CURSUL NR.

3 / CELULA MALIGNĂ

Cancerul se defineşte ca o dereglare caracterizată prin acumulare progresivă de celule, ca urmare a unei producţii
excesive fără pierderi celulare corespunzătoare, având ca rezultat invazia şi distrugerea ţesuturilor şi organelor gazdei.
Supraproducţia de celule maligne se datorează:
1. Incapacităţii celulei maligne de a suferii apoptoza( moarte programată). Apoptoza este responsabilă ( în celula
normală) la eliminarea celulelor cu ADN anormal şi în reabsorbţia tisulară. În celula malignă apoptoza este
inhibată şi prin supraexpresia oncogenei Bcl-2 care inhibă apoptoza. Apoptoza este principalul mecanism prin
care se produce scăderea populaţiei maligne sub acţiunea hormonilor, CMT şi RT.
2. Anomaliilor genetice de stimulare a proliferării celulare independente de semnalele normale de proliferare-
mutaţii genetice sau supraproducţia de receptori.
3. Modificărilor structurale la nivel de gene supresoare:
- gena supresoare p53 a ciclului celular în prezenţa unor leziuni ale ADN, rupturi ale lanţului ADN. Când
p53 depistează aceste leziuni arestează celula în G1, eventual repară modificările sau induce apoptoza.
P53 modificată îşi pierde aceste proprietăţi.
- Gena BCRA-1, BCRA-2 modificate sunt implicate în etiologia c. mamar, c. ovarian ereditar.
4. Angiogenezei tumorale care are loc sub acţiunea VEGF ( factor de creştere a endoteliului vascular) produs de
celula canceroasă. VEGF la rândul său inhibă apoptoza în celula endotelială.

CARACTERISTICILE CELULEI CANCEROASE.

1. ORIGINE CLONALĂ – celulele maligne provin din una sau mai multe clone maligne
2. IMORTALITATE- mecanismul imortalitalităţii implică telomerele situate la sfârşitul cromozomilor. La celula
normală lungimea telomerelor se scurtează progresiv având ca şi consecinţă moartea programată a celulei. La celula
canceroasă sub acţiunea telomerazei lungimea telomerelor este păstrată acestea rămânând imortale.
3. INSTABILITATEA GENETICĂ- nu există mecanisme de reparare şi detecţie a ADN, ca urmare heterogenitatea
celulelor maligne creşte, selectându-se subclone cu capacitate de invazie şi metastazare. Celulele maligne prin acest
mecanism se pot sustrage inclusiv de la mecanismele citotoxice ale RT şi CMT, cu instalarea rezistenţei la tratament.
4. PIERDEREA INHIBIŢIEI DE CONTACT ŞI A CREŞTERII DEPENDENTE DE ANCORARE
5. INDEPENDENŢA FAŢĂ DE FACTORII DE CREŞTERE
6. MOR ÎN CONDIŢII DE PRIVAŢIUNE NUTRITIVĂ
7. INVADEAZĂ, METASTAZEAZĂ

ORIGINEA CELULEI MALIGNE

Cancerogeneza are ţintă celula suşă tumorală, fapt relevat de următoarele elemente:
 originea monoclonală a tumorilor, existând markeri monoclonali cromozomiali, enzimatici,
imunoglobulinici
 obţinerea controlului local pentru unele tumori voluminoase cu doze mici de iradiaţii, explicată
prin existenţa unui număr redus de celule tumorale cu capacitate regenerativă.
Sub acţiunea unor factori carcinogeni are loc transformarea unei celule suşe normale într-o celulă transformată
care prin replicare dă naştere unui clon celular malign( teorie monoclonală).
Sunt posibile şi situaţii în care cancerele pot lua naştere din mai multe celule suşe transformate cu producerea mai
multe clonuri( teorie policlonală).

CELULA SUŞĂ TUMORALĂ:

 are capacitate de autoreplicare dar şi de a genera celule angajate în procesul de diferenţiere
 este caracterizată prin ritm rapid de creştere
 sunt lipsite de markeri de diferenţiere(prezenţi la celule incapabile să formeze clone de celule)
 celulele suşe prezintă receptori pentru numeroşi hormoni şi factori de creştere, răspund într-o măsură
mai mare sau mai mică la diferitele semnale de stimulare sau inhibiţie provenite din mediu extern
Agresivitatea biologică a unei tumori este dependentă de proporţia celulelor suşe existente, care condiţionează ritmul
de creştere, răspunsul la tratament.
Odată cu dezvoltarea cancerului se produc mutaţii adiţionale în celulele fiice cu apariţia unor subgrupuri de
celule maligne cu caractere dominante, agresive, cu potenţial mare de metastazare şi care supravieţuiesc unor condiţii
biologice dificile, dar şi tratamentelor anticanceroase. Acest lucru explică şi faptul că în cursul evoluţiei tumorile maligne îşi
pot schimba gradul de diferenţiere.

MODIFICĂRI FUNCŢIONALE ALE CELULEI CANCEROASE

1. TRANSFORMAREA- modificare fenotipică obligatorie transmisă la celulele fiice având ca şi consecinţă

capacitatea celulelor respective de a produce noi tumori dacă sunt transplantate la un alt primitor.
2. ALTERAREA INHIBIŢEI DE CONTACT A DIVIZIUNII ŞI A MIŞCĂRII

1
Modificări de mobilitate şi creştere, celulele tumorale pierd nevoia de a se fixa pe un substrat şi creşterea lor nu mai este
inhibată de contactul cu alte celule, devin mobile şi migrează la distanţă.
Alterare inhibiţiei de contact a mişcării are ca efect lipsa fenomenului de imobilizare în momentul în care ajung în contact cu
celulele vecine ( celulele normale realizează aspectul de pavaj spre deosebire de celulele maligne care se suprapun unele peste
altele).
Alterare inhibiţiei de contact a diviziunii a celulelor maligne se exprimă prin păstrarea capacităţii de diviziune la contactul cu
o altă celulă cu proliferarea continuă realizând aspectul de grămezi( celulele normale formează aspectul în pavaj).
Celulele maligne cresc şi în medii lichid spre deosebire de celulele normale care cresc numai în mediu solid.
3. MODIFICĂRI FUNCŢIONALE ALE MEMBRANELOR- se datorează modificărilor receptorilor celulari
reprezentaţi de glicoproteinele şi glicolipidele membranare. Aceste modificări au ca rezultat: lipsa de răspuns la stimuli externi,
autonomie faţă de organismul gazdă şi se pot sustrage de la mecanismele de apărare imunologică ale acestuia.
Adenilkinaza este o enzimă situată pe faţa internă a membranei celulare, având funcţia de a converti ATP-ul în cAMP(
al doilea mesager celular). Se pare că în transformarea celulei maligne o modificare importantă ar fi supresia adenilkinazei şi
scăderea consecutivă a nivelului de cAMP.
În celulele normale aflate în repaus s-a demonstrat un nivel crescut de cAMP şi nivel scăzut al acestuia în celulele maligne.
În schimb cGMP, important reglator al activităţii celulare, are un nivel crescut în celulele neoplazice cu rol în creşterea sintezei
de ARN.
4. ALTERAREA PERMEABILITĂŢII ŞI TRANSPORTULUI TRANSMEMBRANAR
Modificarea transportului transmembranar şi a permeabilităţii facilitează pătrunderea de glucoză, AA necesari creşterii
tumorale.
5. ALTERAREA JONCŢIUNII INTERCELULARE
Deficit de dezmozomi( puncte de ancorare ce servesc la organizarea tisulară) evidenţiat în cancerele colului uterin, sânului,
ficatului.
6. ALTERAREA SARCINILOR ELECTRICE ALE SUPRAFEŢEI CELULARE
Celulele maligne au mai multe sarcini electrice negative la suprafaţa celulei şi acumulare de CA ionic intracelular.
7. ALTERĂRI ALE ENZIMELOR DE SUPRAFAŢĂ
Modificările enzimatice de pe suprafaţa celulei influenţează capacitatea invazivă a celulelor maligne. Colagenazele, proteazele
eliberate degradează matricea tisulară normală şi favorizează infiltraţia tumorală a ţesuturilor învecinate de către celulele
maligne. Secreţia factorului activator al plasminogenului determină fibrinoliză.
8. ALTERĂRI ÎN COMPOZIŢIA MEMBRANELOR CELULARE
Se constată modificări ale unor glicolipide şi glicoproteine de suprafaţă( modificări structurale, secreţie în exces de
proteoglicani, etc.).
Glicoproteinele din structura membranei celulare îndeplinesc funcţii legate de informaţiile biologice, iar modificările
acestora au rol în procesele de invazie şi metastazare.
Fibronectina este o GP de pe suprafaţa celulelor, slab reprezentată la nivelul celulelor canceroase ( sinteză scăzută,
degradarea crescută sub acţiunea proteazelor, plasminei). Intră în structura matricei extracelulare, menţine celulele în ţesut,
influenţează organizarea în interiorul celulei, rol în menţinerea formei celulare. Nivelul său scăzut determină scăderea adeziunii
celulare, migrarea celulelor maligne.
Modificarea citoscheletului având drept consecinţă pierderea formei specifice fiind mai fluide, capabile de a migra în
structurile învecinate şi la distanţă.
9. MODIFICĂRI ANTIGENICE
La suprafaţa celulei tumorale se prezintă multiple structuri antigenice, caracteristice tipului de celulă, care se modifică
în cursul proliferării şi diferenţierii.
Aceste antigene se pun în evidenţă cu anticorpi monoclonali cu măsurarea cantitativă a acestora.
Se cunosc antigene asociate tumorii care se întâlnesc şi în celulele normale, dar expresia lor este foarte redusă în raport
cu celulele maligne.
O altă categorie sunt antigenele specifice tumorale prezente doar pe celulele maligne:
Antigenele tumorale sunt utilizate în diagnosticul bolii, a reluărilor de evoluţie, urmărirea evoluţiei sub tratament: CA 19-9,
CA15-3, CA125, PSA.
Antigenele oncofetale se găsesc obişnuit în viaţa embrionară fiind supresate după naştere. Aceste antigene sunt reactivate în
celulele canceroase cu ajutorul unor oncogene. Din această categorie fac parte AFP, CEA. Alfa fetoproteina(AFP) este o
proteină prezentă normal în ficatul fetal, care dispare imediat după naştere. AFP este prezentă în tumorile renale, hepatoame, c.
testicular, dar şi în afecţiuni benigne hepatice care produc citoliză sau proliferare celulară. Antigenul carcinoembrionar(ACE),
proteină prezentă în celulele tubului digestiv embrionar, este identificată în carcinoamele digestive, mamar, dar şi în afecţiuni
benigne ale tubului digestiv.
10. MODIFICĂRI BIOCHIMICE
Celula malignă importă şi transportă în interiorul ei mari cantităţi de glucide ca urmare a unei rate de diviziune
crescută.
Din punct de vedere a metabolismului proteic se constată o creştere a ratei de sinteză a proteinelor şi acizilor nucleici,
ADN şi ARN. Celulele maligne au o cantitate mai mare de ADN, iar pironofilia celulelor şi nucleii giganţi s-ar datora cantităţii
crescute de ARN.

Celulele tumorale pot produce cantităţi excesive de substanţe normale. Tumorile carcinoide secretă serotonină,
diagnosticul de face pe baza simptomelor clinice şi a serotoninei serice şi dozarea metabolitului serotoninei- 5 hidroxindol acid

2
acetic. Neuroblastomele secretă catecolamine, cu creşterea catecolaminelor urinare şi a metaboliţilor lor: acid vanilmandelic,
acid homovanilic, dopamina
Alte tumori induc substanţe de tip embrionar: alfa fetoproteina şi beta HCG- gonadotrofina corionică umană sunt
crescute în tumorile testiculare.

MODIFICĂRI MORFOLOGICE ALE CELULEI MALIGNE

Modificările se produc la nivelul nucleului, nucleolului, citoplasmei, membranei celulare.
1. NUCLEUL poate prezenta:
- modificări de formă( lobulare, zimţuire)
- cariomegalie(creşterea dimensiunilor nucleului fapt întâlnit şi în displazii, după iradiere,
chimioterapie, regenerări hepatice)
- anomalii de distribuţie a cromatinei( dispunere sub formă de bulgări grosolani în apropierea
membranei nucleare)
- hipercromazia( coloraţie mai intensă a nucleului)
- multinucleerea (poate fi prezentă în limfomul Hodgkin, sarcoame, cancer pulmonar cu celule
gigante, feocromocitom, cancere anaplazice)
2. NUCLEOLUL prezintă:
- modificare de formă( neregularităţi)
- vacuolizare centrală şi creşterea numărului acestora(4-5 per celulă, cu atât mai mulţi cu cât
gradul anaplaziei este mai mare)
- creştere în dimensiuni
3. CITOPLASMA prezintă:
- modificări de formă şi dimensiune( anizocitoză)
- poate conţine produşi de secreţie: keratină- cc. epidermoide, mucus-cc. colorectale, melanină-
melanomul malign
- citoplasmă bazofilă datorită conţinutului crescut de ARN
4. RAPORTUL NUCLEU –CITOPLASMĂ este supraunitar fiind cu atât mai mare cu cât celulele sunt mai anaplazice.
5. MEMBRANA CELULARĂ prezintă neregularităţi şi uneori întreruperi cea ce relevă că s-au pierdut cantităţi de
citoplasmă – fragilitate celulară.

FENOTIPUL MALIGN ŞI MANIFESTĂRILE CLINICE ALE ACESTUIA

Celule maligne au un fenotip malign care este reprezentat de: proliferarea excesivă şi infinită, migrare anormală,
variabilitate genetică. Acest fenotip malign stă la baza manifestărilor clinice ale tumorii maligne.

FENOTIP MALIGN CARACTERISTICI ALE MANIFESTARE CLINICĂ

CELULELOR MALIGNE
Proliferare excesivă şi infinită Creştere continuă a nr. de Creştere progresivă a volumului
celule(nemuritoare) tumoral
Migrare anormală Capacitatea de a depăşi barierele Invazie locală,
anatomice, Metastaze la distanţă
Capacitate de fixare şi creştere în
locuri diferite
Variabilitate genetică Cariotip anormal, instabil Progresia şi heterogenita-tea
tumorală,
Rezistenţa la CMT

PROGRESIA TUMORALĂ
Creşterea tumorală este excesivă, cu o producţie de celule care depăşesc pierderile, având capacitate de
proliferare infinită.
Celulele normale prezintă o pierdere treptată a capacităţii de proliferare, care se asociază cu senescenţa celulară. După
un număr predeterminat de diviziuni caracteristic organelor şi speciilor se produce îmbătrânirea şi moartea programată a
celulelor normale.
Prin diviziunile succesive ale celulei suşe tumorale se formează o proliferare clonală izolată iniţial. În această
fază(etapa avasculară), clona este lipsită de legături vasculare cu gazda, nutriţia se face prin difuziune, imbibiţie. Focarul
tumoral este neinvaziv, carcinom in situ, focarul nu depăşeşte 1-2 mm.
Aportul scăzut de O2, glucoză, stimulează producerea de factori de angiogeneză tumorală şi de factori de creştere a
celulelor endoteliale. Celulele endoteliale trebuie să degradeze membrana bazală, apoi migrează, proliferează, în final formează
noi vase sanguine. Factorii care declanşează proliferarea celulelor endoteliale şi orientarea lor, sunt eliberaţi de mastocitele,
macrofagele care infiltrează tumora( enzime proteolitice, factori de creştere, heparină, etc.), procesul poate fi inhibat de
proteinele extrase din structuri avasculare- cartilagii- cum ar fi protamina.
Stabilirea legăturilor vasculare cu gazda marchează trecerea la faza vasculară a neoplaziei, moment în care se
accentuează creşterea ei, având independenţă prin asigurarea aportului de substanţe nutritive, factori de creştere.
Pe măsură ce volumul tumoral creşte, numărul de celule care proliferează scade şi durata ciclului celular creşte, ca
urmare a unui nou dezechilibru între volumul tumoral şi reţeaua vasculară insuficientă, cu apariţia de necroze tumorale.

3
 Creşterea tumorală este dată de proporţia celulelor proliferative. Compartimentul proliferativ include: celule suşe(1%
din totalul celulelor, capabile de autoreplicare şi proliferare) şi celule proliferative care contribuie doar la creşterea tumorală.
Creşterea tumorală se măsoară prin timpul de dedublare(TD), respectiv numărul de zile în care tumora îşi dublează
volumul. Acesta are o mare variabilitate chiar ptr. tumori identice histologic ale aceluiaşi organ.
TD în funcţie de tipul histologic:
- adenocc. de plămân- 21 săpt.
- cc. epidermoid pulmonar- 12 săpt.
- adenocc. mamar primar- 14 săpt
- meta de adenocc mamar -11 săpt
- cc. testicular- 4 săpt.
- limfoame- 4 săpt
- adenocc. colorectal- 90 săpt.
- meta pulmonar de adenocc.colorectal- 14 săpt
În general tumorile cu creştere rapidă au o predispoziţie mai mare ptr. metastazare, existând o corelaţie semnificativ
statistică între durata timpului de dublare şi apariţia metastazelor.
Reprezentarea creşterii tumorale se face sub formă de curbe care prezintă 2 caracteristici:
- specificitate - fiecare tumoare are o creştere bine definită, dar pot exista şi variaţii;
- regularitate:
a) ritm constant de creştere(leucemii, limfoame, la care proporţia de celule proliferative se menţine constant indiferent de
volumul tumoral- curbă de tip exponenţial)
b) ritm care scade progresiv(scade coeficientul de proliferare pe măsura creşterii volumului tumoral datorită irigaţiei
insuficiente, cazul tumorilor solide- curbă de tip gompertzian)
Creşterea celulelor maligne se face iniţial exponenţial, iar apoi după o curbă de tip gompertzian.
Evoluţia temporală a cancerului are 2 faze:
Faza preclinică, durată lungă, 15-20 ani în medie, reprezintă 75% din evoluţia temporală. Se produc modificări
moleculare, celulare care au ca rezultat apariţia unui cancer iniţial fără manifestări clinice sau imagistice, pragul la care o
tumoare poate fi evidentă clinic fiind de 109 celule.
O celulă cu dimensiunea de 10 microm. necesită cca. 30 de dublări pentru a ajunge la 10 9 celule, corespunzătoare unei greutăţi
tumorale de 1g= 1ml.=1 cm.
Faza preclinică cuprinde cancerul in situ(105 celule), dar cel mai adesea tumori maligne până la un volum de 1cm.3,
corespondent a 109 celule maligne.
Metastazarea este excepţională pentru tumorile cu 105 celule.
Metastazarea este posibilă, mai ales pentru cancerele agresive, chiar înainte ca tumora să fie evidentă clinic(10 9 celule) la un
număr de 106-108 celule tumorale.
Faza clinică a cancerului este evidenţiată de simptomatologie şi poate fi detectată clinic şi paraclinic. Este perioada de
la diagnosticul bolii până la vindecare sau decesul bolnavului.
Sunt necesare 45-47 de dublări ptr. a ajunge la limita letală de creştere, 10 12 celule = 1 kg de celule tumorale, stare care este
incompatibilă cu supravieţuirea
Istoria naturală a cancerului se desfăşoară pe parcursul a 45-47 de dublări, supravieţuirea depinde de numărul de
dublări înregistrate de tumoare în momentul diagnosticului şi de durata timpului de dublare.
Tumorile cu creştere lentă au o evoluţie naturală mai îndelungată, chiar în absenţa tratamentului se descriu
supravieţuiri de lungă durată.

INVAZIA LOCALĂ
Constă în capacitatea celulelor tumorale de a depăşii limitele anatomice ale ţesuturilor, proliferarea lor dincolo
de membrana bazală, cu ocuparea şi creşterea în noi teritorii adiacente.
Invazia constă în depăşirea membranei bazale de către celulele maligne cu infiltrarea structurilor subiacente în
carcinoame şi distrugerea stromei interstiţiale în cazul sarcoamelor. Invazia locală se desfăşoară astfel:
 Scăderea adezivităţii celulelor maligne( lipsa ionilor de Ca, joncţiuni intercelulare deficitare, potenţial electric
modificat, oncogenă necunoscută)
 Ataşarea celulelor maligne la membrana bazală şi degradarea acesteia( activator al plasminogenului, colagenaza)
 Locomoţia celulelor maligne, adaptarea formei celulare în funcţie de necesităţi
 Interacţiunea dintre gazdă şi celulele maligne, cu degradarea interstiţiului sub acţiunea unor enzime
proteolitice
 Dezvoltarea locală a tumorii are loc sub acţiunea factorilor de creştere, vascularizaţia de neoformaţie permite
creşterea volumului tumoral
 Apariţia de complicaţii consecutive invaziei locale( obstrucţie, hemoragie, fistule, compresiuni pe structuri
nervoase, vase de sânge, etc).

În tumorile maligne membrana bazală este inexistentă sau prezintă discontinuitate prin care celulele maligne pot trece
în stroma subiacentă. Aceasta se datorează faptului că celulele tumorale pot degrada componentele matricei extracelulare, a
membranei bazale prin mecanisme enzimatice(trombina, plasmina, elastaza, colagenaza). În afara acestui mecanism direct al
celulelor maligne, asupra membranei bazale şi mediului extracelular intervin mecanisme indirecte prin acţiunea infiltratului
inflamator (leucocite, macrofage, mastocite) care se acumulează reactiv în vecinătatea focarelor tumorale.

4
 Detaşarea celulelor din focarul primar se face prin procese de citoliză subletală, necroze, modificări ale încărcăturii
electrice ale membranelor.
Deplasarea celulelor detaşate, facilitată de lichidul interstiţial, se face de-a lungul planurilor anatomice, fibrelor
musculare, aponevrozele, nervilor, vaselor sanguine, acestea constituind căi de metastazare.
Proliferarea continuă a celulelor tumorale duce la creşterea presiunii intratisulare, care alături de activitatea
proteolitică şi plasticitatea scheletului celular, contribuie la infiltrarea lor în spaţiile interstiţiale.
În spaţiile interstiţiale embolii tumorali proliferează cu dezvoltarea tumorii în structurile adiacente.
Celule tumorale invadate local pot rămâne uneori în stare dormantă perioade lungi de timp, aceste celule restante după un
tratament local fără intenţie de radicalitate pot constituii baza recidivelor la un interval mai îndelungat după tratamentul iniţial.
Dezvoltarea locală şi în structurile adiacente a tumorii are loc sub acţiunea factorilor de creştere şi a vascularizaţia de
neoformaţie care prin aportul de substrat nutritiv permite creşterea tumorii.
Complicaţiile consecutive invaziei locale pot fi: obstrucţie, hemoragie, fistule, compresiuni pe structuri nervoase, vase
de sânge, care uneori pot reprezenta prima formă de manifestare a bolii.
Barierele anatomice naturale au rol puţin important ptr. tumorile mezenchimale a căror invazie locală şi metastazare
sunt frecvente şi precoce.

METASTAZAREA constă în:

 Desprinderea celulelor maligne din masa tumorală primară
 Pătrunderea lor în vasele sanguine
 Vehicularea lor prin torentul circulator
 Oprirea în microcirculaţia organelor şi ţesuturilor
 Extravazarea din microcirculaţie în ţesuturi şi nidarea lor la acest nivel
 Dezvoltarea focarelor secundare neoplazice.

Majoritatea bolnavilor mor prin aceste leziuni secundare(metastaze). Metastazele reproduc în general caracterele
morfologice şi funcţionale ale tumorii primare, dar fără o identitate perfectă între ele, fără să existe proporţionalitate între
volumul leziunii primare şi apariţia metastazelor.
Tumorile cu ritm rapid de creştere sunt mai metastazante, dar ritmul de proliferare al metastazelor nu este identic cu
cel al tumorii primare. Uneori evoluţia metastazelor poate domina tabloul clinic, iar alteori pot rămâne latente sau staţionare
timp îndelungat.
După invazia locală celulele migrează la distanţă de tumora primară: pătrund în vasele sanguine, se opresc în
lumenul capilarelor, extravazează în parenchimul organului afectat cu apariţia de metastaze în acel loc.
Riscul de metastazare este corelat cu :
- mărimea tumorii primare( riscul creşte pe măsură ce tumora creşte în volum)
- gradul de malignitate(cu cât o tumoare este mai anaplazică cu atât riscul de metastazare este mai mare)
- numărul crescut de ganglioni invadaţi

Volumul şi manifestarea clinică a tumorilor secundare depinde de ritmul de creştere a celulelor metastatice. Uneori
metastazele sunt evidente clinic înaintea tumorii primare datorită ritmului de proliferare mai crescut la nivelul metastazelor.
Alteori tumora primară nici nu poate fi identificată prin explorările clinice şi paraclinice efectuate, aceste tumori reprezentând
grupul metastazelor cu punct de plecare neprecizat( 5-10% din cazurile de cancer).

În cursul acestor etape au loc numeroase interacţiuni între tumoare şi gazdă, de rezultatul cărora va depinde
manifestarea metastazelor.

Invazia la distanţă are loc pe două căi principale: calea limfatică şi calea sanguină.

Pe cale limfatică celulele tumorale ajung în ganglionii locoregionali, pătrund prin vasele aferente ganglionare, sediul
iniţial al metastazelor fiind sinusul subcapsular.
Ulterior întreaga structură ganglionară este invadată de celulele maligne, fiind urmată de depăşirea capsulei ganglionare.
Sunt interesaţi progresiv în sensul drenajului limfatic ganglionii locoregionali.
Există posibilitatea ca celulele tumorale să treacă printr-un ganglion fără să se oprească sau să-l ocolească şi să afecteze un
ganglion situat la un nivel superior.
În cazul unei obstrucţii importante, circulaţia limfatică nu se mai poate desfăşura în sensul normal şi apar adenopatii
retrograde.
Numărul ganglionilor locoregionali interesaţi este corelat cu volumul tumoral primar şi are valoare prognostică ptr.
apariţia recidivelor locale şi a metastazelor. Numărul ggl. afectaţi reprezintă un element de prognostic şi criteriu terapeutic
important, un exemplu fiind cancerul mamar.
Morton a pus bazele conceptului de „nodul santinelă”, concept utilizat actual în tratamentul chirurgical al melanomului
malign, cancerului mamar, existând intenţia de a fi extins şi în alte localizări maligne.
Conceptul de „nodul santinelă” se bazează pe faptul că s-a putut identifica existenţa unei prim ggl. afectat în bazinul limfatic
adiacent tumorii. Identificarea intraoperatorie, scintigrafică a acestui prim ggl. metastazat se face prin utilizare unui colorant
vital( bleu patent), respectiv a unui radiotrasor injectate peritumoral intradermic.
Când nodulul santinelă examinat histopatologic este metastazat este necesară evidarea limfatică locală.

5
Limfadenectomia nu se recomandă în condiţiile unui nodul santinelă negativ deoarece se consideră că nu există afectarea ggl.
locoregională în aceste condiţii..

În sistemul vascular sanguin celulele tumorale ajung direct sau prin anastomozele venolimfatice( joncţiunea canalului
toracic cu v. jugulară stg.). Diseminarea pe cale sanguină este rapidă şi eficientă faţă de cea limfatică.
În circulaţia sanguină celulele tumorale supravieţuiesc mai puţin de 0,1% din celule restul fiind distruse prin factori
mecanici(turbulenţa sângelui) sau imunologici.
Marea majoritate a celulelor identificate în vasele sanguine sunt moarte, diseminarea sub formă de emboli tumorali
fiind mai eficientă, probabil datorită rezistenţei la acţiunea distructivă mecanică sau imunologică.
În organele musculare (cord, muşchi) bine vascularizate, se constată o incidenţă redusă a metastazelor datorită
presiunii crescute intracapilare în timpul contracţiilor ce determină o turbulenţă sanguină, în urma acesteia are loc ruptura
membranei celulelor tumorale cu distrugerea celulelor.
Majoritatea celulelor sunt oprite în primul filtru capilar întâlnit: plămân ptr. circulaţia generală, ficat ptr. circulaţia
portă. În oprirea celulelor un rol important îl are integritatea endoteliului capilar, adezivitatea celulară. Leziunile endoteliale
favorizează ataşarea celulelor la acesta, adezivitatea este dată de gradul de sializare al oligoglucidelor membranare. Formarea
agregatelor trombocite- celule tumorale determină formarea de trombi care protejează prin încapsulare celulele maligne.
Celulele maligne sunt astfel protejate de reacţiile imunologice de recunoaştere şi distrugere, trombocitele la rândul lor
eliberează factori care facilitează oprirea, ataşarea, supravieţuirea celulelor maligne.
Celulele oprite în reţeaua vasculară capilară produc o reacţie inflamatorie acută nespecifică care poate liza celulele dar
poate favoriza şi metastazarea( lezarea endoteliului).
Extravazarea celulelor tumorale se poate produce prin migrare activă sau degradarea membranei bazale.
Ajunse în spaţiul interstiţial formează micrometastaze, creşterea lor necesită formarea de vase sanguine de
neoformaţie.
Din punct de vedere a distribuţiei metastazelor localizările cele mai frecvente sunt: hepatice, pulmonare, osoase,
ganglionare, cerebrale. Alte localizări posibile sunt: peritoneale, pleurale, ovariene, suprarenale, măduva osoasă, etc.
Există localizări preferenţiale, caracteristice anumitor tumori, în absenţa oricăror legături anatomice:
- metastaze ovariene în cancerul mamar
- metastaze hepatice în melanomul malign
- metastaze suprarenale în cancerul pulmonar
- metastaze pulmonar, cerebrale, splenice, în absenţa celor osoase în coriocarcinom
Celulele maligne capabile să formeze metastaze sunt selecţionate progresiv pe măsura depăşirii cu succes a diferitelor
etape ale procesului de metastazare şi a mecanismelor de apărare ale organismului.
După dezvoltarea de metastaze în filtrul primar circulator, apariţia de metastaze în continuare, sugerează că acestea
au ca punct de plecare pe lângă tumora primară şi aceste prime metastaze( cascadă metastatică în care metastazele se
formează unele din altele).

În afara căilor descrise, tumorile pot disemina prin însămânţarea directă, desprinderea de celule care
metastazează la nivelul suprafeţelor, mucoaselor, seroaselor(tuburi de dren, puncţii, aspiraţia de secreţii din CRS în
plămân ).
Metastazarea peritoneală este predominantă în cazul cancerelor ovariene, posibilă în cazul cancerelor digestive( gastric, colon,
etc) cu apariţia de tumori la nivelul peritoneului visceral, parietal, omentului.
Metastazarea directă în arborele bronşic prin detaşarea celulelor maligne din tumora de căi respiratoare superioare.

INSTABILITATEA GENETICĂ (PROGRESIE, HETEROGENITATE TUMORALĂ)

Progresia tumorală este dată de instabilitatea genetică inerentă celulelor suşe maligne şi a presiunilor selective pe
care organismul gazdă le exercită asupra lor. Acestea dau naştere în mod continuu la subpopulaţii mutante, supravieţuind
numai acele celule care îşi creează un avantaj ptr. hrană în competiţia cu alte celule, sau dovedesc rezistenţă împotriva
mecanismelor imunologice ale gazdei.
Instabilitatea genetică se reflectă în gradul de heterogenitate tumorală. La început acestea prezintă o heterogenitate
scăzută, dar cu timpul se formează noi variante celulare, astfel încât se ajunge la o fază de platou, moment în care apariţia de
noi variante celulare este scăzută. Între diferitele subpopulaţii celulare se realizează un echilibru care limitează apariţia de noi
variante, cel puţin ptr. o perioadă de timp.
Intervenţiile terapeutice care nu sunt radicale şi care numai reduc subpopulaţiile tumorale anulează acest efect
stabilizator, cu stimularea de noi variante celulare cu agresivitate crescută. Contracararea heterogenităţii tumorale şi a continuei
emergenţe de celule tumorale necesită un anumit interval de aplicare a tratamentelor, ptr. a distruge nu numai subpopulaţiile
tumorale reziduale dar şi noile variante cât mai curând de la apariţia lor.