS 349 REFERENCIAS E LEITURAS. ADICIONAIS 350 XVI | Sumano 9 10 Ll Selegao e Transporte de Proteinas: O Reticulo Endoplasmatico, 0 Complexo de Golgi e os Lisossomos 351 ‘© RETICULO ENDOPLASMATICO 351 (© Reticulo Endoplasmsticoe a Sceresfo de Proteinas 352 Direcionando Proteinas para 0 Reticulo Endoplasmitica 354 Insergio de Preinar na Membrana do Reticulo Endoplasmitico 358 Dobramento de Procsinas ¢ Processamento no Reticulo Endoplasmitico 362 (© Reticulo Endoplasmético Lso ea Sintese de Lipideos 364 Exportagio de Proceina ¢ Lipidcos ddo Reticulo Endoplasmstico 368 ‘© COMPLEXO DE GOLG! 370 Organizagéo do Golgi 371 Glicolisasio de Proteinas dentro do Golgi 372 Metabolismo de Lipideose Polssacarideos no Golgi 374 Diseribugio de Proteinas e Exportagzo do Complexo de Golgi 375 (© MECANISMO DO TRANSPORTE VESICULAR 377 Abordagens Experiments para o Entendimento do Transporte Vesicular 378 Selegio de Carga, Proteins de Revestimento ¢ Brotamento Vesicular 380 Fusio Vesicular 382 LISOSSOMOS 384 Hidrolases Lisossomais Acidas 384 Endocitose ¢ Formagio dos Lisossomos 385 Fagocitose Aucofigia 388 EXPERIMENTO.CHAVE A Hipétese do Sinal 356 [MEDICINA MOLECULAR Doenga de Gaucher 387 RESUMO E PALAVRAS.CHAVE 389 PERGUNTAS 391 REFERENCIAS E LEITURAS ADICIONAIS 391 Bioenergética e Metabolismo: Mitocéndrias, Cloroplastos e Peroxissomos 393 MITOCONDRIAS 393 COrganizagio ¢ Fungi das Mitocéndeias 394 © Sistema Genético das Mirocondeias 395 Importagéo de Proteinas e Montagem das Mitocéndrias 396 O MECANISMO DA FOSFORILACAO OXIDATIVA 399 A Cadcia de Transporte de Elécrons 401 Acoplamento Quimiosmstica 404 Transporte de Metabslivs através da Membrana Inteena 407 CLOROPLASTOS E OUTROS PLASTIDEOS 408 Etrutura ¢ Fungo dos ‘Cloroplastos 408 (© Genoma dos Cloroplastos 409 Importagioe Selegio das Proce ‘Cloroplascas 410 Outros Pasideos 413, 4s dos FOTOSSINTESE 415 Flaxo de Elétrons através dos Fotosistemas Ie W415 Fluxo Ciclico de Elétrons 418 Sintese de ATP 418 PEROXISSOMOS 419 Fungées dos Peroxissomos 420 ‘Moneagem dos Peroxissomos 422 EXPERIMENTO-CHAVE A Teoria Quimioemériea 406 MEDICINA MOLECULAR Doengas das Mitocéndrias: Neuropatia Optica Heredivsia de Leber 400 RESUMO E PALAVRAS.CHAVE 423 PERGUNTAS 425 REFERENCIAS E LEITURAS ADICIONAIS 426 O Citoesqueleto e 0 Movimento Celular 427 ESTRUTURA E ORGANIZACAO DOS FILAMENTOS DE ACTINA 427 Arranjo ¢ Desorganizagio dos Filamentos de Actina 428 Organizasio dos Filamentos de Actina 432 Associagio dos Filamentos de Aetina com a ‘Membrana Plasmética 433 Projeges da Superfcie Celular 436 ACTINA, MIOSINA & MOVIMENTO CELULAR 438 Contragio Muscular 439 ‘Artanjos Contrteis de Actina ¢ Miosina em Células Néo-Musculares. 442 Miosinas Nio-Convencionais 444 Migrasio e Deslizamento Celular 445 FILAMENTOS INTERMEDIARIOS 447 Proteinas dos Filamentos Intermeditios 447 Arranjo dos Flamentos Intermediirios 448 Organizagio Intracelular dos Filamentos Tntermedirios 449 Pungées das Queratinas e dos Neurofilamentos: Doengas de Pele e do Sistema Nervoso 451 MICROTUBULOS 453 Estrutura, Arranjo e Instabilidade Dinimica dos Microtabulos 454 (© Centrostomo, of Centriolos © a Organizagio dos Microtibulos 455 Reorganizagio dos Microvibulos durante a Mitose 458 Estbilizago dos Microtibulos ¢ Polaridade Celular 458 MICROTUBULOS MOTORES E MOVIMENTOS 459 dentficasio de Proteinas Motoras Asiociadas 208 Mierotibulos 460 ‘Teansporte de Organelas ¢ Organizasio Intraelular 466 Separagio dos Cromossomos Mitéticos 465 Cilio ¢ Flagelos 467 EXPERIMENTO.CHAVE Expresso da Quetatina Mutante Causa Desenvolvimento Anormal da Pele 452 Sowanio f XVIL EXPERIMENTO.CHAVE O Iholamento da Cinesina 462 RESUMO E PALAVRAS-CHAVE 470 PERGUNTAS 472 REFERENCIAS E LEITURAS ADICIONAIS 472 12 A Superficie Celular 475 ESTRUTURA DA MEMBRANA, PLASMATICA 475, ‘A Bicamada Fosfoipidica 475 Proceinas de Membrana 478 Mobilidade das Proteinas de Membrana. 482 © Gilicoclice 484 TRANSPORTE DE MOLECULAS PEQUENAS 485 Difusio Passva 485 Difusio Faciltadae Proteinas Canteadoras 486 Cans Fonicas 488 ‘Transporte Ativo Dirigido por Hidrdlise de ATP 495 Transporte Ativo Disigido por Gradiente Tenieo 498 ENDOCITOSE 500 Fagocitose 500 Endocitose Mediada por Receptor 502 ‘Trifego de Proteinas na Endocitose 507 parTE IV Regulagao Celular PAREDES CELULARES € MATRIZ EXTRACELULAR 509 Paredes Celulares de Bactérias 510 Paredes Celulares de Celulas Vegetais 511 A Mattia Exeracelular 514 INTERAGOES CELULA-CELULA 519 Proceinas de Adesio Celular 520 JungBes Compactas 522 Jungbes Tipo Fenda 523 ‘Adesses de Células Vegetais ¢ Plasmodesmata 524 EXPERIMENTO.CHAVE O Receptor de LDL 504 MEDICINA MOLECULAR Fibrose Cistica 501 RESUMO E PALAVRAS.CHAVE 525 PERGUNTAS 527 REFERENCIAS E LEITURAS ADICIONAIS 528 13 Sinalizagiio Celular 533 SINALIZACAO DE MOLECULAS E SEUS RECEPTORES 533 Receptores Nucleares 535 ‘Onxido Nitrico e Mondxido de Carbono 537 Neurotransmissores 538 Horménios Peptdeos « Fatores de CCrescimento. 538 Eicosandides 540 Firorménios 541 FUNGOES DOS RECEPTORES DE SUPERFICIE CELULAR 542 Receptores Acoplados & Proteina G 543 Receptores Proteina-Ticosina Quinases 544 Receptores de Citocina e Proteina Quinases Nio-Receptores 548 Receptores Ligadlos a Outras Atividades Enzimiticas 549 VIAS DE TRANSDUCAO DE SINAL INTRACELULAR 550 ‘A Via do cAMP: Segundo Mensageto © Fosforilagdo de Proceinas 550 GMP Cicico $53 Fosfolipideos e Ca®* 553 A Via da Ras, Rafe MAP Quinase 557 AVia JAKISTAT 562 TRANSDUCAO DE SINAL E CITOESQUELETO 562 Integrinas ¢ Transdusio de Sinal 563 Regulagio do Citoesqueleto de Actina 563 SINALIZACKO NO DESENVOLVIMENTO E NA DIFERENCIACAO 567 Aa do Receptor Tiosina Quinae/Ras Raf! ERK em Drowphila eC. elgent 567 Hedgchge Wnt 569 Sinalzagio Nowh 570 REGULACAO DA MORTE CELULAR PROGRAMADA 571 Caspases © Apoprose 572 Receptores de Morte Celular e Atvagéo de pases 574 Sinalzagio de Sobrevivencia Celular 574 EXPERIMENTO-CHAVE A Proteina-Tirosina Quinase Ste 546 [MEDICINA MOLECULAR Cicer: Transdugio de Sinal ¢ 0s Oncogenes mas 564 RESUMO E PALAVRAS.CHAVE 576 PERGUNTAS 578 REFERENCIAS E LEITURAS ADICIONAIS 379 14 O Ciclo Celular 583 CICLO CELULAR DOS EUCARIOTOS 583 Fases do Ciclo Celular 584 Regulasio do Ciclo Celular pelo Crescimento Celular ¢ Sinais Extacelulares 586 Pontos de Verifcagzo do Ciclo Celular 588 Restringindo a Replicagio do DNA a uma vez por Ciclo Celular 590 REGULADORES DO CURSO DO CICLO CELULAR 591 MPP: Um Dimero de Cde2 e Ciclina 391 Familias das Ciclinas © Quinases Dependentes de Cielinas 595 Fatores de Crescimento Ciclinas do Tipo D 597. Inibidores do Curso do Ciclo Celular 599 XVIIL / Susanco (OS EVENTOS DA FASE M 600 Estigios da Mitose_ 600 MPF c Curso para a Metéfase 603 Proceéise¢ Inativagio do MPF: Aanifase ¢ Telfise 604 Civocinese 605 MEIOSE E FERTILIZAGAO. 606 © Proceso dt Meose 607 Regulgio dos Oscios na Meiowe 609 Ferilzagio 611 AS CELULAS-TRONCO E A MANUTENGAO DOS TECIDOS ADULTOS 612 Proliferagio das Céiuls Diferenciadas 613 Caluastronco 613 Aplcages médias das culas-ronco 616 EXPERIMENTO.CHAVE A Deseo do MPF 592 EXPERIMENTO.CHAVE Cultura de Cells Tronco Embrionsia 614 RESUMO E PALAVRAS.CHAVE 617 PERGUNTAS 619 REFERENCIAS E LITURAS ADICIONAIS 620 Is Cancer 623 (© DESENVOLVIMENTO E AS CAUSAS DE CANCER 623 Tipos de Cincer 623 © Desenvolvimento de Cincer 625 Causas de Cincer 626 Dropriedades das Células Cancerosas 627 ‘ransformagio de Células em Cultura 632 VIRUS TUMORAIS 632 Vieus das Hepaties Be C 633 SV40 e Poliomavieus 633 Virus do Paploma Humano 634 Adenovirus 635 Herpesvirus 635 Retrovieus 636 ONCOGENES 636 Oncogenes de Retrovirus 637 Proto-Oncogencs 638 ‘Oncogenes em Cancer Humano 641 ungdes dos Produtos de Oncogenes 644 GENES SUPRESSORES DE TUMOR 649 emtificagio de Genes Supressores de Tumor 649 FungGes dos Produtos de Genes Supressores de Tumor 652 Papeis de Oncogenes © Genes Supressores de Tumor no Desenvolvimento de Tumor 655 APLICACOES DA BIOLOGIA MOLECULAR PARA PREVENCAO E TRATAMENTO DE CANCER 656 Prevenglo e Dees Precoce 656 Dingnnico Molecular 657 Tratamento. 658 EXPERIMENTO.CHAVE A Descoberta dos Proto-Oncogenes 640 MEDICINA MOLECULAR STL-571: ‘Tiatmento do Cincer Dirgid contra © Oncogene bela 60 RESUMO E PALAVRAS-CHAVE 662 PERGUNTAS 664 REFERENCIAS E LEITURAS ADICIONAIS 664 Respostas as Perguntas 667 Glossario 673 Indice 693 Parte! Introdugao 1 Uma Visto Geral das Células e da Pesquisa Celular 2 A Quimica das Células 3 Fundamentos de Biologia Molecular Esta pagina foi deixada em branco intencionalmente, Capitulo ‘A Origem e a Evolugao das Células 4 Células como Modelos Experimentais 15 Ferramentas da Biol Celular 20 EXPERIMENTO-CHAVE: Cultura de Células Animais 32 [MEDICINA MOLECULAR: Virus € Cancer 35 Uma Visio Geral das Células e da Pesquisa Celular ‘COMPREENSAO DA BIOLOGIA MOLECULAR DAS CELULAS é uma drea dind. mica de pesquisa que ¢ fandamental para todas as ciéncias biol6gicas. Isto é verdade nao somente do ponto de vista da pesquisa bisica, mas também em relagio a um niimero crescente de aplicagdes priticas na medicina, agricultura biotecnologia. Especialmente com a conclusio da seqtiéncia do genoma humano, 0 progresso na biologia celular e molecular esté abrindo novos horizontes na pritica da medicina. Exemplos notaveis incluem o desenvolvimento de novas drogas especi camente direcionadas a interferir no crescimento de células cancerosas € no uso po- tencial de células-tronco para substituir os tecidos danificados e tratar pacientes que sofrem de doengas como diabetes. doenga de Parkinson, doenga de Alzheimer, lesoes na coluna vertebral e doengas cardiacas. Em virtude de a biologia celular e molecular ser uma rea de pesquisa de répido desenvolvimento, € relevante compreender sua base experimental, assim como 0 ¢s- tado atual do nosso conhecimento. Por essa razio, este capitulo abordaré a maneira como as células sio estudadas e revisard algumas das suas propriedades bésicas. A apreciagio das semelhancas e diferengas entre as células € de vital importincia para a compreensio da biologia celular. Portanto, a primeira parte deste capitulo discute tanto a uniformidade quanto a diversidade das células atuais em termos da evolucio a partir de um ancestral comum. Por um lado, todas as células compartilham pro- priedades fundamentais inicas que tm sido conservadas durante a evolucio. Por exemplo, todas as eelulas utilizam 0 DNA como material genético, sio circundadas por membranas plasméticas ¢ usam os mesmos mecanismos basicos para o metabo- lismo energético. Por outro lado, as células atuais desenvolveram uma grande varie- dade de modos de vida. Muitos organismos, como bactérias, amebas ¢ leveduras, si0 constituidos de células isoladas que sio capazes de se replicar independentemente. Organismos mais complexos si0 compostos de uma colegio de células que funcio- nam de uma mancira coordenada, com diferentes células especializadas para realizar uma fungio determinada. O corpo humano, por exemplo, & composto por mais de 200 tipos de células diferentes, cada uma especializada para fungdes distintas, como meméria, visio, movimento ¢ digestio. A diversidade exibida por esses varios dife- rentes tipos de células é surpreendente; considere, por exemplo, as diferengas entre as bactérias e as células do eérebro humano. ‘As semelhangas fundamentais entre diferentes tipos de células fornecem um tépico tinico para a biologia celular, permitindo que os principios bisicos 4 / Grorrrey M. Corer * Rooter E. Hausa aprendidos a partir de experimentos com um tipo de célula sejam extrapolados € _gencralizados para outros tipos de células. Varios tipos de células e organismos sio amplamente usados para estudar diferentes aspectos da biologia celular molecular. A segunda parte do capitulo discute algumas das propriedades dessas células, que as fazem particularmente valiosas como modelos experimentais. nalmente, € importante reconhecer que os progressos em biologia celular depen- dem fortemente da disponibilidade de ferramentas experimentais que permitem que os cientistas fagam novas observagées ou conduzam novos tipos de experi- mentos. Este capitulo introdutério, portanto, é conclufdo com uma discussao de alguns métodos experimentais usados para estudar as células, bem como com uma revisio de alguns dos principais desenvolvimentos historicos que permit ram a compreensio atual da estrutura e fungio celular. ‘A Origem e a Evolucao das Células [As células sio dividas em dois tipos principais, definidos pela presenga ou nao de tum niicleo. As eélulas proca (bactérias) nao apresentam um envelope nuclear; as células eucariéticas tém um niicleo, no qual o material genético esta separado do citoplasma. As células procariéticas geralmente sio menores e mais simples do que as eélulas eucariéticas; além da auséncia de miicleo, seus genomas so menos complexos ¢ clas nao apresentam organelas citoplasmaticas ou um citoesqueleco (Tabela 1.1). Apesar dessas diferencas, os mesmos mecanismos moleculares bisicos controlam a vida de ambas, procaridticas e eucariéticas, in- dicando que todas as células atuais descendem de um ancestral primordial co- mum. Como essa primeira célula se desenvolveu? Como evoluiram a comple: dade e a diversidade exibidas pelas células atuais A Primeira Célula Provavelmente, a vida apareceu hé pelo menos 3,8 bilhdes de anos, aproximadamen- te 750 milhées de anos apés a Terra ter sido formada (Figura 1.1). Como a vida originou-se ¢ como a primeira célula surgiu sio assuntos de especulasao, uma vez que esses eventos néo podem ser reproduzidos em laboratério. Contudo, diversos tipos de experimentos fornecem evidéncias importantes da diregao de algumas eta- pas do processo. Foi por volta de 1920 que, pela primeira vez, sugeriu-se que moléculas orgéni- cas simples, sob as condigées que se imagina que existiam na atmosfera da Terra primitiva, poderiam formar-se e espontaneamente polimerizar-se em macromolécu- las. Supée-se que, quando a vida se originou, a atmosfera da Terra tivesse pouco ou nenhum oxigénio livre e, em ver disso, consistisse principalmente em CO, ¢ N, € quantidades menores de gases como H, HS e CO. Semelhante atmosfera fornece condigdes redutoras nas quais moléculas organicas, dada uma fonte de energia como TABELA 1.1 Células Procaridticas e Eucariticas Caract Procarioros Bucariovos Nicleo Ausente Presence Diimetro de uma eélulatpicn =1Hm 10-100 pm Civoesquelero Ausente Presente Organclascitoplasmiticas Ausente Presence Contedo de DNA (pares de bass) 1x 1085 x 108 15x 10725 x 10? Cromossomos molécula de Miikiplas moléculas de DNA linext ACauta | 5 Presente ‘Organismos mulicelulares Bithoes de anos ats Primeiroseucariotos Metabolism oxidative 3 Fovossinese Primeiras culos 46 — Formacao da Tora a luz solar ou descargas elétricas, podem ser formadas espontancamente. A formagio espontiinea de moléculas organicas foi pela primeira vez demonstrada experimental- mente na década de 1950, quando Stanley Miller (entio um estudante de gradua- ‘¢40) mostrou que a descarga de faiscas elétricas em uma mistura de H,, CH, e NH, na presenga de égua, levava & formacio de uma grande variedade de moléculas orginicas, inclusive de varios aminodcidos (Figura 1.2). Embora os experimen- tos de Miller nao tenham repetido precisamente as condigdes da Terra primitiva, eles demonstraram claramente a possibilidade da sintese espontinea de molécu- las orginicas, fornecendo o material bésico a partir do qual se originaram os primeiros organismos vivos. A préxima etapa na evolugio foi a formagio de macromoléculas. Tem sido demonstrado que, sob as provaveis condigées pré-bisticas, os blocos monoméricos Figura 1.2 Formagao espontnea de moléculas organicas ‘O vapor de dgua circulou através de uma atmosfera composta de CH,, NH, ¢ Hy, dentro da ‘qual falscas elécricas foram liberadas. A andlise dos produtos da reagto revelou a formagio de lima variedade de moléculas orginicas,incluindo os aminogcidor alanina, écido aspartico, écido slueimico glicina, Figura 1.1 Escala de tempo da evolugao ‘Acacal indica 0 tempo aproximado no ‘qual supoe-se que alguns dos principals {rents na evolugg das clulasenbarn corde Rest Calor 4 Moléculas orginicas Alani Acido aspitico ‘Acido glutémico licina Ura Acido litico ‘Acide acético 6 / Grorrrey M. Corer * Rooter E. Hausman: Figura 1.3 Auto-teplicacio do RNA (© pateamento complementar entre nucleo- tideos (adenina [A] com uracil (U] e guani- 1a [G] com citosina [C) permite que uma fita de RNA sirva como molde para a sinte- sede uma nova fita com a seqiéncia com- plementar. formam, por polimerizacio espontinea, as macromoléculas. Por exemplo, 0 aqueci- mento de misturas secas de aminoacidos resulta na polimerizagao para formar pol peptideos. Contudo, a caracteristica essencial da macromolécula a partir da qual a Vida evoluiu deve ter sido a capacidade de auto-replicagio. Somente uma macromo- leécula capaz de controlar a sintese de novas cépias de si prépria poderia ser capaz de reproducio e posterior evolugio. Dos dois tipos principais de macromoléculas informativas presentes atualmen- te (écidos nucléicos e proteinas), somente os Acidos nucléicos sd0 capazes de contro- lar sua auto-replicagao. Os dcidos nucléicos podem servir de moldes para sua prépria sintese como resultado do pareamento especifico de bases entre nucleotideos com- plementares (Figura 1.3). A etapa essencial no entendimento da evolugio molecular foi alcangada no inicio da década de 1980, quando foi descoberto nos laboratérios de Sid Altman ¢ Tom Cech que o RNA ¢ capaz de catalisar varias reagbes quimicas, incluindo a polimerizagio de nucleotideos. Estudos mais avangados ampliaram as atividades cataliticas conhecidas do RNA, incluindo a descrigio de moléculas de RNA que controlam a sintese de uma nova fita de RNA a partir de um RNA-molde. O RNA 6, assim, ranto capaz de servir como molde quanto capaz de catalisar sua prépria replicagao. Conseqiientemente, em geral aceito que 0 RNA tenha sido 0 sistema genético inicial, ¢ supde-se que a fase inicial da evolusio quimica tenha sido baseada nas moléculas de RNA auto-replicativas ~ um periodo da evolugio conheci- do como mundo de RNA. Entio, interagSes ordenadas entre RNA e aminoécidos evoluiram para 0 cédigo genético atual, ¢ 0 DNA finalmente substituiu 0 RNA como material genético. restume-se que a primeira célula tenha originado-se da inclusio de RNAs auto- ‘os em uma membrana composta de fosfolipideos (Figura 1.4). Como dis- cutido em detalhes no préximo capitulo, os fosfolipideos si0 os componentes bisi- cos de todas as membranas bioldgicas atuais, incluindo as membranas plasméticas de células procariéticas ¢ cucaridticas. A caracteristica-chave dos fosfolipideos que for- am as membranas é que eles sio moléculas anfipaticas, significando que uma p cio da molécula é solivel em Agua e a outra porgio é insolivel. Os fosfolipideos tém longas caudas de hidrocarbonetos insoltiveis em égua (hidrofébica) ligadas a uma cabeca com grupos fosfato solivel em 4gua (hidrofilica). Quando colocados na égua, os fosfolipideos agregam-se espontaneamente em uma bicamada, com suas cabegas com grupos fosfato na porgio exterior em contato com a Agua ¢ suas caudas de hidrocarbonetos no interior em contato umas com as outras. Tais bicamadas de fos- folipideos formam uma barreira estavel entre dois compartimentos aquosos — por exemplo, separando o interior de uma célula do meio externo. A inclusio do RNA auto-replicativo e de moléculas associadas em uma mem- brana de fosfolipideos poderia té-los mantido, assim, como uma unidade, capaz de auto-replicasao € posterior evolugio. A sintese de proteina controlada por RNA jé ACauta | 7 RNA Membrana de fosolipideo Molécula de fsfolipideo _ Cabega com ‘rupe hidrotico coud hidrofobica poderia ter sido desenvolvida neste tempo, no qual a primeira célula poderia ser constituida de um RNA auto-replicativo e das proteinas por ele codificadas. A Evolugo do Metabolismo Em razio de as células terem originado-se em um mar de moléculas orginicas, elas ‘eram capazes de obter alimento ¢ energia diretamente do ambiente. Todavia, essa situagio é autolimitante, e por isso as células precisaram desenvolver seus pr6prios mecanismos para geragao de energia ¢ sintese de moléculas necessérias para sua repli- cagio. A geracio e a utilizagao controlada da energia metabélica sio essenciais para todas as atividades celulares, eas principais vias do metabolismo energético (discuti do em detalhes no Capitulo 2) sio bastante conservadas nas células atuais. Todas as células usam adenosina 5’-trifosfato (ATP) como fonte de energia metabolica para controlar a sintese dos constituintes celulares e realizar outras atividades que exigem ‘energia, como 0 movimento (por exemplo, contragio muscular). Presume-se que 0 mecanismo usado pelas células para geracio de ATP evoluiu em trés etapas, corres- pondentes & evolugao da glicdlise, forossintese e metabolismo oxidativo (Figura 1.5). (O desenvolvimento dessas vias metabdlicas mudou a atmosfera da Terra, dessa forma alterando o futuro curso da evolugio. Presume-se que na atmosfera anaerdbica da Terra primitiva as primeiras reagGes de geragio de energia envolviam a quebra de moléculas orginicas na auséncia de rs eae coro 6C0, + 64,0 ————-» GIAO + 60, Glcose ‘Metabolismo oxidative GHOY+ so, ——> co, +o10 ETD Glicose Figura 1.4 Inclusao do RNA auto- replicativo em uma membrana de {osfolipideos Supde-se que a primeira clulatenha sido ‘rida pela inclusso de RNA suto-repica ‘oe moléculasassociadas em uma membra- ina compost de fosfolipideos. Cada moléeu- la de fosfolipidco tem duas longascaudas hidrofabicaslgadas a uma cabosa hidrofii- ‘a. As caidas hidrofobicas ext inseridas na bicamada lipdica a cabesashidroflieas es to expostas & dgua em ambos os lados da membrana Figura 1.5 Geragao do metabolismo ‘energético A gliclise & a hidrdlise anaerobica da licose para dcido litico, A forosintese tlnas energia da luz sola para fazer a sintese de glicose a parti de CO, ¢ H,0, ‘com a lberagio de ©, como subproduto. O (, lberado pela forossintese€ usado no metabolism oxidativo, no qual a glicose & squebrada em CO, ¢ H,0, liberando muito tmais energia que a obtida pea gliclise. 8 / Georrrey M. Coorer + Roster E. Hausman oxigénio. Essas reagées eram provavelmente reagées semelhantes & gliedlise atual —a quebra anaerdbica da glicose para dcido litico com o ganho energético liquido de duas moléculas de ATP. Além do uso do ATP como fonte de energia quimica intra- celular, todas as eélulas atuais realizam glicélise, 0 que é compativel com a nogio de que essas reagoes surgiram muito cedo na evolugio. A glicélise forneceu o mecanismo pelo qual a energia de moléculas organicas pré-formadas (por exemplo, glicose) poderia ser convertida em ATR, 0 qual podia entio ser usado como fonte de energia para direcionar outras reagdes metabélicas. Presume-se que a seguinte etapa evolutiva importante tenha sido 0 desenvolvimento da fotossintese, que permitiu as células captar energia da luz. solar ¢ forneceu a inde- pendéncia da utilizagio de moléculas orginicas pré-formadas. A primeira bactéria fotossintética, que surgiu hd mais de 3 bilhées de anos, provavelmente utilizava HLS para converter CO, em moléculas orginicas ~ uma via de fotossintese ainda utilizada por algumas bactérias. © uso de HO como doador de elétrons ¢ hidro- génio para a conversio do CO, em componentes orginicos evoluiu mais tarde teve a importante conseqiiéncia de mudar a atmosfera da Terra. O uso de HO nas reagdes de fotossintese origina, como produto secundario, © O, livre: presu- me-se que esse mecanismo tenha sido o responsivel por tornar 0 ©, abundante na atmosfera da Terra. Memrana A liberagao do ©,, como conseqiiéncia da fotossintese, mudou o ambiente no plasmatica qual as eélulas estavam em desenvolvimento, ¢ presume-se que tenha levado a0 de- Parede senvolvimento do metabolismo oxidativo. Alternativamente, 0 metabolismo oxida- celular. tivo pode ter evoluido antes da fotossintese, com 0 aumento do O, atmosfético, fornecendo, entio, uma forte vantagem evolutiva para os organismos capazes de usar , nas reagdes produtoras de energia. Em ambos os casos, 0 O, € uma molécula altamente reativa, ¢ 0 metabolismo oxidativo, usando esta reatividade, forneceu um mecanismo para geragio de energia a partir de moléculas organicas que é muito mais cficiente que a glicélise anaerobica. Por exemplo, a hidrdlise completa da glicose em CO, € HO rende energia equivalente a 36-38 moléculas de ATP, em contraste com as 2 moléculas de ATP formadas pela glicdlise anaerdbica. Com poucas excegées, as células atuais usam reagées oxidativas como principal fonte de energia. Procariotos Atuais Os procariotos atuais, que incluem todos os diversos tipos de bactérias, sto divididos em dois grupos ~ as arqueobactérias e as eubactérias — que divergiram precocemente na evolugio. Algumas arqueobactérias vivem em ambientes extremos, que atualmen- te sio raros, mas que poderiam ter sido predominantes na Terra primitiva, Por exem- plo, os termoacidéfilos vivem em fontes térmicas sulfurosas com temperaturas to altas quanto 80°C € pH tio baixo quanto 2. As eubactérias incluem as formas co- ‘muns das bactérias atuais ~ um grande grupo de organismos que vive em uma ampla variedade de ambientes, incluindo solo, 4gua e outros organismos (por exemplo, patégenos humanos). “Muitas células bacterianas sio esféricas, em forma de bastonete ou espirais, com didmetros de 1 a 10 im. O contetido de DNA varia entre 0,6 milhio e 5 milhées de pares de bases, uma quantidade suficiente para codificar aproximada- Nuciedide mente 5.000 proteinas diferentes. As cianobactérias sio os maiores € mais comple- x0s procariotos, bactérias que desenvolveram a fotossintese. Ce ‘A estrutura de uma célula procaristica tipica ¢ ilustrada pela Escherichia coli (E. coli), uma bactéria comum, habitante do trato intestinal dos humanos (Figura Figura 1.6 Micrografia eletronica de 7 6)" cstula é um bastonete, com aproximadamente 1 jim de didmetro e 2 jim de ‘A clula écircundada pela parede celular, comprimento. Como a maioria dos outros procariotos, a E. coli é circundada por dentro da qual est membrana plasmétca. uma parede celular rigida composta de polissacarideos e peptideos. Dentro da © DNA est loalzado no nuceside, parede celular esté a membrana plasmética, que é uma bicamada de fosfolipide- (ecg ed are Bonentrum Uae ose proteinas associadas. Enquanto a parede celular é porosa ¢ facilmente pene- of Bare Science Photo LibrryiPhoro Rew 42 por uma variedade de moléculas, a membrana plasmatica fornece a separa- ACaua / 9 ‘s40 funcional entre o interior da eélula e ambiente externo. O DNA da E. coli é tuma molécula circular tinica no nucleside, o qual, em contraste com o niicleo dos eucariotos, no € circundado por uma membrana que o separa do citoplasma. O citoplasma contém aproximadamente 30.000 ribossomos (0 local da sintese protéi- «), que contribuem para sua aparéncia granular. Células Eucaribticas ‘Como as células procariéticas, todas as células eucaristicas sio circundadas pela mem- brana plasmética e contém ribossomos. Entretanto, as células eucaridticas sio muito mais complexas e apresentam um niicleo, organelas citoplasméticas e um citoesque- leto (Figura 1.7). A maior ¢ mais proeminente organcla das células cucaridticas ¢ 0 niicleo, com um didmetro de aproximadamente 5 jim. O niicleo contém a informa ‘io genética da célula, que nos eucariotos € organizada como uma molécula de DNA linear, em vez de circular. O micleo € 0 local da replicagao do DNA ¢ da sintese do RNA; a tradugio do RNA em proteinas ocorre em ribossomos no citoplasma. ‘Além do mticleo, as células eucariéticas apresentam no citoplasma uma varieda- de de organelas circundadas por membranas. Essas organclas formam compartimen- tos nos quais se localizam as diferentes atividades metabdlicas. Em geral, as células ‘cucariéticas sio muito maiores que as células procariéticas, freqiientemente tendo tum volume celular de, no minimo, mil vezes maior. A compartimentalizagio causa- da pelas organelas citoplasméticas é que permite o funcionamento eficiente das célu- las eucaristicas. Duas dessas organelas, as mitocéndrias ¢ os cloroplastos, exercem papel fundamental no metabolismo energético, As mitocéndrias, que sio encontra- ddas em quase todas as células eucaribticas, sio 0s locais do metabolismo oxidativo € responséveis pela geragio da maior parte do ATP derivado da quebra de molécu- las organicas. Os cloroplastos sao os locais da fotossintese e sio encontrados somente nas células de plantas ¢ algas verdes. Os lisossomos ¢ os peroxissomos também for- rnecem compartimentos metabélicos especializados para a digestio de macromolécu- las e varias reagSes oxidativas, respectivamente. Além disso, a maioria das células vvegetais contém grandes vactiolos que executam uma variedade de fungées, incluin- do a digestio de macromoléculas € a estocagem de produtos de excregio e nutrientes. Devido ao tamanho e 4 complexidade das células eucariéticas, 0 transporte de proteinas para seus destinos corretos uma tarefa extremamente complexa. Duas ‘organclas citoplasmaticas, 0 reticulo endoplasmatico co complexo de Golgi. sio dedicadas especificamente para a organizagio e o transporte de proteinas destinadas A secrecio, 4 incorporagio 4 membrana plasmatica e & incorporacio aos lisossomos. (0 reticulo endoplasmatico & uma extensa rede de membranas intracelulares, esten- dendo-se a partir da membrana nuclear por todo o citoplasma. Ele funciona nio somente no processamento ¢ transporte de proteinas, mas também na sintese de lipideos. As proteinas so transportadas em pequenas vesiculas a partir do reticulo endoplasmatico para o complexo de Golgi, onde sao processadas ¢ organizadas para © transporte ao destino final. Além do papel no transporte de protefnas, o complexo de Golgi serve como local da sintese de lipideos e (em células vegetais) como local de sintese de alguns polissacarfdeos que formam a parede celular. ‘As células eucariéticas tém outro nivel de organizagio interna: o citoesqueleto, uma rede de filamentos protéicos que se estende por todo o citoplasma. O citoesque- leto fornece a estrutura da célula, determinando o formato celular e gerando a orga- nizagio do citoplasma. Além disso, o citoesqueleto ¢ responsével pelos movimentos da eélula inteira (por exemplo, a contragéo das células musculares), pelo transporte intracelular e pelo posicionamento das organelas e outras estruturas, incluindo © movimento dos cromossomos durante a divisio celular. (Os eucariotos surgiram ha pelo menos 2,7 bilhées de anos, seguindo em 1 a 1,5 bilhio de anos a evolugio dos procariotos. Estudos das seqiiéncias de DNA indieam ‘que as arqueobactérias e eubactérias sio tio diferentes entre si quanto sio dos euca- riotos atuais. Portanto, um evento muito precoce na evolugio parece ter sido a diver- 10 / Grorrrey M. Coorer + Roser E, HausMan Célula animal _Peroxissomo Centriola Mitocéndria peti goo 4 _-Reticulo == ‘endoplasmatico Tso Figura 1.7 Estruturas das células animais e vegetais “Tanto as edllas animais como a8 vegetais slo cicundadas pla membrana plasmitica ‘géncia dos trés grupos de descendentes a partir de um ancestral comum, originando as atuais arqueobactérias, as eubactérias ¢ os eucariotos. De forma interessante, mui- contém um neo, um ctoesqueletoe tos genes de arqueobactérias sio mais parecidos com os de eucariotos que com os de rultasorganclascioplasmaics. As ceulaseubactérias, indicando que as arqueobactérias e os eucariotos compartilham uma ‘seat so também trcundadss pela Pe~ _finha evolutiva em comum e sio mais proximamente relacionados um a0 outro do Ganda oman Coroplvesevacioles ue qualquer um dos dois as eubactérias (Figura 1.8). ‘Uma etapa critica na evolugao das células eucaridticas foi a aquisicao das organelas subcelulares circundadas por membranas, permitindo o desenvolvimento das caracterfs- ticas complexas dessas células. Supe-se que as organelas tenham sido adquiridas como o resultado de uma associagao de células procaridticas com eucariotos ancestras. A hipétese de que células eucaridticas evolufram a partir de uma associacio de sim- jose com procariotos — endossimbiose — ¢ bem sustentada pelos estudos de mitocdndri- as e cloroplastos, os quais supde-se terem evoluido a partir de bactérias que viviam em células maiores. Ambos, mitocéndrias ¢ cloroplastos, sio similares as bactérias em tama~ rho, ¢ como bactérias, reproduzem-se por divisio binéria. Eo mais importante, ambos, mitocéndrias e cloroplastos, contém seu préprio DNA, o qual codifica alguns dos seus componentes. Os DNAs de mitocéndrias ¢ cloroplastos sio replicados cada ver que a organela se divide, e os genes que eles codificam sio transcritos dentro da organcla ¢ traduzidos no ribossomo da organela. A mitocéndria e 0 cloroplasto contém seus pré= pros sistemas genéticos, que sio diferentes do usado no genoma nuclear da célula, Além 0 Fibossomo € 0 RNA ribossomal dessas organelas sio mais proximamente relac nados com os de baetérias do que com 0s codificados pelo genoma nuclear dos eucariotos. ACeua / 11 Célula vegetal 12 / Grorrrey M. Coorer + Roser E, HausMan TABELA 1.2 Conteddo de DNA das Células| Organismo __Conteddo hapltide de DNA (oiths de pares de bases) Bactérie Mycoplasma 06 E.coli 46 Encariotos unieclulares Seccharomgees crevsiae 12 (Levedura) Dictyostelium discoideum 70 Paglena 3.000 Plantas Arabidopsis thaliana 125 Zea mays (lho) 5.000 Animais Caenorhabdiis elegans 97 (nemarside) Drowophila melanogaster 180 (rnosca-da-ruta) Galinha “Zebrats Camundongo Hamano *N. de RT: Zebrafish € um pee wed como ‘modelo experimental e recebe 0 nome comm ‘no Brasil de “‘paulstinhs. Ver pina 19. A origem dessas organelas por endossimbiose & amplamente aceita, e supée-se que a mitocéndria tenha evoluido de bactérias aerdbicas ¢ o cloroplasto, de bactérias fotossintéticas, como as cianobactérias. A aquisigio de bactérias aerdbicas poderia ter fornecido a uma célula anaerdbica a capacidade de realizar reagées de metabolismo oxidativo. A aquisisao de bactérias fotossintéticas poderia ter fornecido a indepen-

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