Sygnaiizacja

mifdzykomorkowa

O g o l n e z a s a d y sygnalizacji
komorkowej
Sygnaty mogq bye wysytane no duzq i matq
odiegtosc
Kazda komorka odpowiada na ograniczony
zestaw sygnotow
Poszczegolne komorki, podobnie jak organizmy wielokomorkowe, muszq Receptory przekazujq sygnaty za
odbierac sygnaiy z otoczenia i na nie odpowiadac. Wolno zyjqca komorka, posrednictwem wewnqtrzkomorkowych
szlakow sygnalizacyjnych
nawet prymitywna bakteria, musi odnalezc pozywienie, odroznic swiatto TIenek azotu przenika przez btony
od ciemnosci, a takze unikac trucizn i drapieznikow. Jesli taka komorka komorkowe i bezposrednio aktywuje
ma prowadzic „zycie spoleczne", musi bye zdolna do komunikowania si? enzymy
z innymi komorkami. Na przykiad gdy komorka drozdzy gotowa jest do Niektore hormony przenikajq przez bton?
koniugacji, wydziela male bialko nazywane czynnikiem koniugacyjnym. komorkowq i wiqzq si^ z receptorami
Komorki drozdzy o przeciwnym typie koniugacyjnym wykrywajq to che- wewnqtrzkomorkowymi
miczne „ogioszenie" i odpowiadajq na nie powstrzymujqc przebieg swego No powierzchni komorki istniejq trzy gtowne
klasy receptorow
cyklu komorkowego i wysuwajqc wypustk? w kierunku komorki emitujq- Receptory jonotropowe zomieniajq sygnaty
cej sygnai (rys. 16-1). chemiczne w elektryczne
W organizmie wielokomorkowym sytuacja jest duzo bardziej skompli- Wiele wewnqtrzkomorkowych biatek
kowana. Komorki muszq interpretowac mnostwo sygnaiow docierajqcych sygnalizacyjnych to przetqczniki
do nich z innych komorek, co pozwala na koordynacj? ich zachowania. Na molekulorne
przykiad podczas rozwoju zwierz?cia komorki zarodka wymieniajq sygna- Receptory m e t a b o t r o p o w e
iy, CO decyduje o tym, jakq rol? ma pelnic kazda z komorek, jakq zajqc po-
( w s p o t p r a c u j q c e z b i a t k a m i G)
zycj? w organizmie zwierz?cia oraz, czy komorka przezyje, podzieli si? Stymulacja receptorow metabotropowych
aktywuje podjednostki biatek G
lub umrze. Pozniej ogromna roznorodnosc sygnaiow koordynuje wzrost Pewne biatka G regulujq kanoty jonowe
zwierz?cia, jego codziennq fizjologi? i zachowanie. Rowniez w roslinach
komorki pozostajq ze sobq w staiym kontakcie informacyjnym. Ich oddzia- Pewne biatka G aktywujq enzymy btonowe
lywania umozliwiajq roslinie odpowiedz na warunki swiatla, ciemnosci Szlak wykorzystujqcy cykliczny AMP moze
i temperatury, ktore z kolei kierujq cyklem wzrostu, kwitnienia i owoco- prowadzic
i wtqczania genow
do oktywacji enzymow

wania. Umozliwiajq takze koordynacj? zdarzen zachodzqcych w korze- Szlak fosfatydyloinozytolowy uruchamia wzrost
niach, lodygach i lisciach. wewnqtrzkomorkowego st^zenio Ca^''"
W tym rozdziale przedstawimy niektore z najwazniejszych sposobow, Sygnat Ca^^ uruchamia wiele procesow
biologicznych
za pomocq ktorych komorki zwierzqt komunikujq si? ze sobq, oraz omowi-Wewnqtrzkomorkowe
my, w jaki sposob komorki wysylajq sygnaiy i w jaki sposob interpretuj^ sygnalizacyjne mogqkaskady
odebrane sygnaiy. Chociaz skoncentrujemy si? glownie na mechanizmach zodziwiajqcq szybkosc,osiqgnqc wrazliwosc
odbioru i interpretacji sygnaiow charakterystycznych dla komorek zwie- i zdolnosc adaptacji: fotoreceptory w oku
rz?cych, przedstawimy rowniez krotkie podsumowanie znanych faktow Receptory w y k a z u j q c e a k t y w n o s c
dotycz^cych szlakow sygnalizacyjnych w komorkach roslin. Rozpocznie- e n z y m a t y c z n q (receptory
my od przeglqdu glownych zasad sygnalizacji komorkowej, a nast?pnie katalityczne)
zajmiemy si? dwoma glownymi systemami wykorzystywanymi przez ko- Zoktywowane receptorowe kinazy
tyrozynowe tworzq kompleks
morki zwierz?ce do odbioru i interpretacji sygnaiow. z wewnqtrzkomorkowymi biatkami
sygnalizacyjnymi
Ogolne zasady sygnalizacji komorkowej Receptorowe kinazy tyrozynowe aktywujq
biatka Ras wiqzqce GTP
Informacja moze miec roznq postac, a komunikacja polega cz?sto na prze- Niektore receptory katalityczne aktywujq
ksztalcaniu formy docierajqcych sygnaiow w innq. Na przykiad kiedy szybkq sciezk^ do jqdra
dzwonisz do przyjaciela, fale glosowe, emitowane podczas mowienia, zo- Siec kinaz biatkowych integruje informacje,
stajq przeksztalcone w sygnaiy elektryczne przemieszczajqce si? wzdluz CO umozliwio kompleksowq kontrol?
zachowania sif komorek
drutow telefonicznych. Krytycznymi punktami w tym przekazywaniu in- Organizocjo wielokomorkowo
formacji S3t te, w ktorych zmienia ona postac. Proces takiej przemiany no- i komunikacja mi^dzykomorkowa powstoty
si nazw? przeksztatcania (transdukcji) sygnaiow (rys. 16-2). niezaleznie u roslin i zwierzqt
Rys. 16-1. Komorki drozdzy reagujq
na czynnik koniugacyjny. Komorki drozdzy
pqczkujqcych (Saccharomyces cerevisiae)
s^^ kuliste (A), jednak w wyniku dziatania
czynnika koniugacyjnego, wytworzonego
przez sqsiednie komorki drozdzy, formujg
wypustki w kierunku zrodta tego czynnika
(B). Komorki przyjmujqce ten ksztaft
w odpowiedzi na sygnat koniugacji
nazwano „shmoos", ze wzglQdu na
podobienstwo do postaci z klasycznycti
kreskowek Al Cappa z lat 40. (C).
(A i B — dziQki uprzejmosci; IVlichael Snyder;
C - copyright Capp Enterprises, Inc.,
all rights reserved)
Rys. 16-2. Przeksztatcanie sygnatu
to proces polegajqcy na zmianie postaci
sygnatu. (A) Stuchawka telefoniczna
przeksztatca sygnat elektryczny w sygnat
dzwlQkowy. (B) Komorka docelowa
przeksztatca sygnat zewnqtrzkomorkowy
(czasteczka A) w sygnat
wewnqtrzkomorkowy (czqsteczka B)
Rozdziat 16; Sygnaiizacja miQdzykomorkowa
Sygnaiy przekazywane mi?dzy komorkami sq o wiele prostsze, niz infor-
macje przekazywane zwykle mi§dzy ludzmi. W typowej komunikacji mi^dzy
komorkami komorka sygnalizujqca wytwarza szczegolny typ czqsteczki (
steczka sygnaiowa), ktora jest wykrywana przez komork^ docelowq
ka docelowa dysponuje bialkiem receptorowym, ktore rozpoznaje czqsteczk?
sygnalowq i na niq swoiscie reaguje. Przeksztalcanie sygnaiow rozpoczyna
si? w momencie, w ktorym do biatka receptorowego komorki docelowej do-
ciera sygnat zewnqtrzkomorkowy, ktory z kolei zostaje przeksztatcony przez
ten receptor w sygnat wewnqtrzkomorkowy, zmieniajqcy zachowanie komor-
ki. Wi?kszosc tego rozdziatu poswi?cona jest odbieraniu sygnalu i jego prze-
ksztatcaniu, czyli wydarzeniom, o ktorych myslq biologowie komorki, gdy
mowiq o sygnalizacji komorkowej. Jednak najpierw przyjrzymy si? pokrotce
roznym typom sygnatow, ktore komorki przesytajq mi?dzy sobq.
Sygnaty mogq bye v^sytane na duzq i matq odiegtosc
Pojedyncze komorki i komorki w organizmie wielokomorkowym uzywajq
setek roznych rodzajow czqsteczek zewnqtrzkomorkowych do przesytania
sygnatow mi?dzy sobq — takich jak biatka, peptydy, aminokwasy, nukleoty-
dy, steroidy, pochodne kwasow ttuszczowych, i nawet rozpuszczone gazy,
ale podstawowych typow komunikowania si? jest tylko kilka (rys. 16-3).
W organizmie wielokomorkowym systemem najbardziej „publicznym"
jest rozesianie sygnalu po catym ciele przez wydzielenie go do krwiobiegu
(u zwierzqt) lub soku (u roslin). Uzyte w tym systemie czqsteczki sygnaio-
we nazywamy hormonami, a u zwierzqt komorki wytwarzajqce hormony
nazywamy komorkami endokrynowymi (rys. 16-3A). Na przykiad cz?sc
trzustki jest gruczotem endokrynowym (wydzielania wewn?trznego lub
dokrewnym — przyp. ttum.), ktory wytwarza hormon nazywany insulinq
regulujqcy pobieranie glukozy przez wszystkie komorki ciata.
Bardziej „intymnym" typem komunikowania si? jest sygnaiizacja pa-
rakrynowa. W systemie tym czqsteczki sygnaiowe nie sq uwalniane do
krwi, ale dyfundujq lokalnie w srodowisku zewnqtrzkomorkowym, nie od-
dalajqc si? zbytnio od komorki, ktora je wydzielita. Dziatajq one jako me-
diatory lokalne na sqsiednie komorki (rys. 16-3B). W ten wtasnie sposob
dziaia wiele czqsteczek sygnalowych, ktore regulujq stany zapalne
w miejscach infekcji lub proliferacj? komorek w procesie gojenia si? ran.
Trzecim typem komunikowania si? komorek jest sygnaiizacja neuro
nalna. Podobnie jak komorki endokrynowe, neurony mogq przesytac wia-
domosc na duze odlegtosci. Jednakze w przypadku sygnalizacji neuronal-
sygnat zewnQtrzkomorkowy
czasteczka A ~
sygnat
wewnqtrz-
komorkowy
czasteczka B
(B)
nej wiadomosc nie jest rozsytana szeroko, ale przesylana jest bardzo szyb-
ko i swoiscie „prywatnymi liniami" do poszczegolnych komorek (rys. 16-
3C). Jak wspomniano w rozdz. 12, akson neuronu konczy si? w wyspecjali-
zowanych polqczeniach (synapsy) z komorkami docelowymi, ktore znajdu-
jq si? daleko od perykarionu tego neuronu. Na przykiad akson Iqczqcy
rdzeri kr?gowy i duzy palec stopy moze bye diuzszy niz 1 m. Gdy neuron
zostaje pobudzony przez sygnaiy z otoczenia lub innych komorek nerwo-
wych, wysyla wzdluz swojego aksonu impulsy elektryczne z szybkosciq
si?gajqcq 100 me trow na sekund?. Po dotarciu do zakohczenia aksonu te
sygnaiy elektryczne zostajq przeksztalcone w postac chemicznq: kazdy im-
puls elektryczny stymuluje w zakonczeniu nerwowym uwolnienie porcji
zewnqtrzkomorkowego sygnatu chemicznego nazywanego neuroprzekaz-
nikiem. Neuroprzekazniki dyfundujq przez wqskq (< 100 nm) szczelin?
mi?dzy btonq zakohczenia aksonu (btonq presynaptycznq) a btonq komor-
ki docelowej (btonq postsynaptycznq) w czasie krotszym niz milisekunda.
Czwarty typ przekazywania informacji mi?dzy komorkami — najbar-
dziej „intymny" i dziatajqcy na najmniejsze odlegtosci — nie wymaga
uwalniania czqsteczek z komorki, komorki bowiem kontaktujq si? bezpo-
srednio przez czqsteczki sygnaiowe znajdujqce si? w ich btonach komor-
kowych. Informacja zostaje przekazana w wyniku zwiqzania czqsteczki
sygnatowej zakotwiczonej w blonie komorkowej komorki sygnalizujqcej
przez czqsteczk? receptora zlokalizowanego w blonie komorkowej komor-
ki docelowej (rys. 16-3D). Taka sygnaiizacja przez kontakt bezposredni
ma na przykiad wielkie znaczenie w rozwoju embrionalnym, gdy sqsiadu-
jqce ze sobq w tkankach, poczqtkowo podobne do siebie komorki majq wy-
specjalizowac si? w rozny sposob (rys. 16-4).
Aby porownac te rozne sposoby komunikowania si? komorek, wy-
obraz sobie sposoby zareklamowania potencjalnie inspirujqcego wykiadu,
koncertu lub meczu pitkarskiego. Sygnat endokrynowy przypomina nada-
nie odpowiedniej informacji przez stacj? radiowq. Ulotka wywieszona na
tablicy ogloszeii stanowi odpowiednik lokalnego sygnatu parakrynowego.
Sygnaty neuronalne — przebywajqce duze odlegtosci, ale majqce charak-
ter osobisty — sq podobne do rozmowy telefonicznej lub e-maila, nato-
miast sygnaiizacja przez kontakt bezposredni przypomina dobrq, staro-
modnq rozmow? twarzq w twarz. . ^ ^

(A) ENDOKRYNOWA (B) PARAKRYNOWA

komorka endokrynowa receptor

komorka f
sygnalizujqca I :/ Rys. 16-3. Komorki zwierzqt mogq si?
komunikowac w rozny sposob.
• komorki (A) Hormony wytwarzane w gruczotach
docelowe dokrewnych sq uwalniane do krwiobiegu
i sq czQsto szeroko rozprowadzane
n^ediator w obr^bie catego ciata. (B) Sygnaty
;okalny parakrynowe sg uwalniane przez komorki
krwiobieg
do plynu zewnqtrzkomorkowego
w ich sqsiedztwie i dziatajq miejscowo.
(C) Sygnaty neuronalne
sq przekazywane wzdtuz aksonow
(C) NEURONALNA (D) KONTAKT BEZPOSREDNI do oddalonych komorek docelowych.
komorka komorka (D) Sygnaiizacja oparta na kontakcie
sygnalizujqca docelowa bezposrednim wymaga, aby komorki
kontaktowaty si? bezposrednio ze sobq
swymi btonami komorkowymi.
W sygnalizacji endokrynowej, parakrynowej
i neuronalnej sq uzywane czQsto te same
komorka
ciato neuroprzekaznik docelowa czasieczKc typy czqsteczek sygnatowych; istotne roznice
komorki sygnatowa polegajq na szybkosci i selektywnosci,
(perykarion) zwiazana z oior z jakq sygnaty dostarczane sq
do odpowiednich komorek docelowych

O g o h e z a s a d y sygnalizacji komorkowei
 Rys. 16-4. Sygnaiizacja oparta na zwiqzana z btonq czqsteczka
hamujqca czqsteczka receptora
kontakcie bezposrednim kontroiuje sygnatowa (Delta) (Notcti)
powstawanle komorek nerwowych. System
nerwowy powstaje w zarodku z warstwy
komorek nabtonkowych. Pewne komorki
w tej warstwie zaczynajq si? specjalizowac
jako neurony, natomiast komorki
sqsiadujqce z nimi nie stajq si? neuronami
i podtrzymujq nabtonkowq struktur? tej
warstwy. Sygnaty kontrolujqce ten proces
przekazywane sq dziQki bezposredniemu
kontaktowaniu si? komorek: kazdy przyszty
neuron eksponuje na swej powierzclini
sygnat tiamujqcy (czyli czqsteczk?
nieokreslone roznicujqca sig zahamowane
sygnatowq) powstrzymujqcy sqsiednie komorki nabtonkowe komorka nerwowa komorki nabtonkowe
komorki od przeksztatcenia si? rowniez
w neurony. Zarowno taka czqsteczka
sygnatowa (w tym przypadku Delta), jak
i czqsteczka receptora (nazywanego Notch) W tabeli 16-1 przedstawiono niektore przyklady hormonow, mediato-
sq biatkami transbtonowymi. Taki sam row lokalnych, neuroprzekaznikow i czqsteczek sygnalowych kontaktu
mechanizm, postugujqcy si? w zasadzie bezposredniego. Dziatanie kilku z nich zostanie omowione bardziej szcze-
tymi samymi czqsteczkami, kontroiuje
szczegolowy wzor roznicowania komorek
gotowo w dalszej cz?sci tego rozdzialu.
w roznych innych tkankach,
zarowno u kr?gowc6w, jak i bezkr?gowc6w. Kazda komorka odpowiada na ograniczony zestaw sygnatow
Typowa komorka organizmu wielokomorkowego eksponowana jest na set-
U mutantow, u ktorych ten mechanizm
nie dziata, pewne typy komorek ki roznych czqsteczek sygnalowych znajdujqcych si? w jej otoczeniu. Mo-
(np. neurony) powstajq w duzym nadmiarze
gq one bye zwiqzane z powierzchniami sqsiednich komorek, z matriks ze-
kosztem innych komorek wnqtrzkomorkowq, w ktorej spoczywajq komorki, lub swobodnie prze-
mieszczac si? w plynie mi?dzykom6rkowym. Stosownie do swej zaprogra-
mowanej funkcji komorka musi odpowiadac selektywnie na mieszanin?
sygnaiow, reagujqc na pewne z nich, a nie zwracajqc uwagi na inne.
To, czy komorka zareaguje na czqsteczk? sygnalowq, zalezy w pierw-
szym rz?dzie od tego, czy ma receptor dla takiego sygnalu. Bez odpowied-
Pytanie 16-1 ni
Dl
ego receptora komorka b?dzie glucha na sygnai i na niego nie odpowie.
atego tez wytwarzajqc tylko ograniczony zestaw receptorow z tysi?cy
Aby czqsteczki sygna- mozl iwych, komorka zaw?za zakres sygnaiow, ktore mogq na niq wply-
iowe dziaiajqce w sys- wac. Jednak nawet tak ograniczony zakres sygnatow wystarczy do tego,
temie parakrynowym by kontrol owac, i to w bardzo ztozony sposob, zachowanie komorki. Ztozo-
powodowaly wytqcznie nosc ta jest dwojakiego rodzaju.
•
odpowiedz lokalnq, Po pierwsze, jeden sygnat wiqzqcy si? z jednym typem receptora mo-
trzeba zapobiec ich
rozchodzeniu si§ zbyt daleko od ksztatt, ruch,wmetabol
ze wywotac komorce docelowej wiele efektow: zmianie mogq ulec
izm i ekspresja genow. Jak zobaczymy, sygnai jest
miejsca, w ktorym powstajq. Za- przewazni e przenoszony z receptora na powierzchni komorki do jej wn?-
proponuj rozne sposoby, jakimi
mozna to osiqgnqc. Wyjasnij swoje zdolnych do wywotania wqcych
trza przez zestaw oddzi atuj ze sobq posrednikow molekularnych,
komorce efektow o duzym zasi?gu. Ten we-
odpowiedzi. wnqtrzkomorkowy system przekazywania i wewnqtrzkomorkowe obiekty
docelowe, na ktore on dziata, sq rozne w przypadku poszczegolnych typow
komorek, dzi?ki czemu rozne typy komorek odpowiadajq na ten sam sy-
gnat w odmienny sposob. Jesli na przykiad na komork? mi?snia sercowe-
go dziata neuroprzekaznik acetylocholina, maleje szybkosc i cz?stotliwos
jej skurczow, ale gdy ten sygnai dziata na komorki gruczotu slinowego, po-
woduje wydzielanie skladnikow sliny (rys. 16-5). Odpowiedzi te pojawia-
jq si? szybko (w ciqgu sekund lub minut), poniewaz dziatajqcy sygnat
wplywa na aktywnosc biatek i innych czqsteczek, ktore sq juz obecne we
wn?trzu komorki.
Drugi rodzaj ztozonosci wynika z tego, ze typowa komorka dysponuje
zbiorem roznych receptorow — od dziesiqtek do setek tysi?cy receptorow
kilkudziesi?ciu typow. Taka roznorodnosc zapewnia komorce jednoczesnq
wrazliwosc na wiele sygnatow zewnqtrzkomorkowych. Sygnaty te, dziata-
jqc rownoczesnie, mogq wywotac odpowiedzi b?dqce czyms wi?cej niz su-
mq efektow kazdego sygnatu z osobna. Wewnqtrzkomorkowe systemy
przekazywania informacji uruchamiane przez rozne sygnaty zewnqtrz-

6 Rozdziat 16: Sygnaiizacja mi^dzykomorkowg

komorkowe oddzialujq ze sobq, co sprawia, ze obecnosc jednego sygnatu
modyfikuje odpowiedz na inny sygnat. Zatem jedna kombinacja sygnatow
moze podtrzymywac zycie komorki; inna moze wymuszac jej roznicowa-
nie w okreslonym kierunku; jeszcze inna moze powodowac podziat ko-
morki. Gdy brak jakichkolwiek sygnatow, w wi?kszosci komorek zwierz?-
cych zostaje uruchomiony program smierci (rys. 16-6). Rozwini^cie pet-
nej odpowiedzi na dziatajqcy sygnat zajmuje niekiedy komorce kilka go-
dzin, poniewaz realizacja uruchamianych programow wymaga czQsto
syntezy nowych biatek. Podsumowujqc, integracja sygnatow zewnqtrz-

: 1
Tabela 16-1 Przyktady czqsteczek sygnatowych

CZASTECZKA MIEJSCE POWSTAWANIA CHARAKTER CHEMICZNY NIEKTORE DZIAtiANIA

SYGNAtOWA
Hormony
Adrenalina nadnercza r^ pochodna aminokwasu, podwyzsza cisnienie krwi, przyspiesza akcj?
(epinefryna) tyrozyny serca i metabolizm
Kortyzol nadnercza steroid (pochodna w wlQkszosci tkanek wptywa na metabolizm biaiek,
cholesterolu) , w^glowodanow i lipidow
Estradiol jajniki steroid (pochodna indukuje i podtrzymuje zehskie drugorzQdowe cechy
cholesterolu) ptciowe
Glukagon komorki a trzustki peptyd stymuluje syntezQ glukozy oraz rozpad glikogenu
i lipidow, np. w wqtrobie i komorkach ttuszczowych
Insulina komorki p trzustki biatko stymuluje pobieranie glukozy oraz syntez? biatek
i lipidow, np. w komorkach wqtroby
Testosteron jqdra steroid (pochodna indukuje 1 podtrzymuje m^skie drugorzQdowe cechy
cholesterolu) ' ptciowe
Hormon tarczycy tarczyca pochodna aminokwasu, stymuluje metabolizm wielu typow komorek
(tyroksyna) tyrozyny
Mediatory lokalne
Naskorkowy czynnik rozne komorki biatko stymuluje proliferacj? komorek naskorka i innych
wzrostu (EGF) typow komorek
Ptytkopochodny rozne komorki, biatko stymuluje proliferacj? wielu typow komorek =>
czynnik wzrostu w tym ptytki krwi
(PDGF)
Czynnik wzrostu nerwu rozne unerwione tkanki biatko utatwia przezycie pewnych klas neuronow; utatwia
(NGF) wzrost ich aksonow
Czynnik transformu- wiele typow komorek biatko hamuje proliferacj? komorek, stymuluje powstawanie
jqcy p (TGF-P) matriks zewnqtrzkomorkowej
Histamina komorki tuczne pochodna aminokwasu, rozszerza naczynia krwionosne i zwi?ksza ich
histydyny przepuszczalnosc, wspomagajqc powstawanie
odczynu zapalnego
TIenek azotu (NO) komorki nerwowe; rozpuszczony gaz wywotuje rozkurcz komorek mi?sni gtadkich;
komorki srodbtonka reguluje aktywnosc komorek nerwowych
wyscietajqce
naczynia krwionosne
Neuroprzekazniki
Acetylocholina zakohczenia nerwu pochodna choliny neuroprzekaznik pobudzajqcy w wielu synapsach
typu neuron-mi?sien i w osrodkowym uktadzie
nerwowym
Kwas Y-aminomastowy zakohczenia nerwu pochodna aminokwasu, neuroprzekaznik hamujqcy w osrodkowym uktadzie
(GABA) kwasu glutaminowego nerwowym
Czqsteczki sygnatowe dziatajqce w kontakcie bezposrednim
Delta przyszte neurony; biatko transbtonowe hamuje specjalizacj? sqsiednich komorek w tym
rozne inne typy samym kierunku, w jakim specjalizuje si? komorka
rozwijajqcych si? wysytajqca ten sygnat
komorek
L „.,....„„._ ,,,,,.,,,.,,,.,,,,,,,,„,,.,,,.,„ •,T,rrw,n.w..,,.,,.,.,r-.i..,,,,„r J

Ogplne^zasady sygnalizacji komorkowej

(A) komorka migsnia sercowego y^j« (B) komorka gruczotu slinowego (C) komorka migsnia szkieletowego

SEKRECJA
acetyloctiolina

ZMNIEJSZONA SliA
I CZ^STOTLIWOSC SKURCZU

SKURCZ
(D) acetyloctiolina ; _

O CH3
II 1 /
H3C—C—O—CH2—CH2—N^—CH3
I CH3
Rys. 16-5. Ta sama czqsteczka sygnatowa
moze indukowac roznq odpowiedz
w roznych komorkach docelowych.
Rozne typy komorek sq w rozny sposob
wyspecjalizowane w zakresie odpowiedzi
na neuroprzekaznik — acetylocholin?.
Acetylocholina wiqze si? z podobnymi
biatkami receptorowymi na powierzchni
komorek mi?snia sercowego (A) 1 komorek
gruczotu slinowego (B), ale w tych typach
komorek prowadzi to do roznej odpowiedzi.
Komorki mi?snia szkieletowego (C)
wytwarzajq odmienny typ receptora dla tego
samego sygnatu. Jak pozniej zobaczymy,
rozne typy receptorow generujq rozne
sygnaty wewnqtrzkomorkowe i przez to
umozliwiajq odmienny sposob reagowania
roznych typow komorek mi?sniowych
na acetylocholin?. (D) Chemiczna budowa
acetylocholiny. Acetylocholina
ma stosunkowo prostq budow?,
a mimo to moze petnic rozne funkcje
komorkowych pozwala wzgl?dnie malej liczbie sygnaiow, uzytych w roz-
nych kombinacjach, sprawowac subtelnq i kompleksowq kontrol? nad
zachowaniem si? komorki.
Receptory przekazujq sygnaiy za posrednictwem
wewnqtrzkomorkowych szlakow sygnalizacyjnych
Odebranie sygnalu rozpoczyna si? w miejscu, w ktorym sygnai powstajq-
cy poza komorkq docelowq napotyka czqsteczk? docelowq nalezqcq do tej
komorki. Zasadniczo w kazdym przypadku czqsteczkq docelowq jest bial-
ko receptorowe (nazywane takze receptorem), zazwyczaj aktywowane
tylko przez jeden typ sygnalu. Receptor przeprowadza podstawowy etap
przenoszenia sygnalu: odbiera sygnai zewn?trzny i w odpowiedzi generu-
je nowy sygnai wewnqtrzkomorkowy (patrz rys. 16-2B). Z zasady etap ten
jest pierwszym wydarzeniem w nast?pujqcym dalej lahcuchu procesow
przenoszenia sygnaiow wewnqtrzkomorkowych. W tej grze znacznikow
molekularnych informacja jest przekazywana z jednej wewnqtrzkomork
wej czqsteczki sygnatowej do innej, a kazda z nich aktywuje lub gen
nast?pnq z kolei czqsteczk? sygnalowq i tak kolejno, az do wystqpienia
ostatecznej odpowiedzi komorki, ktorq moze bye aktywacja enzymu biorq
PRZEZYJ

Rys. 16-6. Komorka zwierz?ca jest

uzalezniona od roznorodnych sygnatow
zewnqtrzkomorkowych. Kazdy typ komorek
dysponuje zestawem biatek receptorowych
PODZIELSIg
umozliwiajqcym uruchomienie odpowiedzi
na okreslony zestaw czqsteczek
sygnatowych wytwarzanych przez inne
komorki. Te czqsteczki sygnatowe dziatajq
w kombinacjach, co umozliwia regulowanie
zachowania si? komorki. Jak pokazano
na rysunku, komorki mogq potrzebowac
do przezycia roznorodnych sygnatow ROZNICUJ Sl^
{niebieskie strzalkl), dodatkowych sygnatow
(czerwone strzaiki) do dzielenia si?
i jeszcze innych sygnatow (zielone strzaiki)
do roznicowania. Wi?kszosc komorek
pozbawionych odpowiednich sygnatow
ulega swego rodzaju samobojstwu,
znanemu jako programowana smierc komorka
UMRZYJ ulegajqca
komorki lub apoptoza. (Proces ten apoptozie
omowiono w rozdz. 18)

Rozdziat 16: Sygnaiizacja mi^dzykomorkowa

 ZEWNATRZKOMORKOWA CZASTECZKA SYGNALOWA ; Rys. 16-7. Sygnaty zewnqtrzkomorkowe
zmieniajq aktywnosc roznorodnych biatek
komorkowych, co prowadzi do zmiany
BIALKO RECEPTOROWE
zachowania komorki. W zaprezentowanym
przyktadzie czqsteczka sygnatowa wiqze si?
z biatkiem receptorowym na powierzchni
komorki. Biatko receptorowe aktywuje
wewnqtrzkomorkowy szlak sygnalizacyjny,
w ktorym uczestniczy zestaw
wewnqtrzkomorkowych biatek
WEWNATRZKOMORKOWE BIALKA SYGNALIZACYJNE
sygnalizacyjnych. Niektore ztych biatek
sygnalizacyjnych oddziatujq z biatkami
docelowymi zmieniajqc ich aktywnosc,
CO uruchamia zmian? zachowania komorki

2
BIALKA DOCELOWE
enzym
metaboiiczny
biatko regulujqce
geny
biatko
cytoszkieletu
Pytanie 16-2
Gdy jeden foton swia-
tla zostaje zaabsorbo-
zmiana wany przez fotorecep-
zmiana w zmiana ksztartu i/lub tor rodopsyn^, akty-
metabolizmie ekspresji ruchliwosci
komorki,,,,
wuje ona okolo 500 po-
szczegolnych czqste-
czek transducyny, wewnqtrzko-
cego udziai w metabolizmie, rozpocz§cie ekspresji genu lub zmiana kon-morkowego biatka sygnalizacyj-
figuracji cytoszkieletu (rys. 16-7). nego. Z kolei kazda czqsteczka
Takie sztafety wewnqtrzkomorkowych czqsteczek sygnalowych, czyli transducyny wiqze si? z enzymem
kaskady sygnalizacyjne, peiniq kilka kluczowych funkcji (rys. 16-8): fosfodiesterazq i aktywuje jq,
1. Przeksztalcajq sygnai w form? molekularnq, ktora umozliwia prze- w wyniku czego enzym ten hydro-
mieszczenie sygnatu lub wywotanie odpowiedzi. lizuje okoto 4000 czqsteczek cy-
2. Przenoszq fizycznie sygnat z punktu, w ktorym odebrata go komor- klicznego GMP na sekund§. Cy-
ka, do punktu, w ktorym powstanie odpowiedz. kliczny GMP jest matq czqstecz-
3. W wi?kszosci przjrpadkow kaskady sygnalizacyjne rowniez wzmacnia- kq, podobnq do cyklicznego AMP,
jq odebrany sygnat, zwi?kszajqc jego intensywnosc do tego stopnia, ktora w pr§cikowych komorkach
fotoreceptorowych wiqze si? od
strony cytozolu z kanatami Na"*"
sygnat w btonie komorkowej i stabilizuje
konformacj? umozliwiajqcq trwa-
nie kanatow w stanie otwartym,
o czym b?dzie mowa dalej (patrz
rys. 16-28). Biorqc tylko pod uwa-
g? spadek st?zenia cyklicznego
POCZATKOWE PRZEKSZTALCENIE GMP, oblicz stopien amplifikacji
sygnatu, jezeli kazda czqsteczka
transducyny pozostaje aktywna
przez 100 milisekund.
ETAPY PRZEKAZYWANIA

MODULACJA PRZEZ
JNNE CZYNNIK! Rys. 16-8. Wewnqtrzkomorkowe kaskady
sygnalizacyjne mogq bye ztozonym!
szlakami. Biatko receptorowe
eksponowane na powierzchni komorki
przeksztatca sygnai zewnqtrzkomorkowy
w sygnat wewnqtrzkomorkowy, inicjujqc
ROZPROWADZENIE DO kaskad? sygnalizacyjnq, ktora przenosi
ROZNYCH WYDARZEN DOCELOWYCH sygnat do wn?trza komorki, wzmacnia go
1 rozprowadza. Wiele etapow tej kaskady
moze ulegac modulacji ze strony innych
czqsteczek lub procesow w komorce

Ogolne z a s a d y sygnalizacji komorkowej 539-


(A) RECEPTORY NA POWIERZCHNI KOMORKI
btona komorkowa
receptor na powierzchni
komorki
tiydrofilowa
czqsteczka sygnatowa
(B) RECEPTORY WEWNATRZKOMCRKOWE
mata hydrofobowa
czqsteczka sygnatowa
jqdro
receptor
wewnqtrzkomorkowy
Rys. 16-9. Zewnqtrzkomorkowe czqsteczki
sygnatowe wiqzq si? albo z receptorami na
powierzchni komorki, albo z enzymami
wewnqtrzkomorkowymi lub receptorami
wewnqtrzkomorkowymi. (A) WlQkszosc
czqsteczek sygnatowych to czqsteczki duze
1 hydrofilne, w zwiqzku z czym nie mogq one
przekroczyc wprost btony komorkowej;
zamiast tego wiqzq si? na powierzchni
komorki z receptorami, ktore z kolei
generujq wewnqtrz komorki docelowej jeden
lub wi?cej sygnatow Oak pokazano na
rys. 16-7). (B) Natomiast pewne mate
hydrofobowe czqsteczki sygnatowe
dyfundujq przez bton? komorkowq komorki
docelowej i aktywujq enzymy lub wiqzq si?
z receptorami wewnqtrzkomorkowymi - albo
w cytozolu, albo w jqdrze (co pokazano)
D Rozdziat 16: Sygnaiizacja mi^dzykomorkowa
ze kilka zewnqtrzkomorkowych czqsteczek sygnalowych wystarcza do
wywolania silnej odpowiedzi.
4. Kaskady sygnalizacyjne mogq rozprowadzic sygnai tak, ze b§dzie
wplywat rownolegle na kilka procesow: podczas kazdego etapu szla-
ku sygnai moze zostac rozdzielony i przeniesiony do kilku roznyc
„cel6w" wewnqtrzkomorkowych, tworzqc rozgal?zienia w schema-
cie przeplywu informacji i wywolujqc kompleksowq odpowiedz.
5. Kazdy etap kaskady sygnalizacyjnej otwarty jest na dzialanie in-
nych czynnikow, takze innych sygnaiow zewn§trznych tak, iz prze-
wodzenie sygnalu moze bye modulowane w zaleznosci od warunk
panujqcych wewnqtrz i na zewnqtrz komorki.
WiQkszosc szlakow sygnalizacyjnych to dlugie i rozgal^zione trasy,
obejmujqce wielu graczy molekularnych. Przenoszq one informacja od re-
ceptorow na powierzchni komorki do odpowiedniej maszynerii znajdujq-
cej si§ we wn^trzu komorki. Jednak, jak pokazemy w dwoch kolejnych
cz^sciach, niektore szlaki sygnalizacyjne sq prostsze i bardziej bezposred-
nie w swym dziaianiu.
TIenek azotu przenika przez btony komorkowe
i bezposrednio aktywuje enzymy
Zewnqtrzkomorkowe czqsteczki sygnaiowe mozna ogolnie podzielic na
dwie klasy. Pierwsza i duzo wi^ksza klasa sygnaiow obejmuje czqsteczki,
ktore sq za duze i zbyt hydrofilowe, aby przejsc przez blon§ komorkowq
komorki docelowej. Aby przekazac tkwiqcq w nich informacja, korzystajq
one z receptorow na powierzchni komorki docelowej (rys. 16-9A). Druga,
mniejsza klasa sygnaiow obejmuje czqsteczki, ktore sq dostatecznie mate
i hydrofobowe, aby moc dyfundowac przez bton§ komorkowq (rys. 16-9B).
Kiedy znajdq si§ w srodku komorki, czqsteczki takie aktywujq enzymy we-
wnqtrzkomorkowe lub wiqzq si§ z receptorami wewnqtrzkomorkowymi,
ktore regulujq ekspresji genow.
Zmiana w komorce wywotana w ciqgu kilku sekund lub minut czy bez-
posrednia aktywacja enzymu to dla sygnalu zewnqtrzkomorkowego sku-
teczna strategia. W ten sposob dziata tlenek azotu (NO). Ten rozpuszczony
gaz tatwo dyfunduje poza komork?, w ktorej powstat, i tatwo wchodzi do
sqsiednich komorek. NO powstaje z aminokwasu argininy i funkcjonuje ja-
ko lokalny mediator w wielu tkankach. Dziata tylko miejscowo, poniewaz
reaguje z tlenem i wodq w przestrzeni mi^dzykomorkowej i ulega prze-
ksztatceniu w azotany i azotyny (jego czas potowicznego trwania wynosi
okoto 5-10 sekund). Komorki srodbtonka — splaszczone komorki wyscie-
lajqce kazde naczynie krwionosne — uwalniajq NO w odpowiedzi na pobu-
dzenie przez zakohczenia nerwowe. Uwolniony NO powoduje rozkurcz ko-
morek miQsni gtadkich w scianie naczynia, przez co naczynie rozszerza si§
i krew plynie przez nie tatwiej (rys. 16-10). Wplyw, jaki NO wywiera na na-
czynie krwionosne, umozliwia wyjasnienie mechanizmu dziaiania nitrogli-
ceryny, ktorq od ponad 100 lat stosuje si? w leczeniu pacjentow cierpiqcych
na dusznic? bolesnq (bol wywotany niedostatecznym przeplywem krwi
przez miesien sercowy). Nitrogliceryna jest w organizmie przeksztalcana
do NO, ktory szybko rozkurcza wiehcowe naczynia krwionosne i zwi?ksza
doptyw krwi do serca. NO jest rowniez uzywany przez wiele komorek ner-
wowych do komunikowania si? z sqsiednimi komorkami: np. NO wydzielo-
ny przez zakohczenia nerwowe w penisie powoduje miejscowe rozszerze-
nie naczyh krwionosnych, ktore jest odpowiedzialne za erekcj?.
We wn?trzu wielu komorek docelowych NO wiqze si? z enzymem cykla
ZQ guanylanowq, co prowadzi do stymulacji tworzenia cykliczneg
z nukleotydu GTP. Cykliczny GMP jest matq wewnqtrzkomorkowq czqstecz-
kq sygnatowq, ktora stanowi kolejne ogniwo w lahcuchu sygnalizacyjnym
wyzwalajqcym kohcowq odpowiedz komorki. Stosowany w terapii impoten-
cji lek Viagra powoduje zwi?kszenie erekcji, poniewaz przeciwdziata degra-
dacji cyklicznego GMP, przedluzajqc dziatanie sygnalu NO. Pod wzgl?dem
struktury i mechanizmu dziaiania cykliczny GMP jest bardzo podobny do
 Rys. 16-10. TIenek azotu (NO) uruchamia rozkurcz miesnia gtadklego (A)
w scianie naczynia krwionosnego. (A) Na rysunku przedstawiono komorki migsnia gladkiego btona podstawna
polgczenie nerwu z naczyniem krwionosnym. (B) Sekwencja zdarzen .
prowadzqca do rozszerzenia si? naczynia krwionosnego.
Acetylocholina uwolniona z zakohczeh nerwow w scianie naczynia
krwionosnego uruchamia syntez? i uwalnianie NO przez komorki
srodbtonka wyscietajqce to naczynie. NO dyfunduje z komorek
srodbtonka do przylegajqcych komorek mi?snia gtadklego, powodujqc
rozkurcz (relaksacj?) komorek mi?snia. Nalezy podkreslic, ze gazowy
NO jest wysoce toksyczny przy wdychaniu i nie nalezy go mylic
z podtlenkiem azotu (N2O) znanym jako gaz rozweselajqcy

pobudzone komorka srodbtonka

zakonczenie nerwu

acetylocholina NO zwiqzany
z biatkiem docelowym
komorka migsnia gtadklego

SZYBKA RELAKSACJA
SZYBKA DYFUZJA NO KOMORKI MIgSNIA GtJ^DKIEGO
PRZEZ BLONY

cyklicznego AMP, znacznie cz^sciej uzywanej wewnqtrzkomorkowej czq-

steczki sygnatowej, ktorej dziatanie omowimy pozniej.
Niektore hormony przenikajq przez bton§ komorkowq
i wiqzq si§ z receptorami wewnqtrzkomorkowymi
Gazy takie jak NO to nie jedyne czqsteczki sygnatowe, ktore mogq przenikac
przez btony komorkowe. Hydrofobowe czqsteczki sygnatowe takie jak hor-
mony steroidowe (w tym kortyzol, estradiol i testosteron) oraz hormony tar-
czycy takie jak tyroksyna (rys. 16-11) przechodzq przez bton? komorkowq
komorki docelowej. Jednakze nie aktywujq one enzymu wewnqtrzkomorko-
wego, ale wiqzq si? z biatkami receptorowymi znajdujqcymi si? w cytozolu
lub jqdrze. Tymi receptorami sq biatka zdolne do regulacji transkrypcji ge-
now, przy czym w komorce nie poddanej stymulacji zwykle obecne sq one
w formie nieaktywnej. Po zwiqzaniu hormonu receptor ulega duzej zmianie
konformacyjnej, co prowadzi do jego aktywacji, dzi?ki ktorej moze on ini-
cjowac lub hamowac transkrypcj? wybranego zespotu genow (rys. 16-12).
Dla kazdego typu hormonu istnieje odr?bne biatko receptorowe, a kazdy

Rys. 16-11. Niektore mate hydrofobowe

hormony wiqzq si? z receptorami
wewnqtrzkomorkowymi, ktore petniq
funkcj? biatek regulujqcych geny. Chociaz
czqsteczki sygnatowe tego typu rozniq si?
budowq chemicznq 1 funkcjq, wszystkie
dziatajq za posrednictwem
wewnqtrzkomorkowych biatek receptorowych.
Receptory te nie sq identyczne,
ale sq ewolucyjnie spokrewnione i nalezq
do nadrodziny receptorow hormonow
steroidowych biatek regulujqcych geny.
Miejsca powstawania i funkcje tych
tyroksyna . hormonow podano w tab. 16-1 (s. 537)

Ogolne z a s a d y sygnalizacji komorkowe] 541

 t•
Pytanie 16-3 receptor dziaia na odr^bne zespoly miejsc regulatorowych w DNA (omowio-
Rozwaz struktur? nych w rozdz. 8). Dzi?ki temu, iz hormony regulujq rozne zestawy genow,
cliolesterolu (rys. uruchamiajq one rozne odpowiedzi fizjologiczne (patrz tez tab. 16-1, s. 537).
PI6-3), matej hy- Ilustracjq istotnej roll, jakq peiniq receptory hormonow steroidowych,
drofobowej czq- sq dramatyczne skutki braku receptora testosteronu u ludzi. Testosteron,
steczki o szkielecie m§ski hormon ptciowy, u plodu ksztaltuje zewn?trzne narzqdy plciowe
sterolowym podob- i wplywa na rozwoj mozgu, a podczas dojrzewania uruchamia rozwoj m?-
nym do wyst§pujq- skich drugorz?dowych cech plciowych. W bardzo rzadkich przypadkach
cego w przypadku trzech hormo- osobom b?dqcym pod wzgledem genetycznym m?zczyznami (tj. majqcym
now pokazanych na rys. 16-11, ale zarowno chromosom X, jak i chrosomom Y) brakuje — w wyniku mutacji
zawierajqcej mniej grup polar- odpowiedniego genu — receptora testosteronu: wytwarzajq one hormon,
nych, takich jak -OH, =0 oraz ale ich komorki nie mogq na niego odpowiedziec. W konsekwencji osoby te
-COO". Czy cholesterol, gdyby nie sq kobietami pod wzgledem fenotypowym. Fenotyp zenski w rozwoju plcio-
wyst^powal w blonach komorki, wym i rozwoju mozgu powstalby rowniez wtedy, gdyby nie doszlo do wy-
moglby bye skutecznie uzyty jako tworzenia m?skich lub zenskich hormonow plciowych. Wskazuje to na klu-
hormon, jesli drogq ewolucji po- czowq rol? receptora testosteronu w rozwoju seksualnym. Co wi?cej, mo-
wstalby odpowiedni dla niego re- zemy zauwazyc, iz receptor ten nie jest potrzebny tylko w jednym typie ko-
ceptor wewnqtrzkomorkowy? morek do wywolania tylko jednego efektu, ale w wielu typach komorek, do
wytworzenia catego zestawu cech rozniqcych m?zczyzn? od kobiety.
Na powierzchni komorki
istniejq trzy gtowne klasy receptorow
Odmiennie niz NO oraz hormony steroidowe i hormony tarczycy, ogrom-
na wi?kszosc czqsteczek sygnatowych jest zbyt duza lub zbyt hydrofilna,
aby przeniknqc przez bton? komorkowq. Czqsteczki te — biatka, peptydy
i inne zwiqzki dobrze rozpuszczalne w wodzie — wiqzq si? z biatkami re-
ceptorowymi, ktore sq biatkami transbtonowymi (rys. 16-13). Takie recep-
tory wykrywajq sygnat na zewnqtrz komorki i przekazujq informacj?
w nowej formie, przez bton? komorkowq do wn?trza komorki.
Wi?kszosc receptorow biatkowych na powierzchni komorki nalezy do
jednej z trzech duzych klas: receptory b§dqce kanalami jonowym
tory jonotropowe), receptory wspotpracujqce z biaikami G (rece
metabotropowe) i receptory wykazujqce aktywnosc enzymaty
HO (receptory katalityczne)*. Te klasy receptorow rozniq si? charakterem
cholesterol
* Alitor nie uzywa terminow podanych tu tlustym drukiem; wprowadzamy je do
Rys. P16-3 polskiego wydania, poniewaz prostsze 1 czesto stosowane iprzyp. tlum.).
kortyzol

btona komorkowa
zmiana konformacyjna
Rys. 16-12. Steroidowy hormon kortyzol wewnqtrzkomorkowe aktywuje biatko
dziata przez aktywacj? biatek regulujqcych biatko receptorowe receptorowe
geny. Kortyzol dyfunduje wprost przez
bton? komorkowq i wiqze si? ze swym
receptorem, ktory jest umieszczony
w cytozolu. Nast^pnie kompleks receptora
zaktywowany kompleks receptora
z tiormonem transportowany jest do jqdra z kortyzolem przemieszcza sig do jqdra
poprzez poryjqdrowe. Zwiqzanie kortyzolu
CYTOZOL
aktywuje biatko receptora nadajqc mu
zdolnosc wiqzania si? z okreslonq
sekwencjq regulatorowq w DNA
JADRO
i aktywowania (lub hamowania,
nie pokazano) transkrypcji genow. zaktywowany
Receptory kortyzolu i pewnych innych gen docelowy
hormonow steroidowych znajdujq si? _DNA
w cytozolu, natomiast receptory innych
zaktywowany kompleks receptora I TRANSKRYPCJA
czqsteczek sygnatowych nalezqcych z kortyzolem wiqze sig z rejonem
do tej rodziny znajdujq si? w jqdrze, regulatorowym docelowego genu RNA
gdzie wiqzq si? z DNA i aktywuje transkrypcjg i

2 Rozdziat 16; Sygnaiizacja mi^dzykomorkowa

Rys. 16-13. Wi?kszosc czqsteczek sygnatowych wiqze si? z receptorem bialkowym
na powierzchni komorki. Przedstawiono struktur? przestrzennq ludzkiego hormonu
wzrostu (kolor czenvony) zwiqzanego ze swoim receptorem. Zwiqzanie tego hormonu
powoduje zblizenie si? dwoch identycznych biatek receptorowych (jedno zaznaczono
kolorem zielonym, drugie - niebieskim). Przedstawionq struktur? uzyskano dzi?ki
wykorzystaniu krystalografii rentgenowskiej do analizy kompleksow tworzonych przez
hormon wzrostu i zewnqtrzkomorkowe domeny receptorow otrzymane metodq
rekombinacji DNA. Wiqzanie hormonu aktywuje cytoplazmatyczne enzymy, ktore sq
mocno zwiqzane z cytozolowymi domenami receptorow transbtonowych (nie pokazano).
(Z: A. M. deVos, M. Ultsch, A. A. Kossiakoff, Science 255: 306-312,1992.© AAAS)

sygnalu wewnqtrzkomorkowego, ktory generujq po zwiqzaniu zewnqtrz-

komorkowej czqsteczki sygnalowej. W przypadku receptorow jonotropo-
wych sygnaiem takim jest przeptyw jonow, prowadzqcy do efektu elek- btona komorkowa
trycznego (rys. 16-14A). Receptory metabotropowe aktywujq grup? biaiek
zwiqzanych z blonq komorkowq (trimeryczne biaika wiqzqce GTP lub
biaika G), ktore nast?pnie ulegajq dysocjacji, a ich cz?sci dyfundujq
w piaszczyznie blony komorkowej, inicjujqc kaskad? kolejnych efektow
(rys. 16-14B). Receptory katalityczne w wyniku aktywacji uruchamiajq
swojq aktywnosc enzymatycznq lub przylqczajq enzymy znajdujqce si?
w komorce (rys. 16-14C). Uruchomienie aktywnosci enzymatycznej pro-
wadzi do powstania wielu nowych sygnaiow, w tym malych czqsteczek
uwalnianych do cytozolu.
Liczba roznych typow receptorow w obr?bie omowionych trzech klas Rys. 16-14. Receptory na powierzchni
jest wi?ksza niz liczba dzialajqcych na nie sygnaiow zewnqtrzkomorko- komorki naiezq do trzech podstawowych
wych, poniewaz dla wielu zewnqtrzkomorkowych czqsteczek sygnalowych klas. (A) Receptor b?dqcy kanalem jonowym
istnieje wi?cej niz jeden typ receptora. Na przykiad neuroprzekaznik (receptor jonotropowy) otwiera si? (lub
zamyka, czego nie pokazano) w odpowiedzi
na zwiqzanie swoistej czqsteczki sygnatowej.
(B) Gdy receptor wspotpracujqcy z biatkiem G
(A) RECEPTOR B5DACY KANALEM JONOWYM (JONOTROPOWY)
(receptor metabotropowy) zwiqze swoistq
zewnqtrzkomorkowq czqsteczk? sygnatowq,
jony : = V;- -
sygnat przechodzi najpierw do biatka
czqsteczka sygnatowa wiqzqcego GTP (trimeryczne biatko G),
oddziatujqcego z receptorem. Nast?pnie
zaktywowane biatko G opuszcza receptor
i aktywuje enzym docelowy (lub kanat
CYTOZOL
jonowy, czego nie pokazano) w btonie
receptor komorkowej. Dla uproszczenia biatko G
pokazano tu jako pojedynczq czqsteczk?;
jak pozniej zobaczymy, w rzeczywistosci jest
(B) RECEPTOR WSPOLDZIALAJACY Z BIALKIEM G (METABOTROPOWY)'
ono kompleksem trzech podjednostek,
ktore mogq dysocjowac. (C) Receptor
czqsteczka sygnatowa
wykazujqcy aktywnosc enzymatycznq
(receptor kqtalityczny) po zwiqzaniu
zewnqtrzkomorkowej czqsteczki sygnatowej
wtqcza aktywnosc enzymatycznq przy swoim
drugim kohcu, we wn?trzu komorki. Chociaz
wiele receptorow katalitycznych dysponuje
enzynn zaktywowane uaktywniony
bialko G wtasnq aktywnosciq enzymatycznq {lewa
biatko G enzym
strona), niektore z nich wykorzystujq
(C) RECEPTORY WYKAZUJACE AKTYWNOSC ENZYMATYCZNA (KATALITYCZNE)
przytqczone enzymy {prawa strona)

czqsteczka sygnatowa
w tormie dimeru czqsteczka sygnatowa

LUB

nieaktywna domena uaktywniona domena uaktywniony

katalityczna katalityczna enzym

Ogolne z a s a d y sygnalizacji komorkowej

 Tabela 16-2 Niektore substancje nasladujq naturalnie wyst^pujqce czqsteczki sygnatowe

NASLADOWCA CZASTECZKA SYGNALOWA DZIALANIE NASLADOWCY SKUTEK (wybrane przyktady)

Valium i barbiturany kwas Y-aminomastowy (GABA) stymuluje receptory Jonotropowe ostabienie niepokoju; uspokojenie
aktywowane przez GABA
Nikotyna acetylocholina stymuluje receptory jonotropowe skurcz naczyh krwionosnych;
aktywowane przez acetylocholina wzrost cisnienia krwi
Morfina 1 heroina endorfiny i enkefaliny stymuluje opioidowe receptory analgezja (zniesienie czucia bolu);
metabotropowe euforia
Kurara acetylocholina blokuje receptory Jonotropowe blokada synaps nerwowo-miQsniowych
aktywowane przez acetylocholina prowadzqca do paralizu
Strychnina glicyna . blokuje receptory jonotropowe blokada synaps hamujqcych w rdzeniu
aktywowane przez glicyn? kr^gowym prowadzqca do napadow
drgawek i skurczow miQsni

acetylocholina dziata na komorki miesnia szkieletowego poprzez receptor

jonotropowy, a na komorki miesnia sercowego poprzez receptor metabo-

2
tropowy (patrz rys. 16-5A i C). Te dwa typy receptorow generujq rozne sy-
gnaty wewnqtrzkomorkowe, co sprawia, ze reakcja dwu typow komorek
mi^sniowych na acetylocholina jest rozna. To z kolei prowadzi do zwi^k-
Pytanie 16-4 szenia sity skurczu w mi^sniu szkieletowym i zmniejszenia cz^stotliwosci
Mechanizmy sygnali- skurczu w przypadku serca.
zacyjne wykorzysty- Wiele roznych receptorow na powierzchni komorki, ktore zapewniajq
wane przez receptor przebieg sygnalizacji w obr^bie organizmu, jest rowniez celem dla licz-
hormonow steroido- nych substancji pochodzenia zewnQtrznego, od heroiny i nikotyny, az do le-
wych i przez receptor kow uspokajajqcych i przyprawy chili, ktore zaktocajq naszq fizjologi? i od-
jonotropowy sq sto- czucia. Substancje te albo nasladujq naturalne czqsteczki sygnatowe
sunkowo proste, poniewaz majq i przez to zajmujq w receptorze ich miejsce wiqzania, albo wiqzq si? z re-
niewiele cz^sci sktadowych. Czy ceptorem w jakims innym miejscu blokujqc lub zwi?kszajqc prawidlowq
mogq one prowadzic do amplifika- aktywnosc receptora. W ten sposob dziata wiele lekow i trucizn (tab. 16-2),
cji poczqtkowego sygnalu, a jesli a znaczna cz?sc przemystu farmaceutycznego ukierunkowana jest na ba-
tak, to w jaki sposob? danie substancji, ktore wywieratyby scisle okreslone efekty wtasnie przez
wiqzanie si? z okreslonym typem receptora na powierzchni komorki.
Receptory jonotropowe zamieniojq sygnaiy chemiczne
w elektryczne
Receptory jonotropowe (receptory b^dqce kanalami jonowymi), zn
niez jako kanaly jonowe bramkowane przez czqsteczki sygnat
w sposob najprostszy i najbardziej bezposredni. Receptory te stuzq szybkie-
mu przemieszczeniu sygnatow w synapsach systemu nerwowego: przeksztal-
cajq one sygnat chemiczny (dostarczany do zewn?trznej powierzchni komor-
ki docelowej w formie porcji neuroprzekaznika) bezposrednio w sygnat elek-
tryczny, w postaci zmiany transbtonowego potencjatu btony komorkowej ko-
morki docelowej. Po zwiqzaniu neuroprzekaznika receptor tego typu zmienia
swq konformacj? tak, iz otwiera si? lub zamyka kanat, ktorym mogq przemie-
scic si? przez Won? okreslone typy jonow, takie jak Na+, K+, Ca^* lub CI"
(patrz rys. 16-14A). Nap?dzane gradientem elektrochemicznym jony szybko
wptywajq do komorki lub z niej wyptywajq, powodujqc w czasie bhskim mih-
sekundy zmian? potencjatu transbtonowego. To z kolei moze uruchomic im-
puls nerwowy albo zmienic zdolnosc innych sygnatow do jego uruchamiania.
Jak omowimy pozniej w tym rozdziale, specjalne znaczenie ma otwarcie ka-
natow Ca2+, poniewaz zmiany w wewnqtrzkomorkowym st?zeniu Ca^^ mogq
w istotny sposob wptywac na aktywnosc wielu biatek. Funkcjonowanie recep-
torow jonotropowych zostato doktadniej omowione w rozdz. 12.
Receptory jonotropowe sq specjalnosciq systemu nerwowego i innych
komorek pobudliwych elektrycznie, np. mi?sni. Natomiast receptory me-
tabotropowe i katalityczne sq uzywane prawie przez wszystkie typy komorek

4 Rozdziat 16; Sygnaiizacja mi^dzykomorkowa

ciala. Wiasnie tym dwu typom receptorow oraz zapoczqtkowanym przez
nie procesom przekazywania sygnaiow b?dzie poswi^cona pozostala CZQSC
tego rozdzialu.
Wiele wewnqtrzkomorkowych biatek sygnalizacyjnych
to przetqczniki molekulorne
Sygnaiy odbierane przez receptory metabotropowe i katalityczne sq prze-
noszone dalej skomplikowanymi ukladami kaskad wewnqtrzkomorko-
wych czqsteczek sygnalowych. Poza kilkoma malymi czqsteczkami (taki-
mi jak cykliczny GMP, cykliczny AMP i Ca^"*") te wewnqtrzkomorkowe
czqsteczki sygnaiowe sq biaikami (tzw. biatka sygnalizacyjne). Pewne
z nich stuzq jako przekazniki chemiczne, generujqc w odpowiedzi na dany
sygnai chemiczny inny sygnat chemiczny; inne stuzq jako informatory ru-
chome („poslahcy"), odbierajqc sygnat w jednej cz^sci komorki i przeno-
szqc go do innej jej cz^sci, gdzie po prostu zaczynajq dzialac (rys. 16-8).
Wi^kszosc kluczowych wewnqtrzkomorkowych biatek sygnalizacyj-
nych zachowuje si§ jak przelqczniki molekularne: odebranie sygnatu
przelqcza je ze stanu nieaktywnego w aktywny, po czym pozostajqc aktyw-
ne mogq wtqczyc inne biatka szlaku. Pozostajq one w stanie aktywnym,
dopoki jakis inny proces ich nie wytqczy. Znaczenie procesu wytqczania
jest czesto nie doceniane. Jesli szlak sygnalizacyjny ma po przekazaniu
sygnatu powrocic do stanu wyjsciowego i bye gotowy do przekazania na-
st^pnego sygnalu, to kazdy przetqcznik molekulamy musi powrocic do
swego stanu wyjsciowego przed stymulacjq. Tak wi^c podczas kazdego
etapu kazdemu mechanizmowi aktywujqcemu musi odpowiadac mecha-
nizm inaktywacji i oba sq rownie wazne dla funkcj ono wania systemu.
Biatka dziatajqce jak przetqczniki molekularne zasadniczo dzieli si§
na dwie klasy. Pierwsza i dotychczas wi§ksza klasa obejmuje biatka, kto-
rych aktywnosc jest wtqczana lub wytqczana przez fosforylacJQ, o czym
mowiono w rozdz. 4 (patrz rys. 4-41). Wtqczenie tych biatek jest skutkiem
dziaiania kinazy biatkowej, ktora dodaje do biatka przetqcznikowego gru-
p? fosforanowq, a wytqczenie zachodzi w wyniku dziaiania fosfatazy biat-
kowej, ktora t§ grupQ usuwa (rys. 16-15A). Liczne biatka przelqcznikowe
kontrolowane w wyniku fosforylacji to kinazy biatkowe, ktore sq czQsto
zorganizowane w kaskady fosforylacyjne: pierwsza kinaza bialkowa zak-
tywowana w wyniku fosforylacji fosforyluje nast^pnq w szeregu kinaz?
biatkowq, co powtarza si? wielokrotnie przy przenoszeniu sygnalu, powo-
dujqc rownoczesnie jego wzmocnienie, rozprowadzenie i modulacj?.
Druga klasa biaiek przetqcznikowych biorqcych udziat w sygnalizacji
obejmuje biatka wiqzqce GTP. Aktywny lub nieaktywny stan takich biatek
zalezy od tego, czy b^dzie z nimi zwiqzany GTP, czy GDP (rys. 16-15B);
mechanizmy kontrolujqce wtqczanie i wytqczanie zostanq omowione
w nast^pnym podrozdziale. Biatka wiqzqce GTP sq istotnq czQsciq szlakow
Rys. 16-15. Wiele wewnqtrzkomorkowych
biatek sygnalizacyjnych pelni funkcj?
przelqcznikow molekularnych.
Wewnqtrzkomorkowe biatka sygnallzacyine
mogq bye aktywowane przez dodanie grupy
fosforanowej, a inaktywowane przez
usuniQcie fosforanu. W niektorych
przypadkach fosforan dotqczany jest do
biatka kowalencyjnie przez kinaz?
biatkowq, ktora przenosi kohcowq grup?
fosforanowq z ATP na biatko sygnalizacyjne.
Nast?pnie fosforan jest usuwany przez
fosfataz? biatkowq (A). W innych
przypadkach wiqzqce GTP biatko
sygnalizacyjne zostaje zmuszone
do wymienienia zwiqzanego z nim GDP
na GTP, co aktywuje to biatko. Aktywnosc
biatka zostaje wytqczona przez hydroliz?
(A) SYGNAIIZACJA PRZEZ FOSFORYLACJg IB) SYGNAIIZACJA PRZEZ BIAiKO WIAZACE GTP zwiqzanego GTP do GDP (B)

O g o l n e z a s a d y sygnalizacji komorkowej 545


Rys. 16-16. Wszystkie receptory
metabotropowe majq podobnq struktur?.
Cytoplazmatyczne cz?sci receptora sq
odpowiedzialne za wiqzanie biatka G we
wn?trzu komorki. Receptory, ktore wiqzq
czqsteczki sygnatowe b^dqce biatkami,
majq duzq zewnqtrzkomorkowq domen?
wiqzqcq ligand (kolor jasnozielony).
Domena ta, Iqcznie z niektorymi
segmentami transbtonowymi, wiqze
biatkowy ligand. Natomiast w przypadku
receptorow wiqzqcych mate czqsteczki
sygnatowe, np. adrenalin?, domeny
zewnqtrzkomorkowe sq niewielkie,
a miejsce wiqzania Uganda jest cz?sto
utworzone gl?boko w btonie przez
aminokwasy z kilku segmentow
transbtonowych (nie pokazano)
Rozdziat 16: Sygnaiizacja mi^dzykomorkowa
sygnalizacyjnych. Jednq z klas biatek wiqzqcych GTP stanowiq biatka G,
petniqce gtownq rol§ w sygnahzacji poprzez receptory metabotropowe,
0 ktorych b^dzie teraz mowa.
Receptory metabotropowe
(wspotpracujqce z biatkami G)
Receptory wspotpracujqce z biaikami G (receptory metabotropowe) tworzq
najwi^kszq rodzin? receptorow na powierzchni komorki; dotychczas zidenty-
fikowano ich setki w komorkach ssakow. Posredniczq one w powstawaniu
powiedzi na ogromnie roznorodne zewnqtrzkomorkowe czqsteczki sygnatowe,
w tym hormony, mediatory lokalne i neuroprzekazniki. Te czqsteczki sygnato-
we sq bardzo rozne, zarowno w swej strukturze, jak i funkcji: mogq nimi by
biatka, krotkie peptydy lub pochodne aminokwasow i kwasow ttuszczowych,
a dla kazdej z nich istnieje odmienny receptor lub zestaw receptorow.
Pomimo roznorodnosc! wiqzanych czqsteczek sygnalowych wszystkie
receptory metabotropowe, ktore dotychczas zbadano, majq podobnq struk-
tury opartq na siedmiokrotnym przejsciu pojedynczego tahcucha polipep-
tydowego przez dwuwarstwy hpidowq (rys. 16-16). Zatem receptory me-
tabotropowe nazywane sq rowniez receptorami a siedmiu helisach
btonowych. Rodzina receptorow metabotropowych obejmuje zarowno ro-
dopsyn? (aktywowane swiattem biatko receptorowe w oku krygowcow),
jak i receptory zapachu w nosie krygowcow oraz receptory uczestniczqce
w procesie koniugacji komorek drozdzy. Z ewolucyjnego punktu widzenia
receptory metabotropowe sq wi§c bardzo stare; nawet bakterie majq
strukturalnie podobne biatka btonowe — takie jak bakteriorodopsyna,
dziatajqca jako napydzana swiattem pompa H+ (omowiona w rozdz. 11).
Jednakze u bakterii takie biatka nie dziatajq jako receptory metabotropo-
we, bakterie bowiem nie majq biatek G; sq one w zwiqzku z tym sprzyzo
ne z innymi systemami przekazywania sygnatow.
Stymulacja receptorow metabotropowych aktywuje
podjednostki biatek G
Gdy zewnqtrzkomorkowa czqsteczka sygnatowa wiqze siy receptorem
metabotropowym, receptor ten ulega zmianie konformacyjnej, ktora
umozliwia mu oddziatywanie z biatkiem G, umieszczonym po przeciwnej
(cytozolowej) stronie btony komorkowej. Aby wyjasnic, w jaki sposob
aktywacja ta prowadzi do przekazania sygnatu, musimy najpierw omowic
budowQ biatek G i ich sposob dziaiania.
Istniejq rozne odmiany biatek G. Kazda z nich jest swoista wobec okre-
slonego zestawu receptorow i okreslonego zestawu biatek docelowych lezq-
cych w dot szlaku informacyjnego, co wyjasnimy pozniej. Jednak wszystkie
te biatka G majq podobnq struktury ogolnq i dziatajq w podobny sposob.
Ztozone sq z trzech podjednostek biatkowych — a, p i y, z ktorych dwie po
tqczone sq z blonq dziyki lipidom. Przy braku stymulacji podjednostka a
wiqze GDP, a biatko G nie jest aktywne (rys. 16-17A). Gdy zewnqtrzkomor-
kowa czqsteczka sygnatowa zwiqze si§ z receptorem, receptor ulega zmia-
nie i aktywuje biatko G przez zmuszenie podjednostki a do zmniejszenia jej
powinowactwa wzglydem GDP, ktorego czqsteczka zostaje zastqpiona przez
czqsteczky GTP. Aktywacja ta prowadzi do rozpadu biatka G: „wtqczona"
podjednostka a ze zwiqzanym GTP odtqcza siy od kompleksu Py, co prowa-
dzi do powstania dwu odrybnych czqsteczek przemieszczajqcych siy nieza-
leznie wzdluz btony komorkowej (rys. 16-17B i C). Obie zaktywowane
czysci biatka G — tj. podjednostka a i kompleks Py — mogq oddziatywac
bezposrednio na biatka docelowe umieszczone w blonie komorkowej, ktore
z kolei mogq przekazywac sygnat do jeszcze dalszych miejsc przeznaczenia.
Im dtuzej te biatka docelowe bydq zwiqzane z podjednostkq a lub komplek-
sem PY, tym silniejszy i bardziej dtugotrwaty bydzie przekazywany sygnai.
Czas, przez ktory podjednostki a oraz Py pozostajq rozdzielone
1 w zwiqzku z tym zdolne do dziaiania, ograniczony jest zachowaniem si§
podjednostki a. Podjednostka a ma wbudowanq aktywnosc iiydrolizowa-
nia GTP (aktywnosc GTPazy) i w koricu iiydrolizuje GTP z powrotem do
GDP. Wtedy podjednostka a ponownie Iqczy siy z kompleksem i sygnai
zostaje wylqczony (rys. 16-18). Polqczenie to zachodzi przewaznie w ciq-
gu paru sekund od momentu zaktywowania biaika G. Zrekonstruowane
bialko G moze teraz ulec aktywacji przez inny zaktywowany receptor.
Ten system daje nam okazjy przypomnienia ogolnej zasady sygnaliza-
cji komorkowej: mechanizmy wylqczajqce sygnai sq rownie wazne jak te,
ktore go wlqczajq (patrz rys. 16-15B). Mechanizmy te stwarzajq tyle samo
okazji do kontrolowania procesow, co i do zdarzenia siy nieszczyscia, cze-
go przykladem jest choroba cholera. Cholery wywotuje bakteria rozmna-
zajqca siy w jehcie, gdzie wytwarza ona biatko o nazwie toksyna cholery.
Wchodzi ono do komorek wyscietajqcych jelito i modyfikuje podjednostky a
biatka G (nazywanego Gg, poniewaz stymuluje enzym cyklazy adenylano-
wq) tak, ze nie moze juz ona hydrolizowac zwiqzanego z niq GTP. Zmienio-
na podjednostka a pozostaje wiyc na zawsze w stanie aktywnym, stale
przesytajqc sygnat do biaiek docelowych. W komorkach jelita wywotuje to
masowe przemieszczanie siy CI" i wody do jelita, co powoduje ostrq bie-
gunky i odwodnienie, czysto prowadzqce do smierci, jesh nie przystqpi siy
natychmiast do uzupetniania utraconej wody i jonow.
Z podobnq sytuacjq mamy do czynienia w przypadku krztusca (koklusz),
powszechnie wystypujqcej choroby zakaznej drog oddechowych, przeciwko
ktorej obecnie rutynowo szczepi siy male dzieci. Wywolujqca ty choroby bak-
teria rozwija siy w ptucach, gdzie wytwarza biatko nazywane toksynq krztu-
sca. Biatko to zmienia podjednostky a roznych biatek G (zaliczanych do ty-
pu Gj, poniewaz hamujq, ang. inhibit, one cyklazy adenylanowq). W tym wy-
padku jednak modyfikacja wywotana przez toksyny unieruchamia biatko
G w stanie nieaktywnym, w ktorym wiqze ono GDP. Wytqczenie biatka Gj,
podobnie jak aktywacja biatka Gj, prowadzi do wytworzenia wydtuzonego
w czasie nieprawidtowego sygnalu. Co dziwne, chociaz znamy szczegoto-
wo biochemiczne dziatanie toksyny cholery i krztusca, nie bardzo wiemy,
biatko receptorowe nieaktywne biatko G

Rys. 16-17. Po zaktywowaniu biatko G

dysocjuje na dwa biatka sygnalizacyjne.
(A) W stanie niepobudzonym zarowno
receptor, jak i biatko G sq nieaktywne.
btona
komorkowa Chociaz na rysunku przedstawiono oba
biatka jako odr?bne jednostki w btonie
komorkowej, przynajmniej w niektorych
przypadkach tworzq one wst^pny
kompleks. (B) Zwiqzanie receptora
PRZESTRZEN ZEWNATRZKOIVIORKOWA z zewnqtrzkomorkowq czqsteczkq
sygnatowq zmienia konformacj? receptora,
CO z kolei zmienia konformacj? biatka G
zwiqzanego z receptorem. (C) Zmiana
CYTOZOL
w obr?bie podjednostki a biatka G pozwala
jej na przeprowadzenie w/ymiany GDP
na GTP. Wynikiem tego jest rozdzielenie si?
biatka G na dwa aktywne sktadniki -
podjednostk? a i kompleks podjednostek
PY, ktore mogq regulowac aktywnosc biatek
docelowych w btonie komorkowej. Receptor
pozostaje aktywny tak dtugo, jak dtugo
zwiqzana jest z nim zewnqtrzkomorkowa
zaktywowane podjednostki biatka G czqsteczka sygnatowa i dzi?ki temu moze
I 1
katalizowac aktywacj? wielu czqsteczek
biatka G. Nalezy zauwazyc, ze zarowno
podjednostka a, jak i podjednostka y
biatka G zawierajq kowalencyjnie zwiqzane
czqsteczki lipidow (kolor czerwony), ktore
^uaktywniony,
uczestniczq w ich kotwiczeniu w btonie
zaktywowana
podjednostka a kompleks Pv komorkowej

Receptory metabotropowe ( w s p o t p r a c u j q c e z biatkami G )

 Rys. 16-18. Podjednostka a biaJka G biatko docelowe
PRZESTRZEN
sama wytqcza swq aktywnosc poprzez ZEWNATRZKOMORKOWA
hydroliz? zwiqzanego z niq GTP. Gdy
zaktywowana podjednostka a napotyka
i wiqze biatko docelowe, aktywuje je
(lub hamuje, czego nie pokazano) tak CYTOZOL
dtugo, jak dtugo oba biatka pozostajq ze
sobq w kontakcie. W ciqgu paru sekund uaktywniony
GTP zwiqzany przez podjednostk? a ulega kompleks Py
hydrolizie do GDP dzi?ki posiadanej przez
zaktywowana
podjednostk? a aktywnosci GTPazowej. podjednostka a AKTYWACJA BIALKA DOCELOWEGO
Owa utrata GTP powoduje inaktywacj?
podjednostki a, ktora odtqcza si? od biatka PRZEZ PODJEDNOSTK^ a
docelowego i tqczy si? ponownie
z kompleksem Py, w wyniku czego
nast?puje odtworzenie nieaktywnego
biatka G. Takie biatko G moze znowu
oddziatywac z kolejnym receptorem, co
pokazano na rys. 16-17B. Biatko docelowe
moze bye regulowane zarowno przez
zaktywowanq podjednostk? a, jak i przez
uwolniony kompleks Py
HYDROLIZA GTP PRZEZ PODJEDNOSTKg a
INAKTYWUJE Tg PODJEDNOSTK^ I POWODUJE
JEJ DYSOCJACJg OD BIALKA DOCELOWEGO

NIEAKTYWNA PODJEDNOSTKA a LACZY SIg

PONOWNIE Z KOMPLEKSEM Py, CO POWODUJE
ODTWORZENIE NIEAKTYWNEGO BIALKA G

Pytanie 16-5
Receptory metabotro-
powe aktywujq biaika
G przez zmniejszanie
sity wiqzania GDP. Wy-
•
nikiem jest szybkie od-
dysocjowanie zwiqza-
nego GDP i nastypnie zastqpienie
go przez GTP, ktory w cytozolu jest
obecny w st§zeniach znacznie
wiykszych niz GDP. Jakie skutki
miataby mutacja w podjednostce a
biatka G, ktora spowodowataby
zmniejszenie powinowactwa tej
podjednostki wzgl§dem GDP bez
znaczqcej zmiany jej powinowac-
twa wzglydem GTP? Porownaj
skutki takiej mutacji ze skutkami
dziaiania toksyny cholery.
nieaktywne
odtworzone biatko docelowe
nieaktywne biatko G
jakq korzysc z dziaiania tych toksyn odnoszq bakterie. W kazdym razie,
dziatanie toksyny cholery i krztusca uzmystawia nam, iz podobnie jak sa-
mochod, ktorego prydkosc wymyka siy spod kontroli, tak i wewnqtrzko-
morkowe szlaki sygnalizacyjne mogq zostac niebezpiecznie rozkrycone
przez przycisniycie molekularnego pedalu gazu lub przez usuniycie ha-
mulcow molekularnych.
Pewne biaika G regulujq kanaly jonowe
Biatkami docelowymi dla podjednostek biatek G sq albo kanaly jonowe,
albo enzymy btonowe. Rozne obiekty docelowe kontrolowane sq przez roz-
ne typy biatek G (ktorych dotychczas odkryto w komorkach ssakow okoto
20)*, a rozne typy biatek G sq z kolei aktywowane przez rozne klasy recep-
* Znana jest rowniez klasyfikacja wyrozniajqca tylko cztery typy biatek G — Re-
ceptory i mechanizmy przekazywania sygnalu, J. Z. Nowak, J. B. Zawils
Warszawa 2004 (przyp. red.).

8 Rozdziat 16: Sygnaiizacja mi^dzykomorkpwa

 acetylocholina Rys. 16-19. W btonie komorkowej
zamknigty kanat
komorek miesnia sercowego biatka G
sprz^gajq aktywacj? receptora
(A) z otwarciem kanatow K"^. (A) Zwiqzanie
neuroprzekaznika acetylocholiny
z receptorem metabotropowym na
zaktywowana powierzchni komorek miQsnia sercowego
podjednostka a powoduje dysocjacj? biatka G
uaktywniony-
kompleks Py do uaktywnionego kompleksu Py
OTWARCIE
KANALU otwarty kanat K* i zaktywowane] podjednostki a.
btona komorkowa
PRZESTRZEN (B) Uaktywniony kompleks Py wiqze si?
ZEWNATRZKOMORKOWA z kanatem K"^ w btonie komorkowej
(B) komorek serca i otwiera go. (C) Inaktywacja
CYTOZOL podjednostki a w wyniku hydrolizy
zwiqzanego GTP powoduje jej ponowne
potqczenie si? z kompleksem Py,
CO prowadzi do odtworzenia nieaktywnego
biatka G, a kanat K"^ zamyka si?
NAKTYWACJA
® zamknigty kanat K*

(C)

nieaktywne rp
biatko G LV,

torow powierzchniowych. W ten sposob zwiqzanie danej zewnqtrzkomor-

kowej czqsteczki sygnalowej z receptorem metabotropowym wywoiuje
zmiany w dziaianiu okreslonej podgrupy mozliwych biaiek docelowych,
CO prowadzi do odpowiedzi odpowiadajqcej sygnalowi i typowi komorki.
Przyjrzyjmy siy najpierw przykladowi regulowania przez biaika G ka-
natow jonowych. Rytm pracy serca u zwierzqt kontrolowany jest przez dwa
uktady wtokien nerwowych; aktywacja jednego uktadu przyspiesza ten
rytm, a aktj^wacja drugiego — spowalnia. Wtokna nerwowe, ktore sygnali-
zujq spowolnienie rytmu serca, uwalniajq acetylocholiny, ktora wiqze siy
z receptorem metabotropowym komorek miysnia sercowego. Po zwiqzaniu
siy acetylocholiny z receptorem biatko G (Gj) ulega aktywacji, dysocjujqc
na podjednostky a i kompleks Py (rys. 16-19A). W tym szczegolnym przykta-
dzie aktywnym czynnikiem sygnalizujqcym jest kompleks py: wiqze siy on
z cytozolowq powierzchniq kanalu K+ w btonie komorkowej komorki miysnia
sercowego i zmusza ten kanat jonowy do przyjycia konformacji odpowiada-
jqcej stanowi otwartemu, co umozliwia wyptyw K+ z komorki (rys. 16-19B).
Zmienia to elektryczne wtasciwosci komorki miysnia sercowego i hamuje
jej aktywnosc. Dziatanie kompleksu py konczy siy, a kanat K"*" z powrotem
zamyka, gdy podjednostka a wytqczy swojq aktywnosc w wyniku przepro-
wadzonej przez siebie hydrohzy zwiqzanego z niq GTP i tqczqc siy z kom-
pleksem Py odtworzy nieaktywnq formy biatka G (rys. 16-19C).
Pewne biatka G aktywujq enzymy btonowe
Oddziatywanie biatek G z kanatami jonowymi powoduje natychmiastowq
zmiany w stanie i zachowaniu siy komorki. Ich oddziatywanie z enzyma-
mi docelowymi ma bardziej ztozone konsekwencje, poniewaz prowadzi do
wytworzenia kolejnych wewnqtrzkomorkowych czqsteczek sygnatowych.
Najczysciej enzymami docelowymi dla biaiek G sq cyklaza adenylanowa,
ktora jest odpowiedzialna za wytworzenie matej wewnqtrzkomorkowej
czqsteczki sygnatowej — cyklicznego AMP, oraz fosfolipaza C, odpo-
wiedzialna za tworzenie malych wewnqtrzkomorkowych czqsteczek
sygnatowych — trisfosforanu inozytolu i diacyloglicerolu. Te dwa enzymy
aktywowane sq przez rozne typy biatek G, dziyki czemu komorki sprzyga-

Receptory metabotropowe (wspotpracujqce z biatkami G ) 549

 Rys. 16-20. Enzymy aktywowane przez zaktywowany enzym
uaktywniony kompleks Py PRZESTRZEN
biatka G katalizujq wewnqtrz komorki
ZEWNATRZKOMORKOWA
syntez? wtornych czqsteczek
informacyjnych. Poniewaz i^azdy
uaktywniony enzym wytwarza wiele
wtornych czqsteczek informacyjnych,
sygnat jest na tym etapie szlaku silnie
wzmacniany. Sygnat jest przekazywany
dalej dzlQki czqsteczkom informacyjnym,
ktore wiqzq si? z biatkami docelowymi zaktywowana
podjednostka a biatka G
i innymi biatkami sygnalizacyjnymi
w komorce i wptywajq na ich aktywnosc

wiele wewnqtrzkomorkowych wtornych czqsteczek informacyjnych dyfunduje

na znaczne odlegtosci, co umozliwia ich oddziatywanie z biatkami docelowymi
i innymi biatkami sygnalizacyjnymi w roznych czgsciach komorki

jq wytwarzanie malycii wewnqtrzl^omorl^owych czqsteczel< sygnatowycii

z roznymi sygnalami zewnqtrzl^omorl^owymi. Jak stwierdzilismy wcze-
sniej, sprzyzenie to moze miec charakter albo stymulujqcy, albo hamujqcy.
Zajmiemy siy teraz biaikami G, ktore aktywujq enzymy. Dziatajqce w takich
szlakach mate wewnqtrzkomorkowe czqsteczki sygnatowe sq czysto nazy-
wane wtornymi czqsteczkami informacyjnymi (ang. second messengers);
odpowiednio, sygnaty zewnqtrzkomorkowe sq wtedy „pierwotnymi czqstecz-
kami informacyjnymi". Czqsteczki te wytwarzane sq w duzych ilosciach,
kiedy enzym btonowy, taki jak cyklaza adenylanowa, ulegnie aktywacji,
a nastypnie szybko dyfundujq z miejsca swego powstawania, roznoszqc
sygnat po catej komorce (rys. 16-20).
Oczywiscie, rozne wtorne czqsteczki informacyjne uruchamiajq rozne
0 0 0 odpowiedzi komorki. Najpierw omowimy konsekwencje wzrostu we-
II II II
wnqtrzkomorkowego styzenia cyklicznego AMP. To poprowadzi nas wzdtuz
"O-P-O-P-O^P-O-CHj^O, jednego z glownych typow szlakow sygnalizacyjnych rozpoczynajqcych siy
O" 0 " / Q- aktywacjq receptorow metabotropowych. Nastypnie zajmiemy siy dziata-
niem diacyloglicerolu i trisfosforanu inozytolu, czyli innego rodzaju wtor-
nych czqsteczek informacyjnych, co poprowadzi nas wzdtuz innego szlaku.
cyklaza
; adnenylanowa.
Szlak wykorzystujqcy cykliczny AMP moze prowadzic
do aktywacji enzymow i wtqczania genow
(PXP)*^
Wiele sygnatow zewnqtrzkomorkowych dzialajqcych poprzez receptory
metabotropowe wptywa na aktywnosc cyklazy adenylanowej i przez to
zmienia styzenie czqsteczki informacyjnej — cyklicznego AMP wewnqtrz
cykliczny komorki. Najczysciej, uaktywniona podjednostka a biatka G wtqcza cykla-
AMP
O OH zy adenylanowq, powodujqc silny i gwattowny wzrost syntezy cyklicznego
AMP z ATP, ktory jest w komorce zawsze obecny. Poniewaz wspomniane
biatko G stymuluje cyklazy adenylanowq, nazywane jest biatkiem Gs.
fosfodiesteraza Drugi enzym, fosfodiesteraza cyklicznego AMP, bardzo szybko roz
cyklicznego A M P
cykliczny AMP do zwyktego AMP (rys. 16-21). Jednym ze sposobow dzia-
iania kofeiny jako srodka pobudzajqcego jest hamowanie fosfodiesterazy
w ukiadzie nerwowym, co blokuje rozktad cyklicznego AMP i pozwala na
utrzymanie duzego styzenia tej wtornej czqsteczki informacyjnej.
Fosfodiesteraza cyklicznego AMP jest w komorce ustawicznie aktyw-
na. Poniewaz rozktada ona szybko cykliczny AMP, styzenie tej wtornej czq-
OH OH steczki informacyjnej szybko siy zmienia w odpowiedzi na zewnqtrzkomor-

Rys. 16-21. Cykliczny AMP jest syntezowany przez cykiaz? adenylanowq 1 rozktadany przez fosfodiesteraza
cyklicznego AMP. Cykliczny AMP powstaje z ATP w wyniku reakcji cyklizacji, ktora usuwa z ATP dwie grupy fosforanowe
i tqczy „wolny" koniec pozostatej grupy fosforanowej z cukrowq czQsciq wyjsciowej czqsteczki ATP. Reakcja degradacji
rozcina tak powstate wiqzanie tworzqc AMP

0 Rozdziat 16: SYgnalizacja mlQdzykomorkowa

 Rys. 16-22. StQzenie cyklicznego AMP
wzrasta szybko w odpowiedzi na sygnat
zewnqtrzkomorkowy. Komorka nerwowa
w hodowli odpowiada syntezq cyklicznego
AMP na sygnat, jakim jest zwiqzanie
neuroprzekaznika serotoniny
z receptorem metabotropowym. StQzenie
wewnqtrzkomorkowego cyklicznego AMP
monitorowano dziyki wstrzykniQciu do
komorki biatka zdolnego do fluorescencji,
ktore po zwiqzaniu cyklicznego AMP
zmienia swq fluorescencJQ. Kolor niebieski
(A) (B) oznacza niski poziom cyklicznego AMP,
kolor zolty — poziom sredni, a kolor
kowe sygnaiy, wzrastajqc lub zmniejszajqc si§ 10-krotnie w ciqgu kilku se-czerwony — poziom wysoki. (A) W komorce
kund (rys. 16-22). Cykliczny AMP jest czqsteczkq rozpuszczalnq w wodziewcyklicznego
stanie spoczynkowym styzenie
AMP wynosi okoto 5 x 10"^ M.
i dlatego moze przenosic sygnai po calej komorce, przemieszczajqc siy (B) Po dwudziestu sekundach od dodania
z miejsca, gdzie powstaje przy blonie komorkowej, do biaiek, z ktorymi od-serotoniny do pozywki wewnqtrzkomorkowe
dzialuje, a rozmieszczonych w cytozolu, jqdrze lub innych organellach. stQzenie cyklicznego AMP wzrasta
Cykliczny AMP posredniczy w wielu odpowiedziach komorki; niektore do wartosci wi^kszej niz 10"^ M,
z nich przedstawiono w tab. 16-3. Jak wynika z tabeli, rozne komorki doce-a wiQC ponad dwudziestokrotnie. :
lowe odpowiadajq bardzo roznie na sygnaiy zewnqtrzkomorkowe, ktore (Dziyki uprzejmosci: Roger Tsien)
zmieniajq wewnqtrzkomorkowe styzenie cyklicznego AMP. W wielu typach
komorek zwierzycych aktywacja wytwarzania cyklicznego AMP zwiyksza
szybkosc zuzycia paliwa metabolicznego. Gdy jestesmy, na przykiad, prze-
straszeni lub podnieceni, nadnercza wydzielajq hormon adrenalin^, ktora
krqzy w krwiobiegu i wiqze siy z okreslonq klasq receptorow metabotropo-
wych — receptorami adrenergicznymi, obecnymi na powierzchni wielu ty-
pow komorek. Skutki tego wiqzania zalezq od typu komorki, ale ich odpo-
wiedzi zawsze pomagajq w przygotowaniu organizmu do szybkiego dziaia-
nia. Na przykiad w miysniu szkieletowym adrenalina uruchamia wzrost
styzenia cyklicznego AMP, co prowadzi do rozpadu glikogenu (spolimery-
zowana, zapasowa forma glukozy). Rozpad glikogenu udostypnia wiyksze
ilosci glukozy jako paliwa dla przewidywanej aktywnosci miysni. Adrena-
lina dziaia rowniez na komorki tluszczowe przyspieszajqc rozpad triacylo-
gliceroli (zapasowa forma tluszczu) do kwasow tluszczowych, ktore sq for-
mq paliwa komorkowego nadajqcq siy do bezposredniego uzycia (co omo-
wiono w rozdz. 13), a ktora moze bye eksportowana do innych komorek.
CyMiczny AMP wywoiuje te rozne efekty glownie dziyki temu, ze aktywu-
je enzym kinazy bialkowq zaleznq od cyklicznego AMP (kinazy A). Kinaza ta
jest utrzymywana w stanie nieaktywnym w postaci kompleksu z innym bial-
kiem. Zwiqzanie cykhcznego AMP wymusza zmiany konformacyjnq, ktora
uwahiia z tego kompleksu aktywny enzym. Nastypnie aktjrwna kinaza A katali-
zuje fosforylacjy okreslonych reszt seryny i treoniny w pewnych biaikach we-
wnqtrzkomorkowych, zmieniajqc przez to aktywnosc tych biaiek. W roznych

Tabela 16-3 Niektore odpowiedzi komorek, w ktorych posredniczy cykliczny AMP

ZEWNATRZKOMORKOWA TKANKA DOCELOWA GLOWNA ODPOWIEDZ

CZASTECZKA SYGNAtOWA*
Adrenalina serce przyspieszenie i zwlQkszenie
sity skurczow serca
Adrenalina mi^sleh rozpad glikogenu
Adrenalina, ACTH tkanka ttuszczowa rozpad ttuszczu
glukagon
ACTH nadnercze sekrecja kortyzolu
* Chociaz wszystkie podane tu czqsteczki sygnatowe sq hormonami, cykliczny AMP posredniczy
rowniez w niektorych odpowiedziach komorek na lokalne mediatory 1 neuroprzekazniki.

Receptory metabotropowe ( w s p o t p r a c u j q c e z biatkami G )

 Rys. 16-23. SygnaJy zewnqtrzkomorkowe
mogq uruchamiac szybkie i woine
odpowiedzi. Pewne typy zmian
wzacliowaniu komorki, np. przyspieszenie
wzrostu i podziat, wymagajq zmian
ekspresji genow i syntezy nowych biatek;
dlatego tez przebiegajq one stosunkowo
powoli. Inne odpowiedzi, takie jak zmiany
ruchliwosci, sekrecji i metabolizmu, nie
wymagajq zaangazowania maszynerii
jqdrowej i dlatego zachodzq szybciej;
na przyktad mogq one wymagac
szybkiej fosforylacji biatek docelowych
w cytoplazmie
Pytanie 16-6
Wyjasnij, dlaczego cy-
kliczny AMP musi bye
w komorce szybko
rozktadany, aby umoz-
liwic szybkq sygnali-
zacji.
2 Rozdziat 16; Sygnaiizacja mi^dzykomorkowa
zewnqtrzkomorkowa czqsteczka sygnatowa
#
i
ZMIENIONE ZACHOWANIE KOMORKI
typach komorek fosforylowaniu ulegajq inne zestawy biatek docelowych,
CO ttumaczy, dlaczego efekty dziaiania cyklicznego AMP rozniq siy w za-
leznosci od komorki docelowej.
W pewnych przypadkach skutki aktywacji syntezy cyklicznego AMP
sq szybkie, a w innych pojawiajq siy powoli (rys. 16-23). Na przykiad w ko-
morkach miysni szkieletowych uaktywniona kinaza A fosforyluje enzymy
metabolizujqce glikogen, przez co uruchamia mechanizm rozpadu gliko-
genu do glukozy. Odpowiedz ta zachodzi w ciqgu sekund. Na drugim bie-
gunie znajdujq siy efekty dziaiania cyklicznego AMP, ktorych ujawnienie
siy wymaga minut lub godzin. Waznq klasq tego typu efektow sq odpowie-
dzi, ktore polegajq na zmianie ekspresji genow, co jest istotnym sposobem
regulowania zachowania siy komorki. Tak wiyc w pewnych komorkach ki-
naza A fosforyluje biatka regulujqce geny, ktore aktywujq transkrypcjy
wybranych genow, co jest procesem trwajqcym od minut do godzin. Na
przyktad w komorkach endokrynowych podwzgorza wzrost styzenia cy-
klicznego AMP stymuluje wytwarzanie i uwalnianie hormonu peptydowe-
go nazywanego somatostatynq. Z kolei wzrost styzenia cyklicznego AMP
w neuronach kontroiuje syntezy biatek uczestniczqcych w pamiyci dtugo-
trwatej. Na rys. 16-24 pokazano rozlegly tancuch przekaznikow takiego
szlaku biegnqcego od btony komorkowej do jqdra.
Zajmiemy siy teraz omowieniem innej kaskady sygnalizacyjnej,
w ktorej uczestniczy enzym i ktorq uruchamia receptor metabotropowy.
Szlak ten rozpoczyna siy aktywacjq zwiqzanego z blonq enzymu,/os/oiipa-
zy C i prowadzi do powstania wtornych czqsteczek informacyjnych w po-
staci trisfosforanu inozytolu i diacyloglicerolu.
Szlak fosfatydyloinozytolowy uruchamia wzrost
wewnqtrzkomorkowego styzenia Ca^"*"
Pewne zewnqtrzkomorkowe czqsteczki sygnatowe dziatajq poprzez typ
biatka G, ktory aktywuje zwiqzany z btonq enzym fosfolipazy C, a nie cy-
klazy adenylanowq; kilka przykladow podano w tab. 16-4.
W aktywnej postaci fosfolipaza C przekazuje sygnat rozktadajqc czq-
steczky lipidowq, ktora jest sktadnikiem btony komorkowej. Czqsteczka ta
to fosfatydyloinozytol (fosfolipid zawierajqcy cukier inozytol, tworzqcy
jego gtowy), obecny w malych ilosciach w cytoplazmatycznej warstwie
lipidowej dwuwarstwy btony komorkowej (patrz rys. 11-17). Wtasnie od
nazwy tego fosfolipidu szlak sygnalizacyjny rozpoczynajqcy siy aktywa-
cjq fosfolipazy C czysto okresla siy jako szlak fosfatydyloinozytolow

czqsteczka sygnatowa
uaktywniona Rys. 16-24. Wzrost styzenia cyklicznego
cyklaza adenylanowa AMP moze aktywowac transkrypcj?
genow. Zwiqzanie czqsteczki sygnatowej
z receptorem metabotropowym prowadzi
do aktywacji cyklazy adenylanowej
i zwi?kszenia styzenia
wewnqtrzkomorkowego cyklicznego AMP.
Cykliczny AMP aktywuje w cytozolu kInazQ
A, ktora nastypnie przemieszcza si? do
jqdra i fosforyluje biatka regulujqce geny.
Te ostatnie po ufosforylowaniu stymulujq
transkrypcj? catego zestawu genow
docelowych. Ten typ szlaku
sygnahzacyjnego kontroiuje w komorce
zaktywowana wiele procesow; od syntezy hormonow
kinaza A w komorkach endokrynowych do
wytwarzania w mozgu biatek niezb?dnych
do procesu pami?ci dtugotrwatej.
Zaktywowana kinaza A moze takze
fosforylowac i w ten sposob aktywowac
inne biatka i enzymy umiejscowione
w cytozolu (nie pokazano)

uaktywniony gen docelowy

\A
RNA

Funkcjonuje on prawie we wszystkich komorkach eukariotycznych

i wplywa na dzialanie roznych biaiek docelowych.
Powstajqca kaskada dziaia w nastypujqcy sposob. Fosfolipaza C odci-
na od fosfatydyloinozytolu glowy, ktorq jest fosforan cukru, uwalniajqc
dwie male wtorne czqsteczki informacyjne: 1,4,5-trisfosforan inozytolu
(IP3) i diacyloglicerol (DAG). IP3, hydrofilny fosforan cukru, dyfunduje
w obrybie cytozolu, natomiast DAG pozostaje zanurzony w btonie komor-
kowej. Obie te czqsteczki odgrywajq kluczowq roly w sygnalizacji we-
wnqtrz komorki i 0 nich bydziemy teraz mowic.
IP3 uwolniony do cytozolu dociera w koncu do retikulum endoplazmatycz-
nego, gdzie wiqze siy ze znajdujqcymi siy w jego btonie kanatami Ca^+ i otwie-
ra je. Zmagazynowany wewnqtrz retikulum endoplazmatycznego Ca^^ szybko
wyptywa przez te otwarte kanaly do cytozolu (rys. 16-25), powodujqc w nim
gwattowny wzrost styzenia wohiego Ca^*, ktore zwykle jest bardzo mate.

Tabela 16-4 Niektore odpowiedzi komorek, w ktorych posredniczy aktywacja

fosfolipazy 0

CZASTECZKA SYGNALOWA TKANKA DOCELOWA GLOWNA ODPOWIEDZ

Wazopresyna wqtroba rozpad glikogenu
(hormon biatkowy)
Acetylocholina trzustka sekrecja a my lazy
(enzymu trawiennego)
Acetylocholina mlQsien gtadki skurcz
Trombina ptytki krwi agregacja -
(enzym proteolityczny)

Receptory metabotropowe (wspotpracujqce z biatkami G ) 553

 Rys, 16-25. Fosfolipaza C aktywuje dwa 0 czqsteczka sygnatowa
szlaki sygnalizacyjne. W wyniku hydrolizy 1 receptor fosfatydyloinozytol
fosfa ty dy I o i n ozyto lu katalizowanej metabotropowy uaktywniona /
fosfolipaza C / diacyloglicerol
przez fosfolipazQ C powstajq dwie
wewnqtrzkomorkowe czqsteczki
informacyjne. 1,4,5 -Trisfosforan inozytolu
(IP3) dyfunduje w cytoplazmie, wiqze si?
z kanatem Ca^* w btonie retikulum
endoplazmatycznego i otwiera ten kanat, zaktywowana
w wyniku czego uruchamia uwalnianie Ca^^ kinaza C
z retikulum endoplazmatycznego. Stromy
elektrochemiczny gradient Ca^"^ powoduje
szybki wyptyw Ca^* do cytozolu.
Diacyloglicerol pozostaje w blonie
komorkowej 1 wraz z Ca^* uczestniczy
w aktywacji enzymu kinazy C, ktora
przemieszcza si? z cytoplazmy do retikulum
cytozolowej powierzchni btony komorkowej. endoplazmatyczne"
NastQpnie kinaza C fosforyluje okreslony
zestaw wewnqtrzkomorkowych biatek
docelowych, co powoduje dalsze
rozprzestrzenianie si? sygnatu -

Diacyloglicerol razem z Ca^* uczestniczq w rekrutacji i aktywacji ki-

nazy bialkowej, ktora przemieszcza siy z cytozolu ku blonie komorkowej.
Enzym ten nazywany jest kinazq bialkowq C (kinazq C), poniewaz, aby
ulec aktywacji, musi takze zwiqzac Ca2+ (patrz rys. 16-25). W stanie aktyw-
nym kinaza C fosforyluje zestaw biaiek wewnqtrzkomorkowych, odmienny
w roznych typach komorek. Zasady dziaiania kinazy C sq takie same jak
kinazy A, chociaz wiykszosc biaiek docelowych tych kinaz jest odmienna.
Sygnaf Ca^"*" uruchamia wiele procesow biologicznych
Ca2+ jest tak waznq i powszechnie wystypujqcq wewnqtrzkomorkowq czq-
steczkq informacyjnq, ze musimy odejsc od tematu i rozwazyc jego funkcje
bardziej ogolnie. Podwyzszenie poziomu wolnego Ca2+ w cytozolu zachodzi
w odpowiedzi na wiele roznych sygnaiow, nie tylko tych, ktdre dzialajq za
posrednictwem receptorow metabotropowych. Na przykiad w komorce ja-
jowej, w momencie zaplodnienia przez plemnik, gwaltowny wzrost styze-
nia Ca2+ w cytozolu uruchamia proces rozwoju zarodka (rys. 16-26); w ko-
morkach miysnia szkieletowego sygnai wysylany przez komorky nerwowq
powoduje wzrost Ca^* w cytozolu, co rozpoczyna skurcz; w wielu komor-
kach wydzielniczych, iqcznie z komorkami nerwowymi, Ca2+ uruchamia
sekrecjy. Ca^^ stymuluje wszystkie te odpowiedzi dziyki wiqzaniu siy
z biaikami wrazliwymi na Ca2+ i zmienianiu ich aktywnosci.
Styzenie wolnego Ca^"*" w cytozolu komorki nie poddanej stymulacji
jest niezwykle male (10"'' M), jesli porownamy je ze styzeniem tego jonu
Rys. 16-26. Zaptodnienie komorki jajowej
w plynie zewnqtrzkomorkowym i w retikulum endoplazmatycznym. Roz-
przez plemnik uruchamia szybki wzrost
nice te sq utrzymywane dziyki dziaianiu pomp blonowych, ktore aktywnie
st?zenia Ca^"^ w cytozolu. Do pokazanej wypompowujq Ca^^ z cytozolu albo do swiatia retikulum endoplazmatycz-
komorki jajowej rozgwiazdy wstrzykni?to — nego, albo przez biony komorkowq na zewnqtrz komorki. Wynikiem jest
przed jej zaptodnieniem — znacznik
fluorescencyjny wrazliwy na Ca^*. W miar?
penetrowania komorki jajowej przez
plemnik, w komorce tej, poczqwszy
od miejsca wnikni?cia plemnika {strzalka),
rozlewa si? fala cytozolowego Ca^"^
(kolor czerwony), uwolnionego z retikulum
endoplazmatycznego. Ta fala Ca^"^
wywoiuje w btonie komorkowej jaja zmian?
zapobiegajqcq wnikni?ciu innego plemnika
oraz inicjuje rozwoj zarodka.
(Dzi?ki uprzejmosci: Stephen A. Strieker) czas 0 sekund 10 sekund 20 sekund 40 sekund

)4 Rozdziat 16: Sygnaiizacja mi^dzykomorkowa

stromy gradient Ca^^ powstajqcy w poprzek btony retikulum endoplazma-
tycznego i w poprzek btony komorkowej (patrz rozdz. 12). Gdy w ktorej-
kolwiek z tych bton sygnat otwiera przejsciowo kanaly Ca^*, jony Ca2+
szybko wptywajq do cytozolu zgodnie z ich gradientem elektrochemicz-
nym i uruchamiajq zmiany w cytozolowych biaikach wrazliwych na Ca^"*".
Skutki dziaiania Ca^"*" w cytozolu majq w wiykszosci charakter posred-
ni: powstajq dziyki oddziatywaniu Ca2+ z biatkami przekaznikowymi zna-
nymi iqcznie jako biaika wiqzqce Ca^"*". Najbardziej rozpowszechnionym
biatkiem tego typu jest bialko reagujqce na Ca2+ nazywane kalmodulinq.
Kalmodulina jest obecna w cytozolu wszystkich badanych dotychczas ko-
morek eukariotycznych, w tym roslin, grzybow i pierwotniakow. Po zwiq-
zaniu Ca^+ kalmodulina podlega zmianie konformacyjnej, co umozliwia jej
wiqzanie siy z szerokim wachlarzem biatek docelowych w komorce i zmie-
nianie ich aktywnosci (rys. 16-27). Szczegolnie waznq klasq celow dziaia-
nia kalmoduliny sq kinazy bialkowe zalezne od Ca-^+/kalmoduliny (kinazy

2
CaM). Kinazy te sq aktywowane w wyniku zwiqzania kalmoduliny skom-
pleksowanej z Ca^"*" i oddziatujq na inne procesy zachodzqce w komorce
przez fosforylowanie wybranych biatek. Na przyktad w synapsach mozgu
ssakow wystypuje duza ilosc specyficznej dla neuronow kinazy CaM, kto- Pytanie 16-7
rej przypisuje siy istotnq roly w uczeniu siy i pamiyci. Wydaje siy, iz nie-Jak myslisz, dlaczego
ktore slady pamiyciowe zalezq od tej kinazy i sygnatow Ca^* generowa- w toku ewolucji w ko-
nych przez aktywne neurony. Mutanty myszy pozbawione tej kinazy CaMmorkach powstaty we-
wykazujq wyraznq niezdolnosc do zapamiytywania potozenia przedmiotow. wnqtrzkomorkowe ma-
gazyny Ca2+ stuzqce
Wewnqtrzkomorkowe kaskady sygnalizacyjne sygnalizacji, chociaz na
mogq osiqgnqc zodziwiajqcq szybkosc, wrazliwosc zewnqtrz komorki wy-
i zdolnosc adaptacji: fotoreceptory w oku stypuje mnostwo Ca^"*"?
Opis dziaiania etapow kaskad sygnalizacyjnych zwiqzanych z receptorami
metabotropowymi zajmuje wiele czasu, ale ich przebieg trwa tylko sekun-
dy. Popatrzmy, jak szybko przerazenie moze przyspieszyc bicie naszego
serca (adrenahna stymuluje receptory metabotropowe w komorkach miy-
snia sercowego, co powoduje przyspieszenie rytmu pracy serca) lub jak
szybko zapach dobrego jedzenia moze wywotac wydzielanie sliny (w dro-
dze pobudzenia receptorow metabotropowych dla czqsteczek zapacho-
wych znajdujqcych siy w nosie oraz receptorow metabotropowych dla ace-
tylochohny na komorkach slinianek, co stymuluje je w kierunku sekrecji).
Jednq z najszybszych odpowiedzi, w ktorej posredniczy receptor metabo-
tropowy, jest odpowiedz oka na jasne swiatto: najszybciej reagujqce fotore-
ceptorowe komorki siatkowki (czopki) potrzebujq tylko 20 milisekund na
wytworzenie sygnatu elektrycznego w odpowiedzi na nagty btysk swiatla. Rys. 16-27. Dzi?ki zastosowaniu dyfrakcji
promieni rentgenowskich i NMR ustalono
struktur? kompleksu kalmoduliny z Ca^*.
(A) Czqsteczka kalmoduliny ma ksztatt
hantii o dwoch globularnych kohcach
polqczonych diugq, gietkq helisq a. Kazdy
z dwoch kohcow czqsteczki zawiera dwie
domeny wiqzqce Ca^"^. (B) Uproszczona
struktura przedstawiajqca zmiany
konformacyjne w kompleksie
Ca^'^-kalmodulina, zachodzqce pojego
zwiqzaniu si? z bialkiem docelowym. Warto
X COOH
zwrocic uwag?, ze helisa a sklada si?
woko* biatka docelowego jak scyzoryk.
(A — oparto na danych krystalograficznych
COOH z: Y. S. Babu et al.. Nature 315: 37-40,
1985. © 1985 Macmillan Magazines Ltd.;
COOH peptydowa czgsc
biatka docelowego, B — oparto na danych krystalograficznych z:
np. kinaza CaM W. E. Meador, A. R. Means,
F. A. Quiocho, Science 257: 1251-1255,
1992 oraz na wynikach analiz NMR — z.:
M. Ikura et al.. Science 256: 632-638,
1992. © the AAAS)

Receptory metabotropowe (wspotpracujqce z biatkami G) 555

 Rys. 16-28. Fotoreceptorowa komorka pr^cikowa siatkowki
jest niezwykle wraziiwa na swiatto. Schemat komorki pr?cikowej.
Pochtaniajqce swiatto czqsteczki rodopsyny tkwiq w wielu
sptaszczonycti p?cherzykacti btonowycti (dyskacti) w srodku segmentu
zewn^trznego komorki. Neuroprzekaznik jest uwalniany
na przeciwiegtym kohcu komorki, a jego funkcjq jest kontrola inicjacji
impulsow w komorkach nerwu wzrokowego, ktore przewodzq sygnat
do mozgu. Gdy komorka pr?cika zostaje pobudzona swiattem,
sygnat przenoszony jest z czqsteczek rodopsyny w dyskach poprzez
cytozol segmentu zewnetrznego do kanatow Na* w btonie komorkowej
tego segmentu. W odpowiedzi na ten sygnat kanaty Na"^ zamykajq si?,
CO zmienia transbtonowy potencjat komorki pr?cika. Zmiana potencjatu
transbtonowego za pomocq mechanizmow podobnych do tych,
ktore kontrolujq uwalnianie neuroprzekaznika wtypowych komorkach
nerwowych, modyfikuje szybkosc uwalniania neuroprzekaznika
w synaptycznym obszarze komorki. (Zaadaptowano z: T. L. Leutz,
Cell Fine Structure. Philadelphia: Saunders, 1971)

Szybkosc taka jest uzyskiwana mimo koniecznosci przekazywania sy-

gnalu przez kolejne stopnie w wewnqtrzkomorkowej kaskadzie sygnaliza-
cyjnej. Fotoreceptory stanowiq poza tym doskonalq ilustracjy korzysci
wynikajqcych z istnienia kaskad sygnalizacyjnych: w szczegolnosci ka-
skady takie pozwalajq na wzmocnienie docierajqcego sygnalu oraz sq na-
rzydziem przystosowania komorki w zakresie zdolnosci wykrywania sy-
gnaiow o szerokim wachlarzu intensywnosci. Ilosciowe szczegoly najdo-
kladniej przebadano w przypadku komorek prycikowych oka (rys. 16-28).
W przypadku tych komorek swiatlo dziata na rodopsyny, ktora jest rece
torem metabotropowym. Uaktywniona swiattem rodopsyna aktywuje
biatko G nazywane transducynq. Nastypnie zaktywowana podjednostka a
transducyny aktywuje wewnqtrzkomorkowq kaskady sygnalizacyjnq, kto-
ra powoduje zamkniycie kanatow Na+ w btonie komorkowej komorki fo-
toreceptorowej. Wywotuje to zmiany potencjatu transbtonowego blony
komorkowej, ktorej ostatecznym efektem jest przestanie impulsu nerwo-
wego do mozgu.
W trakcie przekazywania na tej drodze sygnat jest wielokrotnie
wzmacniany (rys. 16-29). Gdy swiatto jest przycmione (np. w bezksiyzy-
cowq noc), wzmocnienie jest ogromne i juz kilkanascie fotonow zaabsor-
bowanych w catej siatkowce wywota sygnat dostatecznie silny, aby po do-
starczeniu do mozgu zostat zauwazony. Przy silnym swietle stonecznym,
gdy fotony naptywajq do komorki fotoreceptorowej z szybkosciq miliar-
dow na sekundy, kaskada sygnalizacyjna przystosowu/e si? (adaptuje si^)
zmniejszajqc wzmocnienie ponad 10 000 razy, dziyki czemu komorki foto-
receptorowe nie sq przeciqzone i w dalszym ciqgu mogq rejestrowac
wzrost i spadek intensywnosci silnego swiatla. Adaptacja polega na ujem-
nym sprzyzeniu zwrotnym: intensywna odpowiedz wytwarza w komorce
fotoreceptorowej wewnqtrzkomorkowy sygnat (zmiany w styzeniu Ca^*),
ktory hamuje enzymy odpowiedzialne za wzmocnienie sygnatu.
Adaptacja wystypuje takze w szlakach sygnalizacyjnych odpowiadajq-
cych na sygnaty chemiczne, co pozwala komorce na zachowanie wrazliwo-
sci na zmiany intensywnosci sygnatu w szerokim zakresie poziomu uzy-
skiwanej stymulacji. Innymi stowy adaptacja sprawia, ze komorka jest
wraziiwa na informacje przekazane zarowno szeptem, jak i krzykiem.
Poza procesem widzenia rowniez odczuwanie smaku i zapachu zalezy
od receptorow metabotropowych. Jest bardzo prawdopodobne, ze ten
mechanizm odbierania sygnaiow, powstaty we wczesnym etapie ewolucji
eukariontow, ma swoje zrodto w podstawowej i uniwersalnej potrzebie
komorek do wyczuwania swego srodowiska i odpowiadania na nie. Oczy-
wiscie receptory metabotropowe nie sq jedynymi receptorami aktywujq-
cymi wewnqtrzkomorkowe kaskady sygnalizacyjne. Obecnie przejdziemy
 Rys. 16-29. Inicjowana przez swiatto kasl<ada sygnallzacyjna
w fotoreceptorowycii komorkacli pr^clkowychi siinie wzmacnia sygnat
swietlny. Gdy komorka prQcikowa jest przystosowana do przycmionego
swiatta, wzmocnienie sygnatu jest niezwykle silne. Wewnqtrzkomorkowy
jedna czqsteczka rodopsyny
szlak sygnalizacyjny rozpoczynajqcy si? od biatka G - transducyny - pochtania jeden foton
wykorzystuje elementy rozne od tych, ktore wchodzq w sktad szlakow
dotychczas opisanych. Kaskada funkcjonuje w nast?pujqcy sposob.
W nieobecnosci sygnatu swietlnego w komorce pr?cikowej powstaje
w sposob ciqgty cykliczny GMP (czqsteczka informacyjna), ktory wiqze aktywacji ulega 500 czqsteczek
biatka G (transducyny)
si? z kanatami Na"^ w btonie komorkowej tej komorki, utrzymujqc te
kanaty w stanie otwartym. Aktywacja rodopsyny przez swiatto powoduje
powstanie aktywnych podjednostek a transducyny. Te z kolei aktywujq
enzym o nazwie fosfodiesteraza cyklicznego GMP, ktory rozktada aktywacji ulega 500 czqsteczek enzymu'
fosfodiesterazy cyklicznego GMP
cykliczny GMP do GMP. Gwattowny spadek wewnqtrzkomorkowego
st?zenia cyklicznego GMP powoduje oddysocjowanie zwiqzanego
cyklicznego GMP od kanatow Na"^, ktore wtedy zamykajq si?. Czerwone
strzaiki zaznaczajq etapy, podczas ktorych zachodzi wzmocnienie tiydrolizie ulega 10^ czqsteczek
cyklicznego GMP

do innej l^lasy receptorow na powierzclini Icomorlsi, ktora odgrywa kluczo- zamyka si§ 250
wq roly w kontrolowaniu liczebnosci komorek, ich roznicowania i ruchow kanatow Na*
w wielokomorkowym organizmie zwierzycym.
Receptory wykazujqce aktywnosc enzymatycznq zapobiega to
przez okoto 1 sekundg
(receptory katalityczne) wejsciu do komorki 10^-10-' jon6w Na*

Podobnie jak receptory metabotropowe, receptory wykazujqce aktywnosc

enzymatycznq (receptory katalityczne) sq biaikami transblonowymi, ekspo- potencjat transbtono
nujqcymi domeny wiqzqce zewnqtrzkomorkowe czqsteczki sygnaiowe na
zewnytrznej powierzchni blony komorkowej. Jednak ich domena cytopla-
zmatyczna nie oddzialuje z bialkiem G, ale wykazuje aktywnosc enzyma-
tycznq lub tworzy kompleks z innym bialkiem, ktore jest enzymem. S Y G N A i JEST P R 2 E K A Z A N Y D O M O Z G l
Receptory katalityczne (patrz rys. 16-14C) poznano dziyki ich roll w odpo-
wiedzi na zewnqtrzkomorkowe biaika sygnaiowe regulujqce w tkankach
zwierzqt wzrost komorek oraz ich proliferacjy, roznicowanie i przezycie
(patrz tab. 16-1, s. 537). Wiykszosc tych biaiek sygnalowych dziaia jako me-
diatory lokalne i to w bardzo malych styzeniach (od okolo 10"^ do 10~^^ M).
Odpowiedzi na te biaika zazwyczaj zachodzq bardzo powoli (w ciqgu go-
dzin) i wymagajq wielu wewnqtrzkomorkowych etapow przeksztalcania
informacji, ktore w koncu prowadzq do zmian w ekspresji genow.
Receptory katalityczne posredniczq rowniez w bezposrednich szyb-
kich zmianach ustawienia cytoszkieletu, kontrolujqc dziyki temu sposob
poruszania siy komorek i zmieniania przez nie ksztaltu. Czysto zewnqtrz-
komorkowymi sygnalami uruchamiajqcymi te zmiany architektoniczne Pytanie 16-8
nie sq dyfundujqce biaika sygnaiowe, ale biaika wbudowane w powierzch-Waznq cechq jakiejkol-
nie, po ktorych komorka siy przemieszcza. Zaklocenia we wzroscie ko- wiek kaskady sygnaliza-
morki, jej proliferacji, roznicowaniu, przezywaniu i migrowaniu majq cyjnej jest jej zdolnosc
istotne znaczenie w powstawaniu nowotworow, a glownq przyczynq tej do wyiqczenia siy. Roz-
klasy chorob sq anomalie sygnalizacji zapoczqtkowanej przez receptory wazmy kaskady przed-
katalityczne. stawionq na rys. 16-29.
Najwiykszq klasy receptorow katalitycznych stanowiq te, ktorych do- by Gdzie wymagane byiy-
mena cytoplazmatyczna wykazuje aktywnosc tyrozynowej kinazy bialko- slisz, wylqczniki? Jak my-
wej, fosforylujqcej lahcuchy boczne tyrozyny w wybranych biaikach we- wazniejsze? ktore z nich sq naj-
wnqtrzkomorkowych. Takie receptory to receptorowe kinazy tyrozynowe
(bqdz receptory o aktywnosci kinazy tyrozynowej) i o nich wiasnie bydzie-
my teraz mowic.
Zaktyv/owane receptorowe kinazy tyrozynowe tworzq
kompleks z wewnqtrzkomorkowymi biatkami sygnalizacyjnymi
Aby przeksztalcac sygnaiy, receptor katalityczny musi wtqczac aktywnosc
enzymatycznq swej domeny wewnqtrzkomorkowej (lub przylqczonego en-
zymu), w chwili gdy zewnytrzna czqsteczka sygnaiowa zwiqze siy z jego

Receptory w y k a z u j q c e aktywnosc e n z y m a t y c z n q (receptory katalityczne) 557

 domenq zewnqtrzkomorkowq. Odmiennie od receptorow metabotropowychi
cliarakteryzujqcycli siy obecnosciq siedmiu odcinkow transbtonowych,
biaika receptorow katalitycznych majq zazwyczaj tylko jeden segment
transblonowy, ktory przypuszczalnie przyjmuje w obrybie dwuwarstwy lipi-
dowej struktury helisy a. Poniewaz zmiana konformacyjna prawdopodobnie
nie moze bye przenoszona przez pojedynczq helisy a , receptory katalityczne
stosujq inny mechanizm przeksztatcenia sygnatu zewnqtrzkomorkowego.
W wielu przypadkach zwiqzanie czqsteczki sygnatowej powoduje zblizenie
siy w blonie dwoch czqsteczek receptora i wytworzenie ich dimeru. Powsta-
jqcy w ten sposob kontakt miydzy przyleglymi cytoplazmatycznymi dome-
nami dwoch receptorow aktywuje ich funkcjy kinazowq, czego rezultatem
jest ich wzajemne ufosforylowanie. W przypadku receptorowych kinaz
tyrozynowych fosforylacji ulegajq reszty tyrozyny umiejscowione w dome-
nach cytozolowych tych receptorow.
Fosforylacja ta uruchamia powstanie przy cytozolowych domenach re-
ceptorow ztozonego wewnqtrzkomorkowego kompleksu sygnalizacyjnego.
No wo ufosforylowane reszty tyrozyny stajq siy miejscami wiqzania catego
zbioru wewnqtrzkomorkowych biaiek sygnalizacyjnych — bye moze 10-20
roznych czqsteczek — ktore po zwiqzaniu same ulegajq aktywacji (rys. 16-30).
W czasie swego trwania taki kompleks sygnalizacyjny wysyla sygnaty row-
noczesnie kilkoma szlakami do wielu miejsc przeznaczenia w komorce,
Rys. 16-30. Aktywacja receptorowej kinazy a przez to aktywuje i koordynuje liczne zmiany biochemiczne niezbydne do
tyrozynowej powoduje utworzenie wtqczenia tak ztozonych odpowiedzi jak proliferacja komorki. W celu za-
wewnqtrzkomorkowego kompleksu kohczenia aktywacji receptora komorka stosuje fosfatazy tyrozynowe b
sygnalizacyjnego. Zwiqzanie czqsteczki iek, ktore usuwajq grupy fosforanowe dodane w odpowiedzi na sygnat ze-
sygnatowej z zewnqtrzkomorkowq domenq wnqtrzkomorkowy. Niekiedy komorka pozbywa siy zaktywowanych recep-
receptorowej kinazy tyrozynowej powoduje torow w sposob bardziej brutalny, wprowadzajqc je do swego wnytrza na
ztqczenie siQ dwoch czqsteczek receptora drodze endocytozy i nastypnie niszczqc w wyniku trawienia w lizosomach.
w dimer. Pokazana tu czqsteczka
sygnatowa sama jest dimerem i dlatego Rozne receptorowe kinazy tyrozynowe skupiajq przy sobie rozne ze-
moze „usieciowac" dwie czqsteczki stawy wewnqtrzkomorkowych biaiek sygnalizacyjnych, co prowadzi do
receptora. W innych przypadkach zwiqzanie odmiennych skutkow. Jednak niektore z tych biatek majq, jak siy wydaje,
czqsteczki sygnatowej zmienia konformacj? bardzo szerokie zastosowanie. Dotyczy to, na przyktad, specyficznej
czqsteczek receptora w ten sposob, odmiany fosfolipazy C, ktora aktywuje sygnalizacyjny szlak fosfatydylo-
iz ulegajq dimeryzacji. Powstanie dimeru inozytolowy (patrz. rys. 16-25). Receptorowe kinazy tyrozynowe mogq
zbliza do siebie wewnqtrzkomorkowe takze aktywowac wazny enzym sygnalizacyjny, nazywany kinazq-3 fosfa-
domeny kinazowe obu czqsteczek tydyloinozytolu (kinazq PI-3K), ktory fosforyluje fosfatydyloinozy
receptora, co aktywuje kinazy i umozliwia w btonie komorkowej. Dziyki temu powstajq miejsca kotwiczenia innych
im wzajemne fosforylowanie kilku
tahcuchow bocznych tyrozyny. Kazda
wewnqtrzkomorkowych biatek sygnalizacyjnych. Przykladem takiego
ufosforylowana tyrozyna petni funkcj?
biatka jest kinaza bialkowa B (kinaza B), ktora fosforyluje reszty sery
swoistego miejsca wiqzqcego dla roznych i treoniny w biaikach docelowych. Jest to biatko szczegolnie istotne dla
wewnqtrzkomorkowych biatek wzrostu i przezycia komorek.
sygnalizacyjnych, ktore nast?pnie v/, \ Jednakze glowny szlak sygnalizacyjny, prowadzqcy od receptorowych
przekazujq poczqtkowy sygnat : ; ; .: kinaz tyrozynowych do jqdra, biegnie innq drogq. Droga ta stata siy do-
do wn?trza komorki brze znana ze smutnego powodu: mutacje wywotujqce niekontrolowanq
czqsteczka sygnatowa w formie dimeru

PRZESTRZEN
ZEWNATRZKOMORKOWA

wewnqtrz-
komorkowe
biatka sygnalizacyjne
( ) C ) usfor/lowana zwiqzane z
NIEAKTYWNA tyrozyna ufosforylowanymi
AKTYWNA PRZEKAZANIE tyrozynami
receptorowa kinaza tyrozynowa wtqczona aktywnosc receptorowa kinaza tyrozynowa SYGNALU DO WNgTRZA
kinazowa
fc KOMORKI PRZEZ
W AKTYWNE BIALKA
W SYGNALIZACYJNE J

Rozdziat 16; Sygnaiizacja mlQdzykomorkowa

aktywnosc tego szlaku i w konsekwencji nieprawidlowq stymulacjy po-
dzialow komorek, sq przyczynq wielu typow nowotworow. Naszq dyskusjy
0 receptorowych kinazach tyrozynowych zakonczymy omowieniem tego
wiasnie szlaku prowadzqcego od receptora do jqdra komorki.
Receptorowe kinazy tyrozynowe aktywujq biaika Ras
wiqzqce GTP
Jak wspomniano wyzej, aktywne receptorowe kinazy tyrozynowe rekrutujq
wiele typow wewnqtrzkomorkowych biaiek sygnahzacyjnych. Niektore z tych
biaiek peiniq po prostu funkcjy fizycznych adaptorow; pomagajq one w po-
wstaniu duzych kompleksow sygnalizacyjnych sprzygajqc receptor z innymi
biaikami, ktore z kolei mogq siy wiqzac z innymi biaikami i je aktywowac, co
pozwala na przesylanie sygnalu dalej. Jednym z kluczowych uczestnikow ta-
kich kompleksow powstajqcych dziyki adaptorom sq Ras — male biaika zwiq-
zane z powierzchniq cytoplazmatycznq blony komorkowej dziyki lipidom
(rys. 16-31). W zasadzie wszystkie receptorowe kinazy tyrozynowe aktywujq
biaika Ras, poczqwszy od receptora piytkopochodnego czynnika wzrostu
(PDGF), posredniczqcego w prohferacji komorek podczas gojenia siy ran,
a skohczywszy na receptorze czynnika wzrostu nerwu (NGF), ktory zapobie-
ga smierci okreslonych neuronow w rozwijajqcym siy systemie nerwowym.
Biaika Ras nalezq do duzej rodziny malych, zbudowanych z jednej pod-
jednostki, biaiek wiqzqcych GTP, nazywanych czysto monomerycznymi biat-
kami G dla odroznienia od trimeiycznych biatek G, ktore omawialismy wcze-
sniej w tym rozdziale. Bialko Ras przypomina podjednostky a biatka G i dzia-
ta jak przetqcznik molekulamy w bardzo podobny sposob. Oscyluje miydzy
dwoma odrybnymi stanami konformacyjnymi — aktywnym, gdy wiqze GTP,
1 nieaktywnym, gdy wiqze GDP (patrz. rys. 16-15B). Oddziatywanie z biatkiem
aktywujqcym zmusza biatko Ras do zamiany GDP na GTP, co powoduje prze-
Iqczenie biatka Ras w stan aktywny. Po pewnym czasie biatko Ras wylqcza siy
samo, CO jest skutkiem hydrolizy GTP do GDP, co z kolei wymaga wspotdzia-
tania z biatkiem aktywujqcym tkwiqcq w biatku Ras aktywnosc GTPazy.
W stanie aktywnym biatko Ras inicjuje aktywacjy kaskady fosforyla-
cyjnej, w ktorej seria kinaz biatkowych fosforyluje i aktywuje jednq kina-
zy po drugiej, jak w wewnqtrzkomorkowej grze w domino (rys. 16-32). Ten
system przekaznikow, ktory przenosi sygnat z blony komorkowej do jqdra,
nazywany jest kaskadq kinazy MAP, na czesc ostatniej kinazy w lahcuchu
nazywanej kinazq MAP (ang. mitogen-activated protein kinase, kinaza
bialkowa aktywowana mitogenem). W kaskadzie tej kinaza MAP jest fosfo-
rylowana i aktywowana przez enzym nazywany, zresztq catkiem logicznie,
kinazq kinazy MAP, a ta kinaza jest z kolei aktywowana przez kinazq kina-
zy kinazy MAP, ktora z kolei aktywowana jest przez biatko Ras. Na kohcu
kaskady sygnalizacyjnej kinaza MAP fosforyluje reszty seryny i treoniny
okreslonych biatek regulujqcych geny, zmieniajqc ich zdolnosc do regulo- Rys. 16-31. Receptorowa kinaza
wania transkrypcji genow, co prowadzi do zmiany wzorca ekspresji genow.tyrozynowa aktywuje biatko Ras.
Zmiana taka moze stymulowac proliferacjy komorek, zapewniac ich prze- Do okreslonej ufosforylowanej tyrozyny
zycie lub indukowac ich roznicowanie: ostateczny rezultat bydzie zalezat uaktywnionego receptora przytqcza siQ
od tego, jakie inne geny sq aktywne w komorce i jakie inne sygnaty na niq biatko adaptorowe (dla uproszczenia
pominieto inne biatka sygnalizacyjne,
ktore na rys. 16-30 pokazano jako
czqsteczka sygnatowa yr-^ ' _ - zwiqzane z receptorem). Biatko adaptorowe
wiqze i aktywuje inne biatko, ktore petni
funkcj? biatka aktywujqcego biatko Ras.
Biatko to z kolei stymuluje wymian? GDP
zwiqzanego z biatkiem Ras na GTP.
NastQpnie zaktywowane biatko Ras
stymuluje kolejne etapy szlaku
sygnalizacyjnego, z ktorych jeden
przedstawiono na rys. 16-32.
Nalezy zauwazyc, iz biatko Ras zawiera
kowalencyjnie zwiqzanq grup? lipidowq
(kolor czerwony), ktora utatwia jego
biaiko adaptorowe biatko aktywujqce biatko Ras zakotwiczenie w btonie komorkowej _

Receptory w y k a z u j q c e aktywnosc e n z y m a t y c z n q (receptory katalityczne)

 Rys. 16-32. Biatko Ras aktywuje kaskad? btona tcomorkowa
fosforylacyjnq prowadzqcq do aktywacji
kinazy IVIAP. Biatl<o Ras, zaktywowane kinaza kinazy kinazy MAP
w wyniku procesu pokazanego na rys.
16-31, uruchamia fosforylacyjnq kaskad? aktywne
trzech kinaz biatkowych, ktore przenoszq biatko Ras HADPI
i rozprowadzajq sygnat. Ostatnia kinaza
tej kaskady, kinaza IMAP, fosforyluje rozne kinaza kinazy MAP
biatka docelowe. Nalezq do nich inne
kinazy biatkowe oraz, co najwazniejsze,
biatka regulujqce geny kontrolujqce
ekspresj? genow. Zmiany w ekspresji
genow i aktywnosci biatek powodujq
ztozone zmiany w zachowaniu si? komorki,
kinaza MAP 39=
na przyktad jej proliferacj? i roznicowanie, HADPI
b?dqce typowym kohcowym wynikiem
aktywacji szlaku sygnalizacyjnego biatko T T
Ras/kinaza MAP biatko A lalKo B
iiatkoX: bialko Y VLy rec
(?y (py igce regulujace
geny geny
I L
zmiany w aktywnosci biatek zmiany w ekspresji gent

dzialajq. W panelu Skqd to wiemy (s. 561-563) opisano, w jaki sposob naukow-
com udalo siy rozwiktac dziatanie tak ztozonej kaskady sygnalizacyjnej.
Kluczowe znaczenie biaika Ras wykazano roznymi sposobami. Na
przyktad gdy biatko Ras zostanie zahamowane przez wstrzykniycie do ko-
morki przeciwciat inaktywujqcych, to komorka nie rozwinie odpowiedzi
na sygnaty zewnqtrzkomorkowe, na ktore zwykle jest wraziiwa. Z drugiej
strony, gdy aktywnosc biatka Ras jest wtqczona na state, to komorka za-
chowuje siy tak, jakby znajdowata siy pod nieustannym wptywem sygna-
tow zewnqtrzkomorkowych stymulujqcych proliferacjy (mitogenow). Za-
nim biatko Ras odkryto w prawidtowych komorkach, zidentyfikowano je
najpierw w ludzkich komorkach nowotworowych, w przypadku ktorych
mutacja kodujqcego je genu prowadzita do powstania nadaktywnej formy
tego biatka. Tak zmutowane biatko Ras stymuluje komorki do podziatow
nawet w nieobecnosci mitogenow, a spowodowana tym niekontrolowana
proliferacja komorek jest istotnym czynnikiem powstawania nowotworu.
Okoto 30% nowotworow u ludzi wykazuje takie aktywujqce mutacje
w genach ras, a w wielu innych nowotworach wystypujq mutacje genow,
ktorych produkty sq sktadnikami tego samego szlaku sygnalizacyjnego,
w ktorym dziaia biatko Ras. Wiele genow kodujqcych te wewnqtrzkomorko-
we biatka sygnalizacyjne zostato wykrytych podczas poszukiwania wywotu-
Pytanie 16-9 jqcych nowotwory onkogenow, o ktorych bydzie mowa w rozdz. 21. Pra
Czy mozna oczel^iwac dtowe wersje genow kodujqcych biatka sygnalizacyjne kluczowe dla wtasci-
aktywacji receptorow wego funkcjonowania komorki sq czysto nazywane protoonkogenami,
metabotropowych i re- niewaz majq one zdolnosc zamieniania siy w drodze mutacji w onkogeny.
ceptorowych kinaz ty- Nowotwor jest chorobq, w ktorej komorki organizmu zachowujq siy sa-
.|HK rozynowych w wyniku molubnie i aspotecznie, niszczqc harmoniy wielokomorkowego organizmu,
eksponowania komorek poniewaz ulegajq proliferacji wtedy, gdy nie powinny, i wnikajq do tkanek,
na oddziaiywanie prze- do ktorych nie powinny wchodzic. Molekularne szalehstwo odpowiedzialne
ciwciat wiqzqcych si§ z tymi biai- za to niekontrolowane zachowanie opisano w rozdz. 21. Mozna jednak za-
kami? (Wskazowka: zapoznaj siy uwazyc, iz powszechne wystypowanie w nowotworach roznych mutacji ge-
z panelem 4-6, s. 164-165, zwraca- now kodujqcych sktadniki szlakow sygnalizacyjnych komorki jest ilustracjq
jqc uwagy na wlasciwosci czqste- znanej prawdy, ze utrzymanie porzqdku w ztozonej zintegrowanej spolecz-
czek przeciwcial). nosci zalezy w pierwszym rzydzie od dobrego przeplywu informacji.
Niektore receptory katalityczne aktywujq szybkq sciezk§
do jqdra
Nie wszystkie receptory wykazujqce aktywnosc enzymatycznq (receptory
katalityczne) uruchamiajq skomplikowane kaskady sygnalizacyjne wyma-
gajqce wspotdziatania sekwencji kinaz biatkowych, aby przeniesc infor-

0 Rozdziat 16: Sygnaiizacja rni^dzYkomorkowa

 macjy do jqdra. Niektore receptory regulujq ekspresjy genow w sposob
bardziej bezposredni.
Niektore hormony i wiele lokalnych mediatorow, nazywanych cytokina-
mi, wiqzq siy z receptorami, ktore aktywujq biaika regulujqce geny, przecho-
wywane w stanie nieaktywnym w poblizu blony komorkowej. Po aktywacji
biaika te przemieszczajq siy bezposrednio do jqdra, gdzie stymulujq trans-
krypcjy okreslonych genow. Taki bezposredni szlak sygnalizacyjny jest uru-
chamiany na przykiad przez interferony, bydqce cytokinami kontrolujqcym
wytwarzanie biaiek zwiykszajqcych opomosc komorek na infekcjy wirusowq.
W odroznieniu od receptorowych kinaz tyrozynowych, ktore stymulujq rozbu-
dowane kaskady sygnalizacyjne, receptory cytokin nie wykazujq aktywnosci
enzymatycznej. Zamiast tego, przylqczajq cytoplazmatyczne kinazy tyrozyno-
we, nazywane kinazami JAK (ang. Janus kinase lub just another kinase —
naza Janusa lub jeszcze jedna kinaza), ktore ulegajq aktywacji w wyniku
zwiqzania cytokiny z receptorem. W stanie aktywnym kinazy JAK fosforylu-
jq i aktjrwujq cytoplazmatyczne biaika regulujqce geny, nazywane biaikami
STAT (ang. signal transducers and activators of transcription — biaika prze-
ksztalcajqce sygnaiy i aktywujqce transkrypcjy), ktore migrujq do jqdra,
gdzie stymulujq transkrypcjy okreslonych genow docelowych (rys. 16-36).
Rozne receptory cytokin aktywujqc rozne biaika STAT wywolujq odmien-
ne odpowiedzi komorki. Szlak uruchamiany przez cytokiny, jak kazdy szlak
wlqczany w wyniku fosforylacji, jest wylqczany przez fosfatazy bialkowe, kto-
re usuwajq grupy fosforanowe ze zaktjwowanych biaiek sygnahzacyjnych.
Jeszcze krotszy szlak sygnalizacyjny uruchamiany jest przez innq klasy
receptorow katalitycznych, ktore przj^ominajq receptorowe kinazy tyrozy-
nowe. Receptory te wykazujq aktywnosc kinaz serynowo-treoninowych, kto-
re, w wyniku stymulacji przez zewnqtrzkomorkowq czqsteczky sygnalowq
(rys. 16-37), bezposrednio fosforylujq i aktywujq cytoplazmatyczne biaika
regulujqce geny, nazywane biaikami SMAD (skrot ten utworzono ze skroto-

receptory cytokiny cytokina

\

Rys. 16-36. Receptory cytokin sq

sprz^zone z wewnqtrzkomorkowymi
kinazami tyrozynowymi. Zwiqzanie cytokiny
z receptorem powoduje przytqczenie kinqz
tyrozynowych (nazywanych kinazami JAK),
ktore fosforylujq si? wzajemnie i w wyniku
tego aktywujq. Nast?pnie uaktywnione
kinazy fosforylujq tahcuchy boczne tyrozyn
biatek receptorowych. Do ufosforylowanych
tyrozyn przylqczajq si? obecne w cytozolu
biatka regulujqce geny (nazywane STAT),
ktore nast?pnie sq fosforylowane przez
kinazy JAK i wyniku tego aktywowane.
Nast?pnie biatka STAT odtqczajq si?
od biatek receptorowych, ulegajq
dimeryzacji, migrujq do jqdra i aktywujq
transkrypcj? okreslonych genow
docelowych

1 Rozdziat 16: Sygnaiizacja mlQdzykomorkowa

 TGF-P receptor TGF-p Rys. 16-37. Receptory TGF-|3 aktywujq
biatka regulujqce geny bezposrednio
na pozlomie btony komorkowej. Tego typu
receptorowe kinazy serynowo-treonlnowe
fosforylujq si?, a nastypnie rekrutujq
i aktywujq cytoplazmatyczne biatka
CYTOZOL regulujqce geny (nazywane SMAD).
uaktywniona ^ NastQpnie biatka SMAD odtqczajq si?
domena regulujqce geny
biatka SMAD od receptorow i tqczq si? z innymi biatkami
kinazy ^
serynowo- SMAD, a powstate kompleksy migrujq
-treoninowej do jqdra, gdzie stymulujq transkrypcj?

Y
okreslonych genow docelowych.
'UAKTYWNIONY RECEPTOR FOSFORYLUJE Sl^ ORAZ TGF-p oznacza czynnik transformujqcy p
: REKRUTUJE I AKTYWUJE BIALKA SMAD UAKTYWNIONE
/[ BIALKA
UAKl SMAD
/ ODLACZAJASIg ;
' OD RECEPTORA,
WIAZAINNE BIALKA
SMAD I MIGRUJA
CYTOZOL
DO JADRA

Pytanie 16-10
Jesli receptory na po-
wierzchni komorki
mogq szybko przeka-
zac sygnat do jqdra
RNA w wyniku aktywacji
wych nazw spokrewnionych biatek Sma u nicieni i Mad u muszki). Hormo-w sqsiedztwie biony
ny i mediatory lokalne aktywujqce ty klasy receptorow zaliczane sq do nad-komorkowej nieaktyw-
rodziny biatek zewnqtrzkomorkowych odgrywajqcych szczegolnie istotnq nych biaiek regulujqcych geny, ta-
roly w procesach rozwojowych zwierzqt, nazywanej nadrodzinq TGF-p.kich jak biatka STAT lub SMAD, to
dlaczego wiykszosc receptorow na
Siec kinaz biatkowych integruje informacje, co umozliwia powierzchni komorki, w celu od-
kompleksowq kontrol^ zachowania si§ komorek
dziaiywania na transkrypcjy ge-
now w jqdrze, uruchamia diugie
W rozdziale tym naszkicowalismy kolejno kilka glownych szlakow przekazy- posrednie kaskady sygnalizacyjne?
wania sygnatow z powierzchni komorki do jej wnytrza. Na rys. 16-38 porow-
nano cztery z tych szlakow: drogi przebiegajqce od receptorow metabotropo-
wych poprzez cyklazy adenylanowq i poprzez fosfohpazy C oraz drogi prze-
biegajqce od receptorow katahtycznych poprzez fosfolipazy C i poprzez biat-
ko Ras. Kazdy szlak jest inny, a jednak szlaki te uzywajq pewnych wspohiych
skladnikow, aby przekazywac sygnaty. Poniewaz wszystkie te szlaki aktywujq
w kohcu kinazy bialkowe, mozna zalozyc, iz kazdy z nich jest w zasadzie zdol-
ny do regulowania praktycznie kazdego procesu w komorce.
W rzeczywistosci ztozonosc sygnalizacji komorkowej jest duzo wiyk-
sza, nizby to wynikato z dotychczasowego omowienia. Po pierwsze, istnie-
je pewna liczba szlakow, ktore pominylismy; po drugie, gtowne kaskady
sygnahzacyjne oddziatujq ze sobq za pomocq mechanizmow, ktorych nie
opisalismy. Istnieje wiele rodzajow takich oddziatywah, ale najbardziej
rozlegle skutki majq te, w ktorych posredniczq kinazy biatkowe obecne
w kazdym szlaku. Kinazy te czysto fosforylujq, a wiyc regulujq zarowno
sktadniki innych szlakow sygnalizacyjnych, jak i sktadniki szlaku, do kto-
rego same nalezq. W ten sposob powstaje system „rozm6w krzyzowych"
(ang. cross-talk) miydzy roznymi szlakami (patrz rys. 16-38), a w rzeczy-
wistosci miydzy wszystkimi w zasadzie systemami kontrolnymi komorki.
Aby wyrobic sobie poglqd o skali systemu regulacyjnego, wystarczy wspo-
mniec, ze okoto 2% z naszych blisko 30 000 genow koduje kinazy biatkowe
oraz ze w pojedynczej komorce ssakow moze istniec kilka setek roznych

Receptory w y k o z u j q c e aktywnosc e n z y m a t y c z n q (receptory katalityczne)

Rys. 16-38. Szlaki sygnalizacyjne mogq uaktywniony uaktywniony
. receptor receptor
bye ze sobq scisle potqczone. Na rysunku metabotropowy katalityczny
przedstawiono schematycznie szlaki
prowadzqce od receptorow
metabotropowych poprzez cykiaz?
adenylanowq i fosfolipazy C, a takze
prowadzqce od receptorow katalitycznych
poprzez fosfolipaz? C i bialko Ras.
W szlakach tych kinazy biatkowe fosforylujq
wiele biatek, tqcznie z tymi, ktore wchodzq
w sktad innych szlakow. Powstatq w ten
sposob gQstq siec regulacyjnych powiqzah
przedstawiono symbolicznie czerwonymi biatko adaptorowe
strzatkami rozchodzqcymi si? od kazdej
z kinaz zacieniowanych kolorem zdftym; biatko aktywuiqce
niektore z tych kinaz fosforylujq te same biatko Ras
biatka docelowe
biatko Ras
\
kinaza kinazy kinazy MAP

kinaza kinazy MAP

I

kinaza A kinaza CaM kinaza C kinaza MAP

biatka regulujqce geny iczne biatka docelowe

typow kinaz biatkowycli. Jak zrozumiec sens tej zagmatwanej sieci powiq-
zari kontrolnycii i jakq ta ztozonosc ma funkcjy?
Komorki muszq tqczyc informacje otrzymane z roznycii zrodet i uzywac icii
do wytworzenia stosownej odpowiedzi — zyc lub umrzec, dzielic siy lub rozni-
cowac, zmienic ksztatt, przemiescic siy lub wystac informacjy w postaci sygna-
tu chemicznego. Dziyki „rozmowom krzyzowym" miydzy szlakami sygnaliza-
cyjnymi komorka potrafi ztozyc razem dwa lub wiycej bitow informacji i zare-
agowac na ty kombinacjy. Zatem, pewne wewnqtrzkomorkowe biatka sygnaliza-
cyjne petniq funkcjy urzqdzeh integrujqcych, zazwyczaj dziyki posiadaniu kilku
potencjalnych miejsc fosforylacji, z ktorych kazde moze zostac ufosforylowane
przez innq kinazy biatkowq. Informacje otrzymane z roznych zrodet mogq wiyc
ulec mtegracji przez pojedyncze biatko, ktore jest w stanie przetozyc nadcho-
dzqce dane na jeden sygnat wyjsciowy (rys. 16-39). Z kolei biatka integrujqce
mogq dostarczac sygnat do wielu kolejnych obiektow docelowych. W ten sposob
wewnqtrzkomorkowy system sygnalizacyjny moze dzialac jak siec komorek
nerwowych w mozgu lub jak zestaw mikroprocesorow w komputerze, interpre-
tujqc ztozone informacje i generujqc ztozone odpowiedzi.
Rozwazania nad szlakami wykorzystywanymi przez komorki do prze-
ksztatcania sygnatow z zewnqtrz doprowadzity nas od receptorow na po-
wierzchni komorki do biatek tworzqcych skomphkowany system kontroh dzia-
tqjqcy gtyboko we wnytrzu komorki. Omowihsmy sieci sygnalizacyjne, ktore
pozwalqjq komorkom tqczyc i przeksztalcac sygnaty pochodzqce z roznych
zrodet, przechowywac informacjy oraz odpowiadac w sposob adekwatny i ko-
rzystny dla organizmu. Jednak nasze zrozumienie tych sieci jest nadal niepet-
ne; nadal odkrywamy nowe potqczenia w badanych szlakach, nowe czqsteczki
wspotuczestniczqce w sygnalizacji, nowe zwiqzki miydzy szlakami i nawet no-
we szlaki. Musimy jeszcze wiele siy nauczyc na temat sygnalizacji u zwierzqt,
a jeszcze mniej wiemy na temat szlakow sygnalizacyjnych u roshn.
Organizacja wielokomorkowa i komunikacja
mi^dzykomorkowa powstaty niezaleznie u roslin i zwierzqt
Rosliny i zwierzyta ewoluowaty niezaleznie przez okres diuzszy niz miliard
lat, a ich ostatnim wspolnym przodkiem byt jednokomorkowy eukariont.

Rozdziat 16: Sygnaiizacja miQdzykomorkowa

ktory najprawdopodobniej prowadzi! niezalezny tryb zycia. Poniewaz krole-
stwa te rozesziy siy tak dawno temu — kiedy obowiqzywala regula „kazda
komorka zyje tylko dla siebie" — w kazdym pojawily siy odrybne rozwiqza-
nia molekularne problemu funkcjonowania jako organizm wielokomorkowy.
Zatem, mechanizmy komunikacji miydzy komorkami w organizmach roslin
i zwierzqt powstaly niezaleznie i w zwiqzku z tym mozna by siy spodziewac,
iz bydq one calkiem odmienne. Jednak rownoczesnie roshny i zwierzyta roz-
poczynaly z tym samym zestawem genow eukariotycznych, wlqczajqc w to
geny wykorzystywane przez organizmy jednokomorkowe do komunikowania
siy z innymi organizmami jednokomorkowymi. Zatem, systemy sygnaliza-
cyjne roslin i zwierzqt powinny wykazywac pewne podobiehstwa.
Uderzajqce podobienstwo wystypuje w przypadku powierzchni komorki.
Podobnie jak zwierzyta, rosliny szeroko wykorzystujq receptory powierzch-
niowe bydqce biaikami transblonowymi — szczegolnie receptory katahtycz-
ne. Rzodkiewnik pospolity i4rabidopsis thaliana — rosUna badana przez wie-
lu wspolczesnych biologow — dysponuje setkami genow kodujqcych recepto-
rowe kinazy serynowo-treoninowe (receptory o aktywnosci kinaz serynowo-
-treoninowych), ktore pod wzglydem strukturalnym sq odmienne od wystypu-
jqcych w komorkach zwierzqt (patrz rys. 16-37). Uwaza siy, iz takie recepto-
ry peiniq waznq roly w wielu roznorodnych procesach sygnalizacyjnych za-
chodzqcych w komorkach roshn, wlqczajqc w to procesy kontrolujqce wzrost,
rozwoj i odpomosc na choroby. Wydaje siy, iz w odroznieniu od komorek
zwierzqt komorki roshn wykorzystujq niewiele receptorow metabotropowych
oraz nie wykorzystujq receptorowych kinaz tyrozynowych, umieszczonych
w jqdrze receptorow hormonow steroidowych i cyklicznego AMP.
Jeden z najlepiej poznanych systemow sygnalizacyjnych u roslin po-
sredniczy w odpowiedzi komorek na etylen — hormon w postaci gazu, kto-
ry reguluje wiele roznorodnych procesow rozwojowych, wlqczajqc w to
kieikowanie nasion i dojrzewanie owocow. Hodowcy pomidorow stosujq
etylen, aby uzyskac dojrzale owoce, nawet po ich zerwaniu. Receptory
etylenu spokrewnione sq z receptorami bakterii, ktore sq przez nie stoso-
wane w celu lokalizacji substancji odzywczych lub unikniycia toksyn. Po-
dobnie do biaiek bakteryjnych receptory te wykazujq aktywnosc kinaz hi-
stydynowych i nie przypominajq zadnych innych biaiek receptorowych zi-
dentyfikowanych do tej pory w komorkach zwierzqt. Zaktywowane recep-
tory etylenu uruchamiajq kaskady prowadzqcq do aktywacji kinazy MAP,
ktora jest bardzo podobna do kaskad kinazy MAP wystypujqcych w ko-
morkach zwierzqt, co prawdopodobnie wynika ze wspolnego pochodzenia
roslin i zwierzqt. Jednak w przypadku wiykszosci receptorowych kinaz ro-
slin nie udalo siy jeszcze poznac szlakow przeksztalcania sygnaiow, ktore
tqczq zaktywowany receptor z odpowiedziq komorki.
(A) (B)
bfona
B

CYTOZOL
Rys. 16-39. Niektore wewnqtrzkomorkowe
1 biatka sygnalizacyjne umozliwiajq
integracj? doctiodzqcycii sygnatow.
ESQ —
(A) Sygnaty A 1 B mogq aktywowac rozne
kaskady fosforylacji biatek, z ktorych kazda
prowadzi do ufosforylowania biatka Y, ale
w roznych miejscach tego biatka. Biatko Y
aktywowane jest tylko wtedy, gdy zostanq
ufosforylowane oba miejsca i dlatego
bydzie ono aktywne tylko wtedy, gdy oba
sygnaty A i B sq rownoczesnie obecne.
(B) Z drugiej strony, sygnaty A i B mogq
prowadzic do ufosforylowania dwoch
PRZEKAZANIE SYGNALU PRZEKAZANIE SYGNALU biatek, X i Z, ktore nastypnie tqczq sly
DALEJ DALEJ ze sobq tworzqc aktywne biato XZ

Receptory w y k a z u j q c e aktywnosc e n z y m a t y c z n q (receptory katalityczne) 567