Pharmaceutics 15 01720 V3.en - PT

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com
farmacêutica
Análise
O espaço nasal superior: opção para administração sistêmica de

medicamentos, vacinas mucosas e “nariz-cérebro”
Stephen B. Shrewsbury
Anteriormente na Impel Pharmaceuticals, 201 Elliott Ave West, Seattle, WA 98119, EUA; steve.shrewsbury@me.com ;
Tel.: +1-(415)-250-1169
Abstrato:A doença sinonasal é tratada adequadamente com tratamento tópico, onde a mucosa nasal atua como uma
barreira à absorção sistêmica. A administração nasal não invasiva de medicamentos produziu alguns produtos de
moléculas pequenas com boa biodisponibilidade. Com a recente pandemia de COVID e a necessidade de imunidade da
mucosa nasal se tornando cada vez mais apreciada, mais interesse se concentrou na cavidade nasal para a
administração de vacinas. Paralelamente, foi reconhecido que a administração de medicamentos a diferentes partes do
nariz pode ter resultados diferentes e para a administração “nariz-cérebro”, é desejável a deposição no epitélio olfativo
do espaço nasal superior. Aqui, os cílios imóveis e a redução da depuração mucociliar levam a um tempo de residência
mais longo que permite uma absorção melhorada, quer na circulação sistémica, quer directamente no SNC. Muitos dos
desenvolvimentos na administração nasal consistiram na adição de bioadesivos e intensificadores de absorção/
permeação, criando formulações e caminhos de desenvolvimento mais complicados, mas outros projetos mostraram
que o próprio dispositivo de administração pode permitir um direcionamento mais diferencial do espaço nasal superior
sem essas adições e isso poderia permitir programas mais rápidos e eficientes para trazer uma gama mais ampla de
medicamentos – e vacinas – ao mercado.
Palavras-chave:entrega nasal; entrega intranasal; espaço nasal superior; epitélio olfativo; barreira
hematoencefálica (BHE); sistema nervoso central (SNC); ViaNase®; OptiNose®; Entrega Olfativa de Precisão
(POD®); nariz ao cérebro (N2B)
1. Introdução
Citação:Shrewsbury, SB O Espaço Nasal
A administração nasal deliberada de medicamentos para fins medicinais tem uma longa
Superior: Opção para Administração
história e foi bem documentada na prática médica tradicional chinesa.1], e é discutido mais
Sistêmica de Medicamentos, Vacinas
extensivamente em muitos textos persas que datam dos séculos IX a XVIII [2]. Na história recente,
Mucosas e “Nariz-Cérebro”.Farmacêutica
tem sido usado principalmente para tratar doenças nasossinusais locais onde a absorção sistêmica
2023, 15, 1720. https://doi.org/10.3390/
pharmaceutics15061720
não era necessária nem desejada.3].
À medida que mais medicamentos de moléculas grandes foram desenvolvidos, especialmente os medicamentos
Editora Acadêmica: Anita Hafner
biológicos nos últimos 10 anos [4] e situações agudas que requerem autoadministração e doenças com dismotilidade
Recebido: 8 de maio de 2023

gastrointestinal associada ou comórbida foram abordadas, de modo que a administração não invasiva e não oral de
Revisado: 6 de junho de 2023

medicamentos tornou-se uma necessidade mais premente.
Aceito: 10 de junho de 2023 A administração nasal começou a atrair mais atenção, no entanto, à medida que experiências com
Publicado: 13 de junho de 2023 animais demonstraram a administração direta de medicamentos ao cérebro [5–9], a chamada entrega
“Nariz ao Cérebro” (ou N2B), e foi especulada para humanos [10], evitando assim a dificuldade que os
medicamentos administrados sistemicamente encontram de cruzar a barreira protetora
hematoencefálica (BHE). Esta barreira bloqueia efetivamente substâncias de alto peso molecular (MW),
Direito autoral:© 2023 do autor. como proteínas e peptídeos [11] e até 98% dos medicamentos de pequeno peso molecular [12] do
Licenciado MDPI, Basileia, Suíça. Este
acesso ao cérebro a partir da circulação sistêmica. Existem dados promissores emergentes que
artigo é um artigo de acesso aberto
contornam a BBB com insulina, leptina, oxitocina e orexina A, mas também moléculas hidrofílicas e
distribuído sob os termos e condições
moléculas carregadas [13]. Na verdade, até mesmo as células podem ser capazes de atravessar o espaço
da licença Creative Commons
nasal superior diretamente para o cérebro, como já foi demonstrado em animais.11,14].
Attribution (CC BY) (https://
Os dados e a oportunidade foram bem resumidos em uma revisão de 2022 [15], que reiterou
creativecommons.org/licenses/by/
muitos dos pontos apresentados em uma revisão de 2014 [16], destacando o progresso lento, em
4.0/).
fara macêutica2023,15, 1720. https://doi.org/10.3390/pharmaceutics15061720 https://www.mdpi.com/journal/pharmaceutics

Farmacêutica2023,15, 1720 2 de 26
pelo menos na aplicação clínica, nos 8 anos seguintes. Na verdade, uma afirmação da revisão de 2014, “a
evidência do transporte direto de N2B no homem ainda pode ser considerada inexistente”, permanece
verdadeira, embora a entrega diferencial ao epitélio olfativo continue a ser um passo importante nessa
direção que foi agora alcançado. A revisão de 2022 resumiu bem a BBB e sugeriu como a entrega direta
de N2B pode ser possível ao longo dos ramos do nervo trigêmeo, mas a maioria das pesquisas indica
que o nervo olfatório é o ponto de acesso mais promissor. Ambos os nervos podem envolver fluxo
convectivo extracelular [17], transcelular [16], perivascular/paracelular [16,18] ou perineuronal [16] rotas.
Esta revisão de 2022 concentrou-se na entrega de insulina N2B (e alguns outros produtos), em vez dos
benefícios da entrega ao epitélio olfativo do UNS em si. Nanopartículas foram detectadas no bulbo
olfatório 5 minutos após a dosagem [19], tornando a entrega de N2B potencialmente adequada mesmo
para indicações agudas. Este interesse no N2B tem crescido à medida que mais medicamentos de
grande peso molecular são desenvolvidos para indicações no SNC, embora medicamentos de baixo peso
molecular também possam se beneficiar da rápida entrada no SNC. Doença de Parkinson (sem
episódios), epilepsia [20], enxaqueca e agitação aguda são indicações de que a penetração do
medicamento no cérebro pode ser sensível ao tempo, e a doença de Alzheimer, a esclerose múltipla e o
acidente vascular cerebral têm candidatos com grande PM em desenvolvimento. Para glioblastoma (o
acesso direto de medicamentos citotóxicos ao tumor pode evitar toxicidade sistêmica indesejada. Uma
revisão de 2020 pesquisada exaustivamente [21] trataram de algumas das opções de dispositivos
consideradas, especificamente para entrega N2B, e esses dispositivos estão resumidos aqui.
Embora o interesse na administração nasal tenha aumentado para compostos de alto peso molecular, a
pandemia de COVID mostrou que a imunidade da mucosa nasal pode não ser tão suficiente com a
administração sistêmica da vacina para evitar doenças leves ou transmissão e transmissão assintomáticas. Além
das doenças virais, o conceito de ser capaz de induzir imunidade a certos tipos de cancro através da vacinação
também está a estimular a investigação [22]. Existem agora vários programas de vacinas nasais em
desenvolvimento com a vantagem adicional de que estas vacinas podem ser mais adequadas para uso
generalizado, onde os cuidados de saúde são menos acessíveis ou o armazenamento refrigerado menos
disponível, e podem induzir imunidade noutras superfícies mucosas distantes.23] — por exemplo, os tratos
gastrointestinal e urogenital.
Diferentes abordagens têm sido adotadas para atingir doenças sistêmicas por administração nasal
de medicamentos, com muito interesse e desenvolvimento focados na adição de bioadesivos e
intensificadores de absorção/permeação a formulações (especialmente líquidas) distribuídas como uma
nuvem no espaço nasal inferior. Existem várias revisões excelentes sobre a gama de excipientes que
foram investigados para esses fins [24,25], enquanto outros se concentraram nos sistemas de
distribuição de medicamentos de forma mais ampla [26–28]. Uma abordagem alternativa tem sido
identificar áreas dentro do nariz onde a absorção pode ser melhorada e administrar medicamentos
nessa área. Esta área complementar de pesquisa recebeu muito menos atenção, mas com a entrega de
N2B exigindo entrega não invasiva ao epitélio olfatório do espaço nasal superior, esse interesse está
crescendo agora e é o foco desta revisão.
2. Entrega local
A administração local dentro do nariz tende a distribuir uma nuvem de gotículas líquidas (ou
partículas de pó) para o interior da narina. Grande parte da pluma da maioria das opções
tradicionais é, na verdade, depositada no epitélio escamoso impermeável do vestíbulo nasal, com
quantidades variadas penetrando no epitélio respiratório coberto de muco do espaço nasal
inferior.
2.1. Doença Nasal e Sinusal Local

Muitas doenças nasossinusais locais, especificamente rinite alérgica e rinossinusite com ou
sem pólipos nasais, responderam ao desenvolvimento de numerosos sprays tópicos de
corticosteróides, começando com triancinolona em 1957, mas seguida por beclometasona,
budesonida, flunisolida, fluticasona, mometasona e ciclesonida. Todos foram entregues com um
inalador pressurizado de dose medida (pMDI) que era originalmente clorofluorocarbono (CFC)-
impulsionado, mas posteriormente alterado para hidrofluoroalcano (HFA) ou um produto aquoso fornecido por uma
bomba de pulverização “tradicional”.
Embora grande parte da rinossinusite crônica, especialmente com a patologia adicional da
polipose nasal, seja perene, muitos pacientes apresentam problemas de alergia sazonal, tornando
desnecessária a administração de corticosteróides potentes durante todo o ano. O alvo do epitélio
respiratório nas conchas (conchas) do LNS foi efetivamente alcançado pelo spray nasal tradicional
que fornece uma nuvem difusa de gotículas. Além disso, a absorção sistémica não é desejada,
permitindo formulações e sistemas de distribuição mais simples. Mais recentemente, a fluticasona
foi aprovada para entrega pelo OptiNose bidirecional Exhalation Delivery System (EDS)
especificamente para o tratamento de rinossinusite crônica com pólipos nasais (CRSwNP) [29] e é
capaz de fornecer mais do potente esteróide “mais alto e mais profundo” na cavidade nasal (do
que os sprays tradicionais), onde muitos pólipos se originam [30]. O dispositivo OptiNose
geralmente se distribui melhor por toda a cavidade nasal (do que os sprays nasais tradicionais)
com seu design bidirecional e é impulsionado pela expiração do próprio paciente, o que também
eleva o velino (palato mole), fechando assim o nariz do resto da respiração. trato. O protetor nasal
(ver Tabela1) direciona a respiração exalada para empurrar o medicamento para dentro de uma
narina, permitindo que ele alcance a parte posterior do nariz, passe por trás do septo e saia pela
outra narina, criando assim o “trajeto de fluxo bidirecional” [16].
Tabela 1.Exemplos de diferentes sistemas de administração nasal (em desenvolvimento ou aprovados). Como pode ser visto, os quatro dispositivos inferiores são basicamente seringas com bicos
diferentes acoplados, de modo que, quando um profissional de saúde empurra o êmbolo da seringa, a vacina líquida é forçada para fora das várias pontas, criando uma névoa local ou uma
ampla pluma de partículas 30 –100μm de diâmetro (no caso do MAD).
Fabricante Dispositivo Propulsor Não. Doses Exemplos de imagens/marcas [medicamentos/outros programas] Prós Contras
Zomig®
[zolmitriptano]
Zavzpret®
Nenhum [zavegepant]
Unidose (UDS)
Sem primavera. Dedo 1 de até 100μeu Valtoco®[diazepam]
Spray nasal líquido
pressão de aperto. Tosymra®[DHE]
[Vários outros +
Aptar (Lago Cristal, múltiplas parcerias Operação com uma mão.
IL, EUA) programas] Baixa força de atuação. Sem distinção
Sem preparação. Não entre a UNS e
(Apenas dispositivo) tremendo. Deposição de LNS.
Vários programas Vários aprovados “Nuvem” difusa de
com empresas farmacêuticas FDA/EMA gotículas/partículas.
produtos - para enxaqueca
(e outras indicações).
Líquido Bidose (BDS) Nenhum Spravato®
2×100μeu
Spray nasal Primavera [esketamina]
Tabela 1.Cont.
Ideal para baixo

moléculas de solubilidade,
minimiza excipiente
Sem distinção
requisitos, permite
entre a UNS e
Nenhum dose maior
Unidose (UDS) Deposição de LNS.
Sem primavera. Dedo
1 Baqsimi®[glucagon] administração,
Spray nasal em pó Complexo
pressão de compressão melhorou
formulação e maio
biodisponibilidade e
aumentar a irritabilidade.
maior difusão de drogas
absorção/absorção. Não
agitação/preparação.
O tradicional"
spray nasal para
> 40 anos.
Multidose
Sistema mecânico. N ó distinção
(sem conservantes) Tyrvaya®
Nenhum Múltiplo Bomba de referência para entre a UNS e
Spray Nasal VP3 [vareniclina]
originador Deposição de LNS.
Sistemas
marcas anti-alérgicas
e seu genérico
alternativas.
Aprovado
Requer montagem
Bausch Saúde (>20 anos) para
e preparação.
(Laval, Canadá) entrega de 2,0 mg de DHE
Sem distinção
Nasal tradicional líquido para tratamento
Nenhum 1 Migranal®[DHE] entre a UNS e
(Dispositivo de droga spray agudo de
Deposição de LNS.
combinação enxaqueca. Tem um
“Nuvem” difusa de
produtos) bomba “tradicional”
gotículas/partículas.
spray.
Tabela 1.Cont.
Agora produto OTC.

Projetado para fornecer uma
Flonase® Sistêmico típico
nuvem de líquido
[fluticasona] efeitos corticosteróides
Haleon (Weybridge, Sensimista gotículas de fluticasona
Nenhum 60 doses são vistos com
REINO UNIDO) (Líquido) ao LNS para
(genéricos e OTC uso a longo prazo e
rinite alérgica.
foco) absorção.
Absorção sistêmica
NÃO é desejado.
Concentre-se na UNS para

N2B.
Dispositivo adaptado para
cada produto. 1º gene ração
Precisão Olfativa Trudhesa® [DHE]
Aprovado para dispositivo - requer
Entrega (POD®) HFA134a 1
entrega de 1,45 mg de montagem e
(Líquido) INP102 [insulina]
DHE líquido preparação.
Impel (Seattle, WA, formulação para agudo
EUA) tratamento de
enxaqueca
(Dispositivo de droga
combinação
produtos)
Várias iterações de
o dispositivo; pesquisar
N/D Embora entregue
(que usa droga
INP103 [levodopa] para a UNS, não há dados
Múltiplo produtos em pó em
POD (Pó) HFA134a INP107 [carro- sobre a entrega de N2B.
dicas trocáveis cápsulas) e único
bidopa/levodopa Permanece “em
(sem montagem) ou
combinação] desenvolvimento."
múltiplo (alterável
dica) design de dose
Tabela 1.Cont.
Pesquisa e
Uso único,
N/D Desenvolvimento interrompido
POD (Pó) Azoto 1 dispositivo pré-carregado (não
INP105 [olanzapina] Primeiro trimestre de 2023 (por
preparação ou montagem)
motivos comerciais)
Concentre-se na UNS para N2B.

Kurve (Lynnwood, Dispositivo adaptado Não confiável
WA, EUA) para cada produto. desempenho em grandes
ViaNaseMT(líquido) Nenhum 1 NN/A [insulina]
Dezesseis programas, 14 Ensaio de insulina AD do NIH
(Apenas dispositivo) na clínica. Bateria [31]
alimentado.
Desconhecimento do paciente
Aprovado para
com sopro em
OptiNose (Yardley, CRSwNP. Mais amplo
próprio nariz. Inicial
PA, EUA) dispersão ao redor
é necessária preparação,
Xhance® a cavidade nasal. O
Xhance® e tremendo antes
(Otimista®) Nenhum 120 pulverizações palato mole fecha
Dispositivo de drogas
[fluticasona] cada dose.
combinação Bidirecional (Movimentado pela respiração) durante o uso
Concentre-se no nasal
produtos prevenindo a droga
doença – não
de entrar no
sistêmico ou N2B
faringe (ou pulmão).
entrega.
Tabela 1.Cont.
Fabricante Dispositivo Propulsor Não. Doses Imagens/ Outros programas] Prós Contras
Bidirecional Mais medicamentos chegam
Entrega de expiração UNS. Aprovado para Desconhecimento do paciente

Onzetra®Xsail®
Sistema 1 a entrega de com sopro em
[sumatriptano]
(EDS)—Onzetra® pó de sumatriptano próprio nariz.
Xsail® (enxaqueca).
2 estudos de fase 3
Satsuma (Durham, falhados, com dispositivo
Carolina do Norte, EUA) Pequeno, portátil, não modificações
STS101 – um manual
montagem ou preparação, entre melhorar
plástico espremido Nenhum 1 N/A [DHE]
(Dispositivo de droga entregando 6,0 mg entrega.
garrafa
combinação DHE em pó Sem distinção
produtos) entre a UNS e
Entrega LNS
Bomba Aero N/A [insulina]

(Hochheim am Main,
Requer preparação. Não direcionado, LNS
Alemanha) Bomba Aero Nenhum (Adaptável para uso
Simples. Fácil de usar. entrega
por medicamentos OTC e
(Apenas dispositivo) genéricos)
Tabela 1.Cont.
Requer preparação.
Sistemas Farmacêuticos Simples. Fácil de usar.
N/A [insulina]
(Markham, ON, Programas em e
Nasal Medido Não direcionado, LNS
Canadá) Nenhum Múltiplo pós-operatório
Distribuidor (farmácia canadense entrega
delírio e
fornecedor)
(Apenas dispositivo) pós-operatório
função cognitiva
MeadWestvaco
N/A [insulina]
(Richmond, Virgínia,
EUA)/Silgan
(Fornecer Requer preparação. Não direcionado, LNS
(Richmond, Virgínia, Bomba Mistette MkII Nenhum Único/múltiplo?
garrafas/bombas para Simples. Fácil de usar. entrega.
EUA)
formulação líquida
entrega)
(Apenas dispositivo)
Nemera (La O programa era

Verpilliére, França) Requer preparação. descontinuado devido a
SP270+ Nenhum Único/Múltiplo N/A [insulina]
Simples. Fácil de usar. variações em
(Apenas dispositivo) viscosidade.
Tabela 1.Cont.
Teve um bom desempenho em
Centrado no Paciente
SipNose (Yokneam, N/A [insulina] Impacto no cuidado
Israel) Análise [32]

(7 programas; 5 em comparação com 2 Não direcionado, LNS
Sipnose Ar comprimido ?
(Dispositivo de droga na clínica, 3 ROAs invasivos entrega.
combinação próprios e 2 (intratecal e
produtos) parceria) intracerebroventricu-
grande
injeção
N/A [vacinas]
Teleflex (Wayne, PA, Ajustado na ponta de um
Mucosa Para líquido HCP
EUA) seringa padrão em
Dispositivo de atomização Nenhum 1 (AstraZeneca: (vacinas ou medicamentos)
ensaios clínicos de
(LOUCO) ChAdOx1nCoV-19 administração
(Apenas dispositivo) vacinas
vacina)
BD (Franklin Lagos, Instalado na ponta de

N/A [vacinas] Para líquido HCP
uma seringa padrão em
1
Nova Jersey, EUA)
AcusprayMT Nenhum (vacinas ou medicamentos)
ensaios clínicos de
510(k) liberado administração
(Apenas dispositivo) vacinas
1 A vacina líquida
Para líquido HCP
(ou 200μeu ou pode ser transferido
Aptar BiVax Nenhum N/A [vacinas] (vacinas ou medicamentos)
500μL - dividido em 2 diretamente do frasco para
administração.
narinas) o aplicador.
Instalado na ponta de
LuerVax uma seringa padrão em Para líquido HCP
Aptar Nenhum 1 N/A [vacinas]
(apenas bico) ensaios clínicos de administração
vacinas.
DA = doença de Alzheimer; RSCcPN = Rinossinusite Crônica com Pólipos Nasais; DHE = Diidroergotamina (para enxaqueca); EMA = Agência Europeia de Medicamentos; FDA = Administração de
Alimentos e Medicamentos; PCA = Profissional de Saúde; HFA = Hidrofluoroalcano; ENL = Espaço Nasal Inferior; N/A = Não Aplicável (nenhum produto aprovado); N2B = entrega nariz-cérebro; NIH
= Institutos Nacionais de Saúde; OTC = Balcão; POD = Entrega Olfativa de Precisão; UNS = Espaço Nasal Superior.
2.2. Vacinação Nasal

O surgimento em 2020 da COVID-19 como uma pandemia global sobrecarregou os sistemas de
saúde pública a nível mundial, mas levou a programas acelerados de desenvolvimento de vacinas. O
SARS-CoV-2, o novo coronavírus que causa a COVID, tal como acontece com todos os outros vírus
transmitidos pelo ar, entra no corpo através do nariz. Acredita-se que a entrada do vírus pelo nariz e,
especificamente, pela mucosa olfativa da cavidade nasal seja responsável por vários sintomas de COVID,
incluindo anosmia [33] e efeitos no sistema nervoso central [34]. Muitos programas de desenvolvimento
de vacinas estão agora a considerar a administração nasal de vacinas para garantir imunidade mucosal,
bem como humoral e reconhecendo que as campanhas de vacinação em massa, especialmente em
comunidades rurais, beneficiarão de vacinas que não requerem refrigeração e/ou administração por
profissionais de saúde usando uma agulha. A justificativa para a administração nasal de vacinas e a gama
de opções agora consideradas são abordadas nos Materiais Suplementares.
A administração nasal de vacinas não é nova, tendo três vacinas contra a gripe (viva atenuada)
recebido aprovação de mercado nos EUA (Tabela2) e um número semelhante na Europa, enquanto outro,
Nasalflu (que utiliza um virossoma inativado), teve de ser retirado do mercado suíço [35]. No entanto, o
Centro de Controle de Doenças dos EUA revisou os dados em 2016 e recomendou que a vacina nasal
Flumist (popular entre as crianças) não fosse usada na temporada seguinte devido aos maus resultados
na temporada de gripe anterior, apesar dos bons resultados nos anos anteriores [36]. Isto destaca um
dos problemas de qualquer vacina para uma doença sazonal, como a gripe. Todos os anos surge uma
nova estirpe (ou estirpes), geralmente no Extremo Oriente, os cientistas devem prever qual será a(s)
estirpe(s) predominante(s) na Europa/EUA na estação seguinte, e a vacina deve então ser atualizada para
fornecer o antigénio dessa estirpe ou essas cepas. Por vezes, essas previsões revelam-se incorretas e
mesmo a vacina administrada por via IM pode proporcionar níveis de proteção decepcionantes.
Mesa 2.Vacinas atualmente aprovadas para administração nasal (EUA).
Vacina Aprovado Fabricante Alvo Antígeno Adjuvante e Excipientes
MedImune Adaptado ao frio, atenuado ao vivo Glutamato monossódico; suíno

Gripe A (2009)
2009 (Gaithersburg, MD, Gripe H1N1 vírus: gelatina; arginina; sacarose;
Monovalente
EUA) A/Califórnia/7/2009 H1N1v Fosfato de potássio; gentamicina.
Adaptado ao frio, atenuado ao vivo

vírus: Glutamato monossódico; suíno
FluMist®
2003 MedImune 3 cepas de gripe A/Califórnia/7/2009(H1N1); gelatina; arginina; sacarose;
(Trivalente)
A/Perth/16/2009(H3N2); Fosfato de potássio; gentamicina.
B/Brisbane/60/2008
Adaptado ao frio, atenuado ao vivo Glutamato monossódico; suíno
vírus: gelatina; arginina; sacarose;
2 Gripe A
FluMist® A/Vitória/1/2020(H1N1); A/ Fosfato de potássio; ovalbumina;
2003 MedImune cepas e 2 B
Quadrivalente Noruega/16606/2021(H3N2); gentamicina;
Deformação
B/Phuket/3073/2013; ácido etilenodiaminotetracético
B/Áustria/13599417/2021 (EDTA).
Um resumo abrangente donasal vacinas em desenvolvimento foi publicada recentemente [37

], citando nove programas em andamento contra SARS-CoV-2, seis contra influenza, quatro contra
vírus sincicial respiratório (RSV), três contraShigella sonnei, dois contraBordetella pertussis(
coqueluche), com outros contra parainfluenza, norovírus,Neisseria, Ébola, antraz, tuberculose e
VIH. No total, foram registrados 36 programas atuais de desenvolvimento de vacinas nasais, a
grande maioria, 31, estavam na fase 1 de desenvolvimento clínico, três estavam na fase 2, um
estava na fase 4 e um não foi divulgado. Os detalhes dos dispositivos de administração nasal eram
mínimos, mas sugeriam que 21 eram gotas nasais simples administradas por pipeta ou
atomizadas pela ponta de uma seringa. Outros oito usaram o termo “spray nasal”, mas também
pareceram (de acordo com o site da organização patrocinadora) usar uma seringa com ponta
atomizadora (por exemplo, o Teleflex Mucosal Atomization Device, MAD NasalMT[38], BD Accuspray
MT[39] ou LuerVax da AptarMT) (Mesa1); um programa comparou os resultados obtidos entre
vacinas administradas por “pulverizador” e “pipeta”. Não foi possível determinar o dispositivo de
administração nos seis programas restantes, apenas que a administração nasal foi
planejado para a vacina. Com a administração intranasal de vacinas já aprovada [40] e o

conhecimento de que a imunização da mucosa impulsiona as respostas das células T CD8+ e CD4+
[41] e leva à imunidade das mucosas, é necessário um melhor entendimento de onde no nariz as
cargas úteis da vacina são entregues e depois processadas. O LuerVax da Aptar forneceu gotas de
água variando em tamanho de Dv10 a 20μm para Dv90 de 65μm (ou seja, 10% das partículas eram
menores que 20μm e 90% eram menores que 65μm com um Dv50 de 35μeu [42] de acordo com
difração a laser. Esta faixa de tamanho pode ser boa para atingir a concha nasal, mas para uma
entrega ideal à nasofaringe (onde o tecido linfóide associado ao nariz (NALT) está localizado,
gotículas menores na faixa de 7–17μm são considerados ótimos [43]. Para mais informações,
consulte Materiais Suplementares.
3. Entrega Sistêmica
A maioria dos medicamentos, especialmente as moléculas pequenas, são administradas por via
oral e este continua a ser o método de administração mais popular e amplamente utilizado. Quando
essas drogas são peptídeos ou proteínas que não sobrevivem ao trânsito pelo intestino; são amplamente
metabolizados na primeira passagem pelo fígado; são necessários para situações em que a absorção
gastrointestinal é retardada, como na doença de Parkinson [44] ou enxaqueca [45]; ou se o medicamento
for necessário de forma aguda, tal como para convulsões ou anafilaxia, então é necessária uma via de
administração não oral e de preferência uma que conduza a concentrações sistémicas rápidas e fiáveis
do medicamento. Ao evitar a administração oral, a administração nasal (para o UNS ou LNS) ou a
administração pulmonar com formulações de boa biodisponibilidade pode muitas vezes fornecer doses
de microgramas de um medicamento que acessam a circulação sistêmica, evitando assim alguns dos
efeitos adversos relatados com doses de miligramas quando administradas oralmente. A injeção
intravenosa é o padrão-ouro, especialmente para situações agudas, mas quando essas situações
ocorrem na comunidade sem acesso imediato ao pessoal de saúde, são necessárias outras opções. Muito
foco tem sido nas mudanças de formulação que aumentam a absorção (por exemplo, uma formulação de
desmopressina em pó melhorada em relação à formulação nasal líquida [46]) e não onde o medicamento
é depositado no nariz. Como tal, foram experimentados muitos excipientes e formulações; alguns com
sucesso, como uma formulação lipossômica de pó seco, revestida com quitosana, carregada com grelina,
entregue com o Aptar UDS, que mostrou >50% de deposição no UNS usando um modelo de molde nasal
impresso em 3D que também foi melhor que a formulação líquida [47]. Outros trabalhos foram
realizados com o hormônio liberador de tireotrofina [48], agonista opioide seletivo [19] e uma
formulação melhorada com quitosana de um antagonista peptídico modificado relacionado ao gene da
calcitonina (CGRP) [49]. Alguns desses programas procuram explorar o N2B em vez da absorção
sistêmica e subsequente distribuição ao cérebro.
3.1. Entrega do Espaço Nasal Inferior (SNL)

A entrega de medicamentos ao LNS pode proporcionar boa biodisponibilidade (BAV), ou seja,
acesso à circulação sistêmica, com produtos como Valtoco®(diazepam) através do Aptar Unit Dose
System (UDS) relatado em 97% [50], embora esta boa biodisponibilidade tenha sido obtida com a ajuda
de dodecil maltosídeo (DDM) como intensificador de absorção/permeação e vitamina E para aumentar a
solubilidade. Outro produto com boa biodisponibilidade nasal é o Nayzilam®(midazolam), também
entregue pela UDS da Aptar. Durante o desenvolvimento, cinco formulações diferentes foram
investigadas [51], produzindo biodisponibilidade variando de 76 a 92%. As diferentes formulações
continham diferentes concentrações de β5-ciclodextrina metilada aleatoriamente (0, 2, 4 ou 12%);
diferentes concentrações de solução salina e com ou sem 0,5% de quitosana adicionada como
intensificador de absorção. Em contraste, uma aprovação muito recente do ZavzpretMT(vazegepant),
também fornecido pelo dispositivo Aptar UDS [52], relata apenas aproximadamente 5% de
biodisponibilidade. A formulação líquida possui ingredientes inativos adicionais: dextrose, ácido
clorídrico, hidróxido de sódio, ácido succínico e água. Nestes exemplos, foi utilizada a mesma
administração básica do Aptar UDS, presumivelmente administrando na mesma parte do nariz (o LNS)
com um spray nasal difuso, mostrando que a adição de intensificadores de absorção era necessária para
aumentar a biodisponibilidade. Isso, por sua vez, aumenta a complexidade
do programa de desenvolvimento, mas ilustra os extremos do que a biodisponibilidade pode ser

alcançada através da entrega de LNS.
3.2. Entrega do Espaço Nasal Superior (UNS)

Existe agora uma maior compreensão de que os medicamentos administrados no espaço
nasal superior (UNS) podem desfrutar de uma absorção mais rápida e extensa do que quando
administrados no LNS. Os dados foram gerados inicialmente com o OptiNose®sistema bidirecional
e, mais recentemente, vários programas clínicos usando o Precision Olfactory Delivery (ou POD®)
sistema (Tabela1), que visa especificamente o Espaço Nasal Superior (UNS). Esses programas foram
passos importantes, pois destacaram a complexa arquitetura nasal (Figura1a) e mostrou um dos
benefícios potenciais da entrega de medicamentos ao epitélio olfatório que reveste o UNS. Como
pode ser observado, uma nuvem ou ampla pluma de gotículas lançadas no nariz por uma bomba
mecânica revestirá as superfícies do septo, da concha inferior e da parede lateral, com alguma
penetração na concha média, mas pouco na concha superior e ainda menos para o espaço nasal
superior, situado principalmente acima da concha superior. O nariz é projetado para transportar
moléculas voláteis para o epitélio olfatório no UNS transportado pelo ar inalado, mas não para
permitir que uma ampla nuvem de gotículas/partículas o alcance. O epitélio olfatório apresenta
diferenças distintas do epitélio respiratório do sistema de umidificação e filtragem do nariz que
cobre os três cornetos (ou conchas), localizados principalmente no espaço nasal inferior (Figura1b).
Estas diferenças levam a perfis de absorção muito diferentes para medicamentos que chegam a
diferentes mucosas.53]. Historicamente, poucos dados foram gerados observando onde os
dispositivos nasais entregam suas cargas úteis, com opções sendo investigar em cadáveres,
réplicas de cavidades nasais, modelos nasais ou imagens de câmeras gama in vivo [54].
Investigando o novo sistema bidirecional acionado pela respiração, Djupesland e colegas

compararam os níveis sistêmicos de midazolam com aqueles obtidos após a administração tradicional de
spray nasal e administração intravenosa.55]. Os 100μL de formulação sob medida, incluindo
ciclodextrina, HPMC, EDTA e cloreto de benzalcônio, para 12 indivíduos adultos saudáveis apresentaram
curvas de concentração sérica semelhantes para os dois dispositivos nasais, ambos com T rápidomáx.de
15 min e uma razão média geométrica (OptiMist/Spray tradicional) de 97,6%, sugerindo não haver
diferença na administração sistêmica entre os dois dispositivos. No entanto, este grupo passou a
entregar99mAerossol marcado com tecnécio [56] para nove indivíduos saudáveis e mostrou aumento na
entrega ao UNS, de 32%, versus 11% com spray tradicional. Trabalho subsequente com o OptiNose®
sistema relatou 53,6% atingindo a UNS (regiões superior + médio posterior) versus apenas 15,7% com o
spray líquido tradicional [57] sem deposição pulmonar.
Hoekman e colegas geraram dados que apoiam a entrega diferencial para a UNS com Precision
Olfactory Delivery (POD®) usando MAG-3 (99mPeptídeo marcado com tecnécio), conforme determinado
por imagens SPECT em sete indivíduos saudáveis [58]. Para esta avaliação, a cavidade nasal foi dividida
em quatro seções (Figura1c): (1) vestíbulo, (2) espaço nasal inferior, (3) UNS e (4) nasofaringe,
determinados a partir de imagens de ressonância magnética [59]. O UNS é onde o epitélio olfatório está
confinado, o que será discutido mais detalhadamente no contexto da entrega de N2B abaixo - embora
haja também uma área aproximadamente igual de epitélio respiratório no UNS, pois cobre a concha
superior. O POD entregou substancialmente mais (aproximadamente 50%) ao UNS e menos ao vestíbulo
do que o spray tradicional (Figura1d). O epitélio olfatório cobre aproximadamente 5 cm2, representando
cerca de 3% da área total da superfície da cavidade nasal [60]. A entrega aprimorada de radioisótopos ao
UNS levou então ao lançamento de vários programas clínicos com o sistema POD. A PARADA 101 [61]
estudo clínico analisou especificamente a administração da mesma formulação líquida por meio de um
spray tradicional aprovado no espaço nasal inferior e comparou-a com POD (usando o mesmo dispositivo
que foi posteriormente usado no estudo de fase 3 [62] e posteriormente aprovado e comercializado)
entregando-o à UNS e apresentou um aumento de quatro vezes em (Cmáx.), um aumento de quase
quatro vezes na biodisponibilidade absoluta (59% vs. 15%) e um aumento de quase três vezes na AUC0-inf
(Figura2a). Para conseguir isso, o sistema POD possui um novo design para o bico (ponta de dosagem),
que concentra a pluma de gotículas líquidas emitidas em um estreito
pluma [63], que é retratado na publicação. As diferenças em pluma e aerossol

características entre os dois sistemas, com a mesma formulação de mesilato de diidroergotamina
(DHE), foram explicadas em mais detalhes em um manuscrito técnico [64] bem como os dados do
Anderson Cascade Impactor e usando a tecnologia Spraytec, uma distribuição de tamanho de
partícula variando de Dv10 de ~290μm, Dv50 variando de 402–472μm em 10 amostras de dois lotes
e Dv90 variando de 561–734μm – tudo bem acima da faixa respirável. Além disso, o novo bocal do
dispositivo POD apoia o posicionamento correto do dispositivo pelos pacientes, se seguirem as
instruções de uso e inserirem o dispositivo até o “ombro” do braço atuador, o que foi confirmado
como fácil de conseguir em testes de fator humano. Veja a imagem na Tabela1.
Para completar o desenvolvimento clínico deste programa INP104, a FDA exigiu avaliações de
segurança do UNS durante 24 semanas com doses repetidas [62], que aparentemente nenhum outro
programa de administração nasal foi solicitado a realizar. Isto exigiu o desenvolvimento de ferramentas
específicas para avaliar a integridade da mucosa do epitélio olfatório e a função olfatória, que não
detectaram efeitos adversos significativos ao longo de 24 e até 52 semanas.65].
Um programa subsequente, INP105, com uma formulação de olanzapina em pó seco por
pulverização [66], mostrou na fase 1 um C semelhantemáx.e AUC como a mesma dose administrada
por injeção intramuscular, mas com um T mais rápidomáx., mas sem nenhuma formulação IV
aprovada de olanzapina para comparação, a biodisponibilidade absoluta não pôde ser
determinada neste estudo (Figura2b). Os programas de pó POD (INP105 e INP103/107 com
levodopa/carbidopa) [67] se beneficiaram do desenvolvimento anterior de versões do POD para
roedores e primatas, o que acelerou o desenvolvimento da formulação e a caracterização
farmacocinética antes, ou mesmo durante, os testes em humanos [68], com a estrutura e a função
do nariz dos primatas não humanos sendo mais semelhantes às dos humanos [69].
(a)
Figura 1.Cont..
(b)
(c)
(d)
Figura 1.(a) Corte transversal da porção frontal da cabeça humana, representando o terço posterior da
cavidade nasal, com região delineada (caixa preta) destacando áreas comumente enriquecidas por epitélio
olfatório. Adaptado de Salazar, I.; Sanchez-Quinteiro, P.; Bairros, AW; euópez Amado, M.; Vega, J.A.Mão. Clin.
Neurol.2019,164, 47–65, com adaptação original de Schünke, M.; Schulte, E.; Schumacher, U. et al.Prometeu:
Texto e Atlas de Anatomeua.3ª ediçãoón, vol. 3. Madri: Panamericana; 2014 [19]. (b) Diagrama mostrando os
diferentes epitélios (painel esquerdo) e mecanismos de depuração (painel direito) do nariz [51]. Reproduzido
com permissão do editor. (c) Dados de imagem SPECT da administração nasal de MAG-3 (99mPeptídeo marcado
com tecnécio) por POD versus um spray nasal tradicional em 7 voluntários saudáveis. Para determinar a
deposição nasal, a cavidade nasal foi dividida em quatro regiões: (1) Vestíbulo, (2) Espaço nasal inferior, (3) UNS
e (4) Nasofaringe com base em imagens de ressonância magnética [58]. (d) A entrega POD levou a
significativamente (*p<0,05) maior deposição no UNS (e nasofaringe) e menor deposição no vestíbulo (que o
spray tradicional) [59]. Regiões definidas em (c).
(a)
(b)
Figura 2.(a) STOP 101: Concentrações plasmáticas médias de DHE 0 a 4 horas após a dose (População de
Segurança) [61].aMede a base livre de diidroergotamina em uma escala semilogística;bAs doses representam
mesilato de diidroergotamina;cN = 31 para pontos de tempo de 5, 10, 30 e 40 min. Nota: As medições da
concentração de diidroergotamina começam no ponto de tempo de 5 minutos. Representado como média (DP).
Para o cálculo dos valores médios, os valores individuais do BLQ foram zerados antes da determinação da
média. BLQ = abaixo do limite dos dados de quantificação; IV = intravenoso; DP = desvio padrão. (b) SNAP 101:
Concentrações plasmáticas de olanzapina 0 a 2 horas após a dose [64]. INP105 = POD OLZ.
4. Entrega nariz-cérebro (N2B)

Na última década, algumas grandes empresas abandonaram o desenvolvimento de medicamentos para
indicações neurológicas [70], mas a pesquisa e o desenvolvimento em indicações do SNC aparentemente
aumentaram novamente [71] à medida que as doenças do SNC são cada vez mais reconhecidas como a principal
causa de incapacidade em todo o mundo [72]. O desafio permanece: pelo menos duas novas terapias
aprovadas, ambos oligonucleotídeos antisense desenvolvidos pela Ionis Pharmaceuticals para doenças
neurológicas devastadoras – atrofia muscular espinhal [73] e esclerose lateral amiotrófica [74], devem ser
administrados por injeção intratecal. Assim, continua a busca por uma forma menos invasiva de contornar ou
romper a Barreira Hematoencefálica (BHE). Uma revisão abrangente da entrega direta de N2B de peptídeos
terapêuticos foi publicada em 2022 [75]. Para resumir esse trabalho: O mercado de peptídeos terapêuticos é
grande (US$ 39,3 bilhões em 2021), mas está se expandindo rapidamente e deverá atingir quase US$ 91,25
bilhões em 2031 [76], enquanto o mercado de distribuição nasal também está em rápida expansão (de US$ 7,8
bilhões em 2018 para US$ 12 bilhões em 2026 [77]. O artigo listou 14 produtos aprovados de pequenas
moléculas administrados por via nasal e 21 produtos de grande peso molecular (MW) (dos quais 9 eram várias
versões de desmopressina), incluindo uma vacina de vírus vivo atenuado (Flumist®). Desses grandes produtos
de MW, apenas três têm
recebeu aprovação nos últimos 10 anos, e apenas 1 deles, o glucagon (BaqsimiMT) nos últimos 5 anos.
Este ritmo lento de tradução dos emocionantes dados pré-clínicos em programas clínicos é
decepcionante, mas, finalmente, essa situação pode estar a mudar com os programas de investigação
em curso em diversas indicações onde foram gerados dados interessantes: insulina no
comprometimento cognitivo/doença de Alzheimer [78] em 2017; oxitocina para melhorar a comunicação
social em transtornos do espectro do autismo [79] 2018; orexina-A na narcolepsia [80] 2011; fator básico
de crescimento de fibroblastos no parkinsonismo [81] 2021; leptina na obesidade [82] em 2018, e
continua a haver atividade vigorosa no desenvolvimento de oligonucleotídeos para doenças neurológicas
[73,74]. No entanto, o progresso clínico ainda permanece lento, com a injeção direta de proteína do fator
de crescimento no cérebro proposta como sendo a opção mais promissora.81], com o desenvolvimento
de biomateriais protetores e a seleção de dispositivos ainda necessários para melhor distribuir esses
peptídeos através da BBB de maneira menos invasiva.
Em seu artigo de 2014 [16], Djupesland revisou muitos dos artigos que reivindicavam o transporte de N2B,
comentando então que dados encorajadores haviam sido gerados tanto com insulina quanto com orexina, com
base em imagens de ressonância magnética e/ou resposta clínica, mas que “ainda faltavam provas convincentes
e inequívocas de transporte de N2B em humanos, em grande parte devido a considerações metodológicas e
éticas”. Infelizmente, 9 anos depois, não avançamos realmente.
A insulina N2B tem sido o peptídeo de grande peso molecular (5808 Da) mais estudado [78,83–88], talvez
não seja surpreendente desde a descoberta de receptores específicos de insulina no bulbo olfatório,
hipocampo, hipotálamo e parte inferior do tronco cerebral [89].
Um estudo de 2018 [87] analisaram dados de 38 estudos clínicos de administração
aguda de insulina nasal que dosaram 1.092 indivíduos e outros 18 estudos em 832 indivíduos
por períodos entre 21 dias e 9,7 anos e não encontraram evidência de hipoglicemia
sintomática ou eventos adversos graves, enquanto 10 dos estudos agudos relataram
reduções menores e temporárias na glicose no sangue e um relato de redução menor da
glicose no estudo crônico. A glicemia geral caiu 0,2–0,5 mmol/L (4–9 mg/dL) e durou mais do
que o aumento temporário da insulina circulante [88].
Outra revisão de 2021 analisou de forma semelhante o número crescente de ensaios clínicos
investigando a entrega de N2B [89]. Um desses dispositivos que reivindica a entrega da UNS e
mostra resultados promissores com a entrega de insulina é o Kurve ViaNase®dispositivo que leva
ao estudo de Insulina Nasal para Combater o Esquecimento (SNIFF), um grande estudo de fase 3
do NIH [31]. A tecnologia ViaNase da Kurve incorpora um atomizador eletrônico que cria um
vórtice de partículas nebulizadas, sua Dispersão de Partículas Controladas (CPD®) tecnologia de
distribuição nasal para “criar um fluxo turbulento controlado com precisão” apropriado para
anticorpos monoclonais e peptídeos maiores, maximizar a distribuição para o UNS e minimizar a
deposição faríngea. Várias publicações apresentaram as tecnologias de Kurve, com uma dessas
publicações [90] relatando, em 2015, um estudo exploratório que administrou uma dose única de
2-PMPA (um bloqueador da metalopeptidase cerebral, glutamato carboxipeptidase II, que se
acredita ser responsável pelo excesso de glutamato em doenças neurodegenerativas) a um único
primata não humano. 30 minutos após a administração, o 2-PMPA era indetectável no plasma (o
limite inferior de quantificação era 50 nM), enquanto a concentração no LCR era de 0,32.μg/mL
(~1,5μM) determinado por LC/MS/MS. Diversos99Imagens cintilográficas marcadas com tecnécio
em seu site (kurvetx.com/research/peer-review-depositioncomparation, datado de 2005) mostram
a ampla distribuição do isótopo por toda a cavidade nasal, mas não está claro se esses dados
foram, de fato, peer- revisado ou se já foi publicado.
A tecnologia Kurve foi selecionada para o ensaio NIH SNIFF, mas o dispositivo sofria de avarias frequentes
e depois de 49 pacientes terem sido administrados, foi substituído pelo dispositivo POD para os restantes 240
pacientes com comprometimento cognitivo ligeiro [31]. O ensaio não conseguiu demonstrar benefício clínico
em comparação com o placebo, mas não houve relatos de hipoglicemia, sugerindo uma falta de absorção
sistémica significativa da insulina. A tecnologia ViaNase da Kurve ainda está sendo avançada para o tratamento
de condições psiquiátricas, pós-AVC e comprometimento cognitivo na esclerose múltipla, com seis programas
separados que fornecem insulina em comprometimento cognitivo leve, cinco programas que fornecem
anticorpos policlonais em doenças neurodegenerativas e cinco outros programas apresentados em seus
programas corporativos. local na rede Internet. Outros N2B
projetos de entrega analisaram a colecistocinina [91], eritropoetina [92], melanocortina [93], glutationa [
94], álcool perílico [95], angiotensina II [96] e fatores neurotróficos [97] todos com resultados
promissores de estudos de caso pré-clínicos ou clínicos, mas ainda não foram submetidos a investigação
de ensaios clínicos randomizados em grande escala.
Embora tenha sido enfatizada a importância da entrega destes medicamentos e peptídeos ao
epitélio olfatório para N2B, há poucos dados comparando a entrega de UNS com a entrega de LNS para
demonstrar isso. Também não há clareza sobre qual dispositivo foi realmente usado para gerar os
dados. Isto destaca uma das questões importantes que ainda precisam ser abordadas no
desenvolvimento clínico: como demonstrar a entrega de N2B em humanos antes de investir e conduzir
estudos clínicos de longo prazo.
4.1. Entrega Olfativa

Milhões de neurônios sensoriais olfativos (OSNs) estão incorporados no epitélio olfatório e
possuem cílios longos e imóveis que se estendem até o UNS. Este é o único local do corpo onde o SNC
está em contato direto com o meio ambiente [16,98]. Esses OSNs morrem e se regeneram – talvez os
neurônios mais conhecidos com essa capacidade, provavelmente resultante de sua exposição a produtos
químicos inalados – com um ciclo de vida de 30 a 60 dias [15], embora grande parte da pesquisa que
mostra isso venha de ratos [99]. Uma vez que os medicamentos são entregues no UNS, eles podem ser
transportados através do epitélio olfatório dentro do axônio do nervo (intracelularmente), entre as
células epiteliais (paracelularmente) ou através das células epiteliais (transcelularmente).16], e depois
disso a droga entra no bulbo olfatório e depois pode ser distribuída para outras áreas do cérebro. A
captação pela OSN ocorre por endocitose inespecífica ou mediada por receptor, predominantemente a
primeira.90]. A droga endocitada é então transportada para o bulbo olfatório, levando cerca de 0,74 a
2,67 horas.15,100]. Dados de camundongos mostraram que a droga está no SNC 5 minutos após a
administração [101], atinge o pico no bulbo olfatório em aproximadamente 10 min [15] e se distribui para
regiões distantes do cérebro, como o hipotálamo e o mesencéfalo, em 30 min [102]. À medida que as
OSNs apoptosam, existem lacunas temporárias entre as células sustentaculares do epitélio, através das
quais a droga pode passar - a rota paracelular - e entrar no espaço perineural que circunda as OSNs à
medida que atravessam a placa cribriforme.103]. Uma vez no cérebro, a distribuição pode ser por
transporte intracelular contínuo, embora seja considerado mais provável o transporte extracelular
contínuo por fluxo convectivo e uma suposta “bomba perivascular” [15]. É importante lembrar que
muitos dos estudos experimentais realizados em roedores (cujo epitélio olfativo pode cobrir 50% da
cavidade nasal [104] em vez de ~5% em humanos) serão conduzidos por técnicos altamente treinados e
familiarizados, aplicando drogas em animais anestesiados deitados de costas. A relação entre a área da
superfície epitelial olfativa e o peso corporal em humanos é muito diferente daquela encontrada em
outras espécies animais.105] (Mesa3), e os humanos não anestesiados serão fisiologicamente diferentes
dos animais anestesiados. Estas considerações tornam difícil extrapolar dados de animais para humanos,
e as convenções usuais de escala alométrica aplicadas ao passar de experimentos pré-clínicos para
clínicos podem não se aplicar. Portanto, conhecer a área de superfície da mucosa olfativa de um animal e
sua relação entre área de superfície e peso pode precisar ser considerado antes dos estudos clínicos. Até
o momento, não há consenso sobre como medir a absorção direta de medicamentos pelo SNC em
humanos, aquém dos benefícios de eficácia a longo prazo que todos os medicamentos buscam. O que se
sabe, no entanto, é que os níveis do líquido cefalorraquidiano obtidos por punção lombar podem não
refletir com precisão os níveis dos tecidos cerebrais.12,106]. Como via de administração de
medicamentos intratecais, como os oligonucleotídeos Spinraza®[73] e Qalsody®[74], também através de
punção lombar, pode haver outras excelentes terapêuticas que, mesmo com administração intratecal,
apresentam resultados clínicos decepcionantes devido à falha na passagem do LCR para o tecido do SNC
devido à membrana aracnóide protetora e suas junções estreitas [107] com apenas ~5% do LCR
atingindo e circulando pela região olfativa [12]. Estima-se que a dose administrada por esta via pode
precisar ser apenas de 0,01 a 1% de uma dose oral.103].
Tabela 3.Área de superfície do epitélio olfativo: relação peso corporal (cm2/kg) de diferentes espécies. Adaptado
de [106].
Espécies Área de Superfície do Epitélio Olfativo (cm2) Área de superfície do epitélio olfatório: relação peso corporal (cm2/kg)
Rato 1,25–1,40 31,0–35,0
Rato 4,20–6,80 12,0–19,0
Cachorro 170,0–380,0 17,0–38,0
Primata pequeno 0,25–0,55 2h30–2h75
Humano 10,0 0,14
4.2. Entrega Trigeminal

O nervo trigêmeo fornece inervação sensorial ao SNL por meio de seus ramos oftálmico (V1) e
maxilar (V2). Eles suprem os segmentos anteriores superiores do espaço nasal (ou seja, também suprem
as áreas atendidas pelo nervo olfatório, por meio de seus OSNs) e as partes inferiores do espaço nasal,
respectivamente, e fornecem ao epitélio respiratório inervação sensorial e parassimpática, projetando-se
de volta para a ponte. Ao contrário da OSN, as terminações nervosas trigêmeas não se projetam acima
da superfície epitelial; assim, qualquer transporte trigêmeo deve primeiro cruzar esse epitélio
respiratório ou passar entre as junções estreitas das células da mucosa para alcançar os neurônios
subjacentes. Isso faz com que o transporte através do nervo trigêmeo seja mais lento do que através do
nervo olfatório, estimado em 17 a 56 horas.15] da mucosa para o cérebro, com o componente de
transporte axonal sozinho também sendo mais lento (que o transporte olfativo) em 3,7–13,3 h [98]. No
entanto, mesmo alguns medicamentos entregues ao LNS podem ser captados por estes neurónios e
transportados diretamente para o cérebro. Essa pode ser a razão pela qual uma vacina tradicional
administrada por spray nasal contendo uma neurotoxina resultou em dezenas de casos de paralisia de
Bell e teve que ser retirada do mercado (suíço) [35]. Se esta rota será capaz de complementar ou
suplantar a entrega olfativa permanece desconhecido neste momento, e igualmente desconhecido é se
a tecnologia de imagem futura será capaz de diferenciar entre as duas rotas neuronais.
4.3. Terminal Vomeronasal

O órgão vomeronasal (VNO) [108] está presente em recém-nascidos nos tecidos moles na
base do septo nasal, logo acima do palato duro e é a terminação do nervo terminal vomeronasal [
57]. O VNO (ou órgão de Jacobson) é totalmente funcional em roedores e caninos macrosmóticos,
detectando não apenas compostos emanados de presas e predadores, mas também feromônios
sexuais.109] também, mas é vestigial em adultos humanos. Não se sabe quanto medicamento
pode atingir o bulbo olfatório através desse nervo, se houver.
5. Discussão
À medida que a medicina avança, e especialmente porque muitas doenças do SNC recebem agora muito mais
atenção, o foco na forma de administrar estes novos medicamentos aumentou. A entrega de medicamentos deve
abordar a incapacidade desses medicamentos de serem administrados por via oral e como cruzar a BBB. Apenas cerca
de 2% dos medicamentos de moléculas pequenas atravessam a BHE a partir da corrente sanguínea e talvez apenas
0,1% cheguem ao SNC [110], portanto, é adequado apenas para moléculas potentes, especialmente peptídeos e
proteínas. Com os avanços em bioadesivos, intensificadores de absorção/permeação e outras soluções de
administração de medicamentos (como a adição de alquilssacarídeos [111] - conforme usado em Valtoco - consulte a
tabela1) e novos dispositivos, tornou-se possível a administração não invasiva de mais destes futuros medicamentos.
Doenças infecciosas emergentes, como a COVID, que entram no corpo através do nariz, ainda
podem causar doenças e ser transmitidas em indivíduos que receberam vacinação sistêmica, tornando a
administração da vacina nasal e a imunidade das mucosas uma prioridade mais alta [112]. Até agora, os
programas de vacinas não investigaram mais detalhadamente onde a carga útil é distribuída no nariz ou
se a distribuição em diferentes partes do nariz afeta a resposta imunológica. Se uma vacina fosse
administrada ao epitélio olfativo, dependendo dos seus componentes, ela
também poderia obter acesso direto ao SNC, o que poderia ser prejudicial, embora permitir que
uma vacina permaneça mais tempo no epitélio pudesse ajudar na absorção pelo tecido linfóide
associado ao nariz (NALT) e, assim, conferir maior proteção mucosa para toda a mucosa nasal. Até
o momento, a maioria dos programas de vacinas utilizou sprays nasais tradicionais ou “gotas
nasais”, que depositam a maior parte de seu conteúdo no vestíbulo não absorvente (revestido de
epitélio escamoso) ou no espaço nasal inferior revestido de epitélio respiratório [113].
A UNS também é alvo de medicamentos que buscam entrega de N2B e durante exames de imagem
(ressonância magnética, PET, SPECT e cintilografia gama [21] podem fornecer alguns dados de apoio e todos se
mostram promissores, nenhum ainda foi totalmente validado como uma forma de medir a deposição no UNS,
muito menos a absorção no SNC, embora o PET/MRI seja considerado mais sensível na quantificação da entrega
de N2B [113]. As opções atuais para avaliar os níveis do medicamento continuam sendo HPLC, espectrometria
de massa de alta sensibilidade e imunoensaio [105], enquanto outros métodos para determinar a entrega direta
de N2B também estão sendo considerados, como alterações no metabolismo cerebral [86], comprometimento
seletivo da insulina [114], mudanças no fluxo sanguíneo cerebral [115] e neuromodulação [116]. Estas opções
precisam ser vigorosamente exploradas para que a evidência necessária da entrega direta de N2B em humanos
possa ser demonstrada de forma convincente.
Os sistemas de administração nasal anteriores não provaram ser muito populares por uma variedade de
razões culturais ou clínicas: desconhecimento, intolerabilidade local (por exemplo, o medicamento escorre pela
parte de trás da garganta, mau gosto e deglutição), perda do medicamento à medida que escorre do frente do
nariz (exigindo deitar a cabeça pendurada para combater a gravidade), ou falta de consistência de absorção e,
portanto, de efeito. A adesão do paciente é crítica e, portanto, a formulação para o sabor deve ser considerada
no início do desenvolvimento, com a contribuição do paciente para o design dos dispositivos, suas instruções
de uso e o importante trabalho do Fator Humano realizado antes da comercialização. Diferentes estratégias
têm sido empregadas para tentar superar essas dificuldades, com graus variados de sucesso, mas só
recentemente a atenção mudou para a administração de medicamentos em diferentes partes do nariz,
especificamente para pousar no epitélio olfatório do SNU para medicamentos que requerem administração
rápida e extensa. absorção, ou potencialmente N2B.
O direcionamento do epitélio olfatório pode, em virtude de seus cílios imóveis e alta vascularização,
também fornecer perfis farmacocinéticos sistêmicos potencialmente altamente diferenciados para
medicamentos em comparação com a administração nasal tradicional e pode ser melhor que a injeção
intramuscular e apenas superado em eficiência pela injeção intravenosa, em pelo menos para algumas
formulações nasais talvez mais simples. Condições em que é necessário tratamento agudo, como convulsões,
enxaquecas, agitação, episódios intermitentes na doença de Parkinson e anafilaxia, poderiam muito bem
beneficiar de medicamentos redireccionados para este epitélio quando o acesso a um profissional de saúde e o
equipamento necessário para injecção ou infusão intravenosa não estão disponíveis . A entrega ao UNS pode
ser o alvo ideal dentro do nariz para medicamentos de moléculas pequenas e grandes e talvez para algumas
vacinas. Mais informações sobre imunidade da mucosa e adjuvantes e excipientes de vacinas, nanotecnologia e
o aumento de ensaios clínicos de administração de vacinas nasais [117–137] pode ser encontrado nos Materiais
Suplementares.
6. conclusões
A administração nasal de medicamentos e vacinas utilizando dispositivos pequenos, portáteis e de fácil
operação (pelos próprios pacientes, cuidadores ou profissionais de saúde) provavelmente nunca substituirá
pílulas, cápsulas e comprimidos orais. Mas onde são necessários níveis rápidos de medicamentos, os
medicamentos orais são propensos à degradação intestinal ou hepática, à disfunção gastrointestinal
relacionada à doença ou à absorção retardada de comorbidades, grandes moléculas precisam ser
administradas, a administração de medicamentos N2B para doenças do SNC está sendo contemplada ou a
indução de (ou distante) imunidade mucosa por vacinação é necessária, há razões convincentes para considerar
a administração nasal e à medida que entendemos mais sobre a complexa anatomia e fisiologia deste órgão,
talvez visando o UNS dentro do nariz. Acredito que nos próximos anos, a administração nasal se tornará muito
mais popular para todas as três situações: administração sistêmica não invasiva, administração de N2B e
garantia de ampla imunidade da mucosa. A deposição regional dentro do nariz tornar-se-á assim uma parte
padrão dos programas de desenvolvimento, juntamente com uma série de formulações para garantir a entrega
segura, eficaz e consistente da sua grande molécula e até mesmo da futura carga celular.
Materiais Suplementares:As seguintes informações de suporte podem ser baixadas em:https://

www.mdpi.com/article/10.3390/pharmaceutics15061720/s1. O Material Suplementar fornece um breve resumo
da imunidade da mucosa; desenvolvimentos recentes de vacinas, adjuvantes, excipientes, nanotecnologia e
vírus atenuados, e o aumento da administração nasal em ensaios clínicos [117–137]. Tabela S1: Diferentes
plataformas de vacinas (com alguns exemplos, vantagens e desvantagens).
Financiamento:Rascunho inicial preparado enquanto funcionário em tempo integral da Impel Pharmaceuticals; mas duas
rodadas de revisão foram preparadas e enviadas após o emprego da Impel.
Declaração do Conselho de Revisão Institucional:Não aplicável.
Declaração de consentimento informado:Não aplicável.
Declaração de disponibilidade de dados:Não aplicável.
Conflitos de interesse:A SBS era funcionária em tempo integral da Impel Pharmaceuticals quando este artigo
foi concebido. Foi totalmente responsável pela concepção e execução dos Estudos STOP 101, SNAP 101 e STOP
301 que foram concebidos, conduzidos e analisados enquanto era funcionário a tempo inteiro da Impel
Pharmaceuticals. A empresa não teve nenhum papel no desenvolvimento do manuscrito e na decisão de
publicação dos resultados.
Abreviações
DE ANÚNCIOS doença de Alzheimer

APC Célula Apresentadora de Antígeno
CUA Área sob a curva (de concentração em função do tempo)

BBB Barreira hematoencefálica
SNC Sistema nervoso central
CRSwNP Rinossinusite crônica com pólipos nasais no
LCR líquido cefalorraquidiano
DDM Dodecil maltosídeo
Dv10/50/90 Diâmetro do volume: 10%, 50% ou 90% de partículas menores que esses diâmetros, respectivamente
EDS Sistema de entrega de expiração
EDTA Ácido etilenodiaminotetracético Agência
EMA Europeia de Medicamentos
FDA Hidrofluoroalcano Administração de
HFA Alimentos e Medicamentos
HPLC Cromatografia Líquida de Alto
HPMC Desempenho Hidroxipropilmetilcelulose
EU SOU Intramuscular
LC/MS/MS Espectrometria de massa em tandem com cromatografia líquida
LNS Espaço Nasal Inferior
MAG-3 Depuração mucociliar de
MCC mercaptuacetiltriglicerina
ressonância magnética Peso molecular de
PM ressonância magnética
N2B Nariz ao Cérebro
NALT Tecido Linfóide Associado Nasal
NIH Institutos Nacionais de Saúde
OSN Neurônio Sensorial Olfativo
OTC2-PMPA Tomografia por emissão de pósitrons de venda livre com ácido 2-
BICHO DE ESTIMAÇÃO (fosfonometil)pentanodióico
POD Entrega olfativa de precisão
SC subcutânea
ESPECIFICAÇÃO Spray de dose unitária de tomografia computadorizada com
UDS emissão de fóton único
ONU Espaço Nasal Superior
VLP Partícula semelhante a um vírus
VNO Órgão vomeronasal

Referências
1. Hou, H.; Li, Y.; Xu, Z.; Yu, Z.; Peng, B.; Wang, C.; Liu, W.; Li, W.; Sim, Z.; Zhang, G. Aplicações e progresso da pesquisa da medicina
tradicional chinesa administrada por administração nasal.Biomédica. Farmacoter.2013,157, 113933. [Referência Cruzada] [PubMed]
2. Zarshenas, MM; Zargaran, A.; Muller, J.; Mohagheghzadeh, A. Administração nasal de medicamentos na medicina tradicional persa.Jundishapur.
J.Nat. Farmacêutico. Prod.2013,8, 144–148. [Referência Cruzada] [PubMed]
3. Ilum, L. Nasal Drug Delivery – Desenvolvimentos recentes e perspectivas futuras.J. Con. Rel.2012,161, 254–263. [Referência Cruzada]
4. De la Torre, BG; Albericio, F. A indústria farmacêutica em 2022: uma análise das aprovações de medicamentos da FDA na perspectiva das
moléculas.Moléculas2023,28, 1038. [Referência Cruzada] [PubMed]
5. Hanson, LR; Frey, WH, 2º. Estratégias para administração intranasal de terapêutica para a prevenção e tratamento da neuroAIDS.J. Neuroimune
Pharmacol.2007,2, 81–86. [Referência Cruzada]
6. Dhuria, SV; Hanson, LR; Frey, WH, 2º. Direcionamento intranasal de hipocretina-1 (orexina-A) para o sistema nervoso central.J. Farmacêutica.
Ciência.2009,98, 2501–2515. [Referência Cruzada] [PubMed]
7. Gómez, D.; Martinez, JA; Hanson, LR; Frey, WH, 2º; Toth, CC Tratamento intranasal de doenças neurodegenerativas e acidente vascular cerebral.
Frente. Biosci. Escola. Ed.2012,4, 74–89. [Referência Cruzada]
8.Johnson, NJ; Hanson, LR; Frey, WH As vias trigêmeas fornecem uma droga de baixo peso molecular do nariz ao cérebro e às estruturas orofaciais.
Mol. Farmacêutico.2010,7, 884–893. [Referência Cruzada]
9. Correa, D.; Scheuber, MI; Shan, H.; Weinmann, OW; Baumgartner, YA; Harten, A.; Wahl, A.-S.; Skaar, KL; Schwab, ME Entrega intranasal de anticorpo
anti-Nogo-A completo: Uma rota alternativa potencial para anticorpos terapêuticos para o alvo do sistema nervoso central.Processo. Nacional.
Acad. Ciência. EUA2023,120, e2200057120. [Referência Cruzada]
10. Pardeshi, CV; Belgamwar, VS Administração direta de medicamentos do nariz ao cérebro através de vias nervosas integradas, contornando a barreira hematoencefálica: uma
excelente plataforma para direcionamento do cérebro.Especialista. Opinião. Droga Deliv.2013,10, 957–972. [Referência Cruzada]
11.Chapman, CD; Frey, WH; Trabalhos manuais.; Danielyan, L.; Hallschmid, M.; Schioth, HB; Benedict, C. Tratamento intranasal da disfunção do
sistema nervoso central em humanos.Farmacêutico. Res.2013,30, 2475–2484. [Referência Cruzada] [PubMed]
12. Pardridge, WM Transporte de Drogas através da Barreira Hematoencefálica.J. Cerebr. Fluxo Sanguíneo Atendido.2012,32, 1959–1972. [Referência Cruzada] [
PubMed]
13. Kashyap, K.; Shukla, R. Administração de medicamentos e direcionamento ao cérebro pela via nasal: mecanismos, aplicações e desafios.
Curr. Droga Deliv.2019,16, 887–901. [Referência Cruzada] [PubMed]
14. van Velthoven, CTJ; Kavelaars, A.; van Bel, F.; Heijnen, CJ Administração nasal de células-tronco: uma nova rota promissora para tratar danos
cerebrais isquêmicos neonatais.Pediatr. Res.2010,68, 419–422. [Referência Cruzada]
15. Crowe,TP; Hsu, WH Avaliação de sistemas recentes de administração intranasal de medicamentos ao sistema nervoso central.Farmacêutica 2022,14, 629. [
Referência Cruzada] [PubMed]
16. Djupesland, PG; Messina, JC; Mahmoud, RA A abordagem nasal para fornecer tratamento para doenças cerebrais: uma visão geral anatômica,
fisiológica e da tecnologia de administração.Lá. Entregar.2014,5, 709–733. [Referência Cruzada]
17. Lockhead, JJ; Thorne, RG Administração intranasal de produtos biológicos ao sistema nervoso central.Av. Droga Deliv. Rev.2012,64, 614–628. [
Referência Cruzada]
18. Lockhead, JJ; Wolak, DJ; Pizzo, ME; Thorne, RG O transporte rápido dentro dos espaços perivasculares é a base da distribuição generalizada do
traçador no cérebro após administração intranasal.J. Cereb. Fluxo Sanguíneo Metab.2015,35, 371–381. [Referência Cruzada]
19. Godfrey, L.; Iannitelli, A.; Garrett, NL; Moger, J.; Imbert, I.; Rei, T.; Porreca, F.; Soundararajan, R.; Lalatsa, A.; Schatzlein,
AG; e outros. A exclusividade de entrega de peptídeos nanoparticulados ao cérebro produz analgesia sem tolerância.J. Controle. Liberar2018, 270, 135–
144. [Referência Cruzada]
20. Ul Islam, S.; Shehzad, A.; Ahmed, MB; Lee, YS Entrega intranasal de nanoformulações: uma forma potencial de tratamento para distúrbios
neurológicos.Moléculas2020,25, 1929. [Referência Cruzada]
21. Trevino, JT; Quispe, RC; Khan, F.; Novak, V. Estratégias não invasivas para administração de medicamentos do nariz ao cérebro.J. Clin. Ensaios2020,10, 439. [
PubMed]
22. Scott, BA; Yarchoan, M.; Jaffee, EM Vacinas profiláticas para cânceres não virais.Ana. Rev. Câncer Biol.2018,2, 195–211. [Referência
Cruzada]
23. Mato, YL Rota Nasal para Administração de Vacinas e Medicamentos: Características e Oportunidades Atuais.Internacional J. Farmacêutica.2019,572, 118813. [Referência
Cruzada]
24. Keller, L.-A.; Merkel, O.; Popp, A. Administração intranasal de medicamentos: oportunidades e desafios toxicológicos durante o desenvolvimento de medicamentos.
Droga Deliv. Trad. Res.2022,12, 735–757. [Referência Cruzada]
25. Rabinowicz, AL; Carrazana, E.; Maggio, ET Melhoria da administração intranasal com excipiente Intravail®Alkylsaccharide como intensificador da
absorção da mucosa, auxiliando no tratamento de doenças do sistema nervoso central.DR de drogas2021,21, 361–369. [Referência Cruzada]
26. Suman, J. Como a evolução das necessidades dos pacientes alimentou o desenvolvimento da administração nasal de medicamentos.ONdrugDelivery, 17 de maio de 2021; pp. 18–22.
27. Alnasser, S. Uma revisão sobre o sistema de administração nasal de medicamentos e sua contribuição no manejo terapêutico.Asiático J. Pharm. Clin. Res. 2019,12, 40–45.
[Referência Cruzada]
28. Wang, Z.; Xiong, G.; Tsang, WC; Schatzlein, AG; Uchegbu, IF Entrega Nariz-Cérebro.J. Farmacol. Exp. Terapeuta.2019,370, 593–601. [
29. Leopoldo, DA; Elkayam, D.; Messina, JC; Kosik-Gonzalez, C.; Djupeslândia, PG; Mahmoud, RA NAVIGATE II: Ensaio duplo-cego
randomizado do sistema de administração expiratória com fluticasona para polipose nasal.J. Clínica de Alergia. Imunol.2019,143, 126–
30. Larsen, PL; Tos, M. Origem dos pólipos nasais: um estudo de autópsia endoscópica.Laringoscópio2004,114, 710–719. [Referência Cruzada]
31. Artesanato, S.; Raman, R.; Chow, TW; Rafii, MS; Sol, CK; Rissman, RA; Donohue, MC; Cervejeiro, JB; Jenkins, C.; Harless, K.; e outros. Segurança,
eficácia e viabilidade da insulina intranasal para o tratamento de comprometimento cognitivo leve e demência da doença de Alzheimer: um
ensaio clínico randomizado.JAMA Neurol.2020,77, 1099–1109. [Referência Cruzada]
32. Kobo-Greenhut, A.; Frankenthal, H.; Darawsha, A.; Karasik, A.; Beja, AZ; Ben Hur, T.; Ekstien, D.; Amir, L.; Shahaf, D.; Ben Shlomo, I.; e outros. Uma plataforma
não invasiva de administração direta de medicamentos do nariz ao cérebro vs. abordagem invasiva de administração cerebral: análise de impacto do
cuidado centrado no paciente.Droga Deliv.2022,29, 1754-1763. [Referência Cruzada]
33. Butowt, R.; von Bartheld, CS Anosmia em COVID-19: Mecanismos Subjacentes e Avaliação de uma Rota Olfativa para Infecção Cerebral.Neuro
cientista2021,27, 582–603. [Referência Cruzada] [PubMed]
34. Meinhardt, J.; Radke, J.; Dittmayer, C.; Francisco, J.; Tomás, C.; Mães, R.; Laue, M.; Schneider, J.; Brunink, S.; Greuel, S.; e outros. Invasão
transmucosa olfativa de SARS-CoV-2 como porta de entrada do sistema nervoso central em indivíduos com COVID-19.Nat. Neurosci.2021,24,
168–175. [Referência Cruzada] [PubMed]
35. Mutsch, M.; Zhou, W.; Rodes, P.; Bopp, M.; Chen, RT; Linder, T.; Spyr, C.; Steffen, R. Uso da vacina intranasal inativada contra influenza e
o risco de paralisia de Bell na Suíça.NEJM2004,350, 896–903. [Referência Cruzada] [PubMed]
36. Scutti, S.Painel do CDC não recomenda o uso da vacina FluMist; CNN Health: Atlanta, GA, EUA, 2016.
37. Xu, H.; Cai, L.; Hufnagel, S.; Cui, Z. Vacina intranasal: Fatores a serem considerados em pesquisa e desenvolvimento.Internacional J. Farmacêutica.2021, 609, 121180. [
38. Administração intranasal de medicamentos Teleflex. 2023. Disponível on-line:https://teleflex.com/usa/en/product-areas/emergency-medicine/
intranasal-drug-delivery/mad-nasal-intranasal-device/index.html(acessado em 24 de março de 2023).
39. Becton Dickinson. Sistema de spray nasal BD AccusprayTM. 2023. Disponível on-line:https://drugdeliverysystems.bd.com/products/
prefillable-syringe-systems/vaccine-syringes/accuspray-nasal-spray-system(acessado em 24 de março de 2023).
40. Peace, RM Imunização da mucosa contra o câncer: oportunidades e desafios. Dissertação de mestrado, Duke University, Durham, NC,
EUA, 2015.
41. Nizard, M.; Diniz, MO; Roussel, H.; Tran, T.; Ferreira, LCS; Badoual, C.; Tartour, E. Novas estratégias e aplicações para o controle de
patógenos e tumores em locais da mucosa.Zumbir. Vac. Imunoter.2014,10, 2175–2187. [Referência Cruzada]
42. Suman, J. Vacinação intranasal: justificativa, progresso e desafios. RDD Online 2023. Em Proceedings of the RDD 2023, Antibes, França,
2–5 de maio de 2023.
43. Akash, MMH; Lao, Y.; Balivada, PA; Ato, P.; Ka, NK; Mituniewicz, A.; Silfen, Z.; Suman, JD; Chakravarty, A.; Joseph-McCarthy, D.; e outros. Em uma
abordagem baseada em modelo para melhorar o direcionamento do spray intranasal para infecções virais respiratórias.Frente. Droga Deliv.
2023,3, 4671. [Referência Cruzada]
44. Soliman, H.; Caixão, B.; Gourcerol, G. Gastroparesia na Doença de Parkinson: Fisiopatologia e Manejo Clínico.Ciência do Cérebro. 2021,11, 831. [
45. Aurora, SK; Papapetropoulos, S.; Kori, SH; Kedar, A.; Abell, TL Estase Gástrica em Enxaquecas: Etiologia, Características e Implicações
Clínicas e Terapêuticas.Cefaléia2013,33, 408–415. [Referência Cruzada]
46. Fransen, N.; Bredenberg, S.; Bjork, E. Estudo clínico mostra melhor absorção de desmopressina com nova formulação. Farmacêutico. Res.2009,
26, 1618–1625. [Referência Cruzada]
47. Salade, L.; Wuathoz, N.; Vermeersch, M.; Amighi, K.; Goole, J. Formulações de pó seco de lipossomas revestidos com quitosana carregadas com grelina para
entrega do nariz ao cérebro.EUR. J. Farmacêutica. Biofarmacêutica.2018,129, 257–266. [Referência Cruzada] [PubMed]
48. Zada, MH; Kubek, M.; Khan, W.; Kumar, A.; Domb, A. Nanopartículas hidroliticamente sensíveis dispersáveis para administração nasal do
hormônio liberador de tireotrofina (TRH).J. Controle. Liberar2019,295, 278–289. [Referência Cruzada] [PubMed]
49. Von Mentzer, B.; Russo, AF; Zhang, Z.; Kuburas, A.; Killoran, PM; D'Aloísio, V.; Nizic, L.; Capel, V.; Kendall, DA; Coxon,
CR; e outros. Um peptídeo antagonista do receptor CGRP formulado para administração nasal no tratamento da enxaqueca.J. Farmacêutica. Farmacol. 2020,72,
1352–1360. [Referência Cruzada] [PubMed]
50. Cloyd, J.; Haut, S.; Carrazana, E.; Rabinowicz, AL Superando os desafios do desenvolvimento de uma terapia de resgate com diazepam intranasal para o
tratamento de grupos de convulsões.Epilepsia2021, 62. [Referência Cruzada]
51. Haschke, M.; Suter, K.; Hofman, S.; Witschi, R.; Frohlich, J.; Imanidis, G.; Drewe, J.; Briellmann, TA; Dussy, FE; Krahenbuhl,
S.; e outros. Farmacocinética e farmacodinâmica do midazolam administrado por via nasal.Ir. J. Clin. Farmacol.2010,69, 607–616. [Referência
Cruzada]
52. Spray nasal ZAVZPRETTM (Zavegepant). Informações de prescrição. Disponível:https://www.accessdata.fda.gov/
drogasatfda_docs/label/2023/216386s000lbl.pdf(acessado em 5 de abril de 2023).
53. Martin, V.; Hoekman, J.; Aurora, SK; Shrewsbury, SB Administração nasal de medicamentos agudos para enxaqueca: o espaço nasal superior
versus inferior.J. Clin. Med.2021,10, 2468. [Referência Cruzada]
54. Moffa, A.; Costantino, A.; Rinaldi, V.; Sabatino, L.; Trecca, EMC; Baptista, P.; Campisi, P.; Cassano, M.; Casale, M. Dispositivos de administração nasal: um
estudo comparativo em modelo de cadáver.BioMed Res. Internacional2019,2019, 4602651. [Referência Cruzada]
55. Dale, O.; Nilsen, T.; Loftsson, T.; Tonnesen, HH; Klepstad, P.; Kaasa, S.; Holanda, T.; Djupesland, PG Midazolam intranasal: uma comparação de dois
dispositivos de administração em voluntários humanos.J. Farmacêutica. Farmacol.2006,58, 1311–1318. [Referência Cruzada]
56. Djupesland, PG; Skretting, A.; Winderen, M.; Holand, T. Dispositivo acionado pela respiração melhora a entrega em locais-alvo além da válvula
nasal.Laringoscópio2006,116, 466–472. [Referência Cruzada]
57. Djupesland, PG; Skretting, A. Deposição e depuração nasal no homem: comparação de um dispositivo de pó bidirecional e um spray nasal líquido
tradicional.J. Aerossol. Med. Pulma. Droga Deliv.2012,25, 280–289. [Referência Cruzada]
58. Hoekman, J.; Brunelle, A.; Hite, M.; Kim, P.; Fuller, C. Imagem SPECT de transferência direta do nariz para o cérebro de MAG-3 no homem. Em
Proceedings of the Am Assoc Pharm Scientist Annual Meeting, San Antonio, TX, EUA, 10–14 de novembro de 2013.
59. Hoekman, J.; Brunelle, A.; Hite, M.; Kim, P.; Fuller, C. Estudo de usabilidade e tolerabilidade em seres humanos com um novo dispositivo
de entrega olfativa de precisão (POD). Pôster (M1050). Nos Anais da Reunião Anual da Am Assoc Pharm Scientist, San Antonio,
TX, EUA, 10–14 de novembro de 2013.
60. Gizurarson, S. Fatores Anatômicos e Histológicos que Afetam a Administração Intranasal de Medicamentos e Vacinas.Curr. Droga Deliv.2012,9, 566–582. [
61. Shrewsbury, SB; Jeleva, M.; Satterly, KH; Lickliter, J.; Hoekman, J. STOP 101: Um estudo de biodisponibilidade comparativo de fase 1, randomizado, aberto, de
INP104, mesilato de diidroergotamina (DHE) administrado por via intranasal por um dispositivo de entrega olfativa de precisão I123 (POD®), em
indivíduos adultos saudáveis.Dor de cabeça2019,59, 394–409. [Referência Cruzada]
62. Smith, TR; Vencedor, P.; Aurora, SK; Jeleva, MD; Hocevar-Trnka, J.; Shrewsbury, SB STOP 301: Um estudo aberto de fase 3 de segurança,
tolerabilidade e eficácia exploratória do INP104, entrega olfativa de precisão (POD®) de mesilato de diidroergotamina durante 24/52 semanas
no tratamento agudo de crises de enxaqueca em pacientes adultos.Dor de cabeça2021,61, 1214–1226. [Referência Cruzada] [PubMed]
63. Silberstein, SD; Shrewsbury, SB; Hoekman, J. Dihidroergotamina (DHE) - Antes e Agora: Uma Revisão Narrativa.Dor de cabeça2020, 60, 40–57. [
64. Cooper, W.; Raio, S.; Aurora, SK; Shrewsbury, SB; Fuller, C.; Davies, G.; Hoekman, J. Administração de mesilato de diidroergotamina no espaço
nasal superior para o tratamento agudo da enxaqueca: tecnologia em ação.J. Aerossol. Med.2022,35, 321–332. [Referência Cruzada]
65. Davis, G.; Pransky, S.; Fatakia, A.; Shrewsbury, SB O espaço nasal superior como uma nova via promissora para administração de medicamentos:
implicações para avaliações de segurança nasal do estudo Pivotal STOP 301 do INP104.Ana. Otolaringol. Rinol.2022,9, 1303.
66. Shrewsbury, SB; Hocevar-Trnka, J.; Satterly, KH; Craig, KL; Lickliter, JD; Hoekman, J. SNAP 101: Estudo duplo-cego, placebo/
controlado por ativo, segurança, farmacocinética (PK) e farmacodinâmica (PD) de INP105 (olanzapina nasal) em adultos
saudáveis.J. Clin. Psicol.2020,81, 12–20. [Referência Cruzada]
67. Hoekman, J.; Raio, S.; Aurora, SK; Shrewsbury, SB O espaço nasal superior - uma nova rota de distribuição ideal para medicamentos do sistema nervoso
central.Neurol dos EUA.2020,16, 25–31. [Referência Cruzada]
68. Shrewsbury, SB; Davies, G.; McConnachie, L.; Hoekman, J. A Farmacocinética da Administração de Medicamentos no Espaço Nasal Superior: Uma Revisão do
Desenvolvimento do INP105.Med. Res. Arco.2022,10, 9. [Referência Cruzada]
69. Smith, TD; Bhanagar, KP; Tuladhar, P.; Burrows, AM Distribuição do epitélio olfatório na cavidade nasal de primatas: microsmia e
macrosmia são conceitos morfológicos válidos?Anat. Gravando.2004,281A, 1173–1181. [Referência Cruzada] [PubMed]
70. Mullard, A. Pfizer sai da neurociência.Nat. Rev.2018,17, 86. [Referência Cruzada] [PubMed]
71. Relatório especial: Aprovações de medicamentos e dispositivos para neurologia em 2022.Pratique. Neurol.2023. Disponível:https://practicalneurology. com/
articles/2023-jan-feb/special-report-2022-neurology-drug-device-approvals(acessado em 24 de março de 2023).
72. Colaboradores de Neurologia do GBD 2016. Carga global, regional e nacional de distúrbios neurológicos, 1990–2016: Uma análise sistemática
para o estudo da carga global de doenças 2016.Lanceta Neurol.2019,18, 459–480. [Referência Cruzada]
73.FDA aprova primeiro medicamento para atrofia muscular espinhal; Comunicado à imprensa da FDA, 23 de dezembro de 2016; FDA: Silver Spring, MD, EUA, 2016.
74.FDA aprova tratamento de esclerose lateral amiotrófica associada a uma mutação no gene SOD1; Comunicado à imprensa da FDA, 25 de abril de
2023; FDA: Silver Spring, MD, EUA, 2023.
75. Alabsi, W.; Eedara, BB; Encinas-Basurto, D.; Polt, R.; Mansour, HM Entrega nariz-cérebro de peptídeos terapêuticos como aerossóis nasais.
Farmacêutica2022,14, 1870. [Referência Cruzada] [PubMed]
76. Mercado terapêutico de peptídeos atingirá US$ 91,25 bilhões até 2031. Disponível online:https://www.transparencymarketresearch.com/
peptídeo-therapeutics-market.html(acessado em 9 de março de 2023).
77. Formulação de medicamentos nasais: um guia para o desenvolvimento bem-sucedido de medicamentos. LLS Saúde CDMO. 17 de fevereiro de 2021.
Disponível online:https://lubrizolcdmo.com/blog/a-guide-to-the-successful-development-of-nasal-drug-formulations/(acessado em 9 de março de 2023).
78. Artesanato, S.; Claxton, A.; Padeiro, LD; Hanson, AJ; Cholerton, B.; Trittschuh, EH; Dal, D.; Caulder, E.; Neth, B.; Montine, TJ; e outros. Efeitos da insulina
regular e de ação prolongada na cognição e nos biomarcadores da doença de Alzheimer: um ensaio clínico piloto.J. Doença de Alzheimer.2017,57, 1325–
79. Yamasue, H.; Domes, G. Oxitocina e Transtornos do Espectro do Autismo.Curr. Principal. Comporte-se. Neurosci.2018,35, 449–465.
80. De la Herran-Arita, AK; Guerra-Crespo, M.; Drucker-Colin, R. Narcolepsia e Orexinas: Um Exemplo de Progresso na Pesquisa do Sono.
Frente. Neurol.2011,2, 26. [Referência Cruzada]
81. Liu, Y.; Deng, J.; Liu, Y.; Li, W.; Nie, X. FGF, Mecanismo de Ação, Papel na Doença de Parkinson e Terapêutica.Frente. Farmacol. 2021,12, 675725. [
82. Berger, S.; Pho, H.; Fleury-Curado, T.; Bevans-Fonti, S.; Younas, H.; Shin, MK; Junho, JC; Anokye-Danso, F.; Ahima, RS; Inquirir,
LW; e outros. Leptina intranasal alivia distúrbios respiratórios do sono em ratos com obesidade induzida por dieta.Sou. J.Resp. Crítico. Cuidado Med. 2018,199, 6. [
83. Zhang, H.; Hao, Y.; Mansão, B.; Novak, P.; Milberg, W.; Novak, ZJ Insulina intranasal aprimorada conectividade funcional em estado de repouso
das regiões do hipocampo no diabetes tipo 2.Diabetes2015,64, 1025–1034. [Referência Cruzada]
84. Akintola, AA; Van Opstal, AM; Westendorp, RG; Postmus, I.; Van der Grond, J.; Van Heemst, D. Efeito da insulina administrada por via intranasal no
fluxo sanguíneo cerebral e na perfusão: um experimento randomizado em adultos jovens e mais velhos.Envelhecimento (Albany NY)2017,9,
85. Novak, V.; Milberg, W.; Hao, Y.; Munshi, M.; Novak, P.; Galiza, A.; Mansão, B.; Roberson, P.; Trabalhos manuais.; Abduljalil, A. Aumento da vasorreatividade e
cognição pela insulina intranasal no diabetes tipo 2.Cuidados com diabetes2014,37, 751–759. [Referência Cruzada] [PubMed]
86. Reger, MA; Watson, G.; Verde, PS; Padeiro, LD; Cholerton, B.; Fishel, MA; Plymate, SR; Cherrier, MM; Schellenberg, GD; Frey, WH; e outros. A
administração intranasal de insulina modula de forma dependente da dose a memória verbal e o ß-amilóide plasmático em idosos com
comprometimento de memória.J. Doença de Alzheimer.2008,13, 323–331. [Referência Cruzada] [PubMed]
87. Schmid, V.; Kullmann, S.; Gfrörer, W.; Cão, V.; Hallschmid, M.; Lipp, HP; Häring, HU; Preissl, H.; Fritsche, A.; Heni, M. Segurança da insulina humana
intranasal: uma revisão.Diabetes Obesos. Metab.2018,20, 1563–1577. [Referência Cruzada] [PubMed]
88. Stockhorst, U.; de Fries, D.; Steingrueber, HJ; Scherbaum, WA Insulina e o SNC: Efeitos na ingestão alimentar, memória e parâmetros endócrinos e
o papel da administração intranasal de insulina em humanos.Fisiol. Comporte-se.2004,83, 47–54. [Referência Cruzada]
89. Pandey, A.; Nikam, A.; Basavraj, S.; Mutalik, S.; Gopalan, D.; Kulkarni, S.; Padya, B.; Fernandes, G.; Mutalik, S.Administração de medicamentos do
nariz ao cérebro: aspectos regulatórios, ensaios clínicos, patentes e perspectivas futuras; Elsevier Inc.: Amsterdã, Holanda, 2021.
90. Rais, R.; Wozniak, K.; Wu, Y.; Niwa, M.; Stathis, M.; Alt, J.; Giroux, M.; Sawa, A.; Rojas, C.; Slusher, BS Captação seletiva do CNS do inibidor
GCP-II 2-PMPA após administração intranasal.PLoS UM2015,10, e0131861. [Referência Cruzada]
91. Schneider, R.; Osterburg, J.; Buchner, A.; Pietrowsky, R. Efeito da colecistocinina administrada por via intranasal na codificação de processos de
memória controlados e automáticos.Psicofarmacologia2009,202, 559–567. [Referência Cruzada]
92. Pedroso, I.; Garcia, M.; Casabona, E.; Morais, L.; Tragas, ML; Pérez, L.; Rodríguez, T.; Sosa, I.; Ricardo, Y.; Padrón, A.; e outros. Atividade Protetora
da Eritropoetina na Cognição de Pacientes com Doença de Parkinson.Comporte-se. Ciência.2018,8, 51. [Referência Cruzada]
93. Wellhoner, P.; Hörster, R.; Jacobs, F.; Sayk, F.; Lehnert, H.; Dodt, C. Aplicação intranasal do agonista do receptor de melanocortina 4 MSH/ACTH (4–
10) em humanos causa lipólise no tecido adiposo branco.Internacional J. Obes.2012,36, 703–708. [Referência Cruzada]
94. Mischley, LK; Lau, RC; Shankland, EG; Wilbur, TK; Padowski, JM Estudo de Fase IIb de Glutationa Intranasal na Doença de Parkinson.J. Doença de
Parkinson.2017,7, 289–299. [Referência Cruzada]
95. Faria, GM; Soares, PDI; D'Alincourt Salazar, M.; Amorim, MR; Pessoa, BL; Da Fonseca, CO; Quirico-Santos, T. A terapia com álcool perílico
intranasal melhora a sobrevivência de pacientes com glioblastoma recorrente que abriga variante mutante para polimorfismo MTHFR
rs1801133.Câncer BMC2020,20, 294. [Referência Cruzada] [PubMed]
96. Derad, I.; Sayk, F.; Lehnert, H.; Marshall, L.; Nascido, J.; Nitschke, M. Angiotensina II intranasal em humanos reduz a pressão arterial quando os
receptores tipo 1 da angiotensina II são bloqueados.Hipertensão2014,63, 762-767. [Referência Cruzada] [PubMed]
97. Bellis, A.; Bellis, M.; Aloe, L. Tratamento não invasivo de longo prazo via administração intranasal de fator de crescimento nervoso protege o cérebro
humano na demência frontotemporal associada à síndrome corticobasal: um estudo piloto.J. Doença de Alzheimer. Representante. 2018,2, 67–77. [
98. Crowe,TP; Greenlee, MHW; Kanthasamy, AG; Hsu, WH Mecanismo de administração intranasal de medicamentos diretamente ao cérebro.Ciência da Vida.2018,195, 44–
99. McClintock, TS; Khan, N.; Xie, C.; Martens, JR Maturação do Neurônio Sensorial Olfativo e seus Cílios.Química. Sentidos2020,45, 805–822. [
100. Broadwell, RD; Balin, BJ Vias endocíticas e exocíticas do processo secretor neuronal e transferência transsináptica de aglutinina de germe de
trigo-peroxidase de rábano silvestre in vivo.J. Comp. Neurol.1985,242, 632–650. [Referência Cruzada] [PubMed]
101. Falcone, JA; Salameh, TS; Yi, X.; Cordy, BJ; Mortell, WG; Kabanov, AV; Banks, WA Administração intranasal como via para administração de
medicamentos ao cérebro: evidências de uma via única para a albumina.J. Farmacol. Exp. Lá.2014,351, 54–60. [Referência Cruzada] [PubMed]
102. Salameh, TS; Boi, KM; Hujoel, IA; Niehoff, ML; Wolden-Hanson, T.; Kim, J.; Morley, JE; Farr, SA; Banks, WA Administração do Sistema
Nervoso Central com Insulina Intranasal: Mecanismos de Captação e Efeitos na Cognição.J. Doença de Alzheimer.2015,47, 715–728. [
103. Erdo, F.; Bors, LA; Farkas, D.; Bajza, A.; Gizurarson, S. Avaliação da via de administração intranasal de administração de medicamentos para direcionamento ao cérebro.
Cérebro Res. Touro.2018,143, 155–170. [Referência Cruzada]
104. Wu, H.; Hu, K.; Jiang, X. Do nariz ao cérebro: compreendendo a capacidade de transporte e a taxa de transporte de drogas.Especialista. Opinião. Droga Deliv.2008,5,
1159–1168. [Referência Cruzada]
105. Landis, MS; Boyden, T.; Pegg, S. Administração de medicamentos nasais para o SNC: onde estamos agora e para onde vamos? Uma perspectiva industrial.
Lá. Entregar.2012,3, 195–220. [Referência Cruzada] [PubMed]
106. De Lange, CE; Danhof, M. Considerações sobre o uso da farmacocinética do líquido cefalorraquidiano para prever concentrações-alvo cerebrais
no ambiente clínico: implicações das barreiras entre o sangue e o cérebro.Clin. Farmacocineta.2002,41, 691–703. [Referência Cruzada] [PubMed
]
107. Derk, J.; Jones, HE; Como, C.; Pawlikowski, B.; Siegenthaler, JA Vivendo no limite do SNC: Diversidade celular das meninges na saúde e na doença.
Frente. Célula. Neurosci.2021,15, 703944. [Referência Cruzada] [PubMed]
108. Nakamuta, S.; Nakamuta, N.; Taniguchi, K.; Taniguchi, K. Características Histológicas e Ultraestruturais do Órgão Vomeronasal Primordial em
Peixes Pulmonados.Anat. Gravando.2012,295, 481–491. [Referência Cruzada]
109. Ryba, NJ; Tirindelli, R. Uma nova família multigênica de supostos receptores de feromônios.Neurônio1997,19, 371–379. [Referência Cruzada] [
PubMed]
110. Mistério, A.; Stolnik, S.; Ilum, L. Nanopartículas para administração direta de medicamentos ao cérebro.Internacional J. Farmacêutica.2009,379, 146–157. [Referência Cruzada]
111. Maggio, ET IntravailMT: Administração intranasal altamente eficaz de medicamentos peptídicos e proteicos.Especialista. Opinião. Droga Deliv.2006,3, 529–539. [
112. Riese, P.; Sakthivel, P.; Trittel, S.; Guzman, CA Formulações intranasais: estratégia promissora para distribuição de vacinas.Especialista. Opinião. Droga
Deliv.2014,11, 1619–1634. [Referência Cruzada]
113. Veronesi, MC; Alhamami, M.; Miedema, SB; Yun, Y.; Ruiz-Cardozo, M.; Vannier, MW Imagem de administração intranasal de medicamentos ao
cérebro.Sou. J. Nucl. Med. Mol. Imagem2020,10, 1.
114. Kullmann, S.; Heni, M.; Veit, R.; Scheffler, K.; Machann, J.; Häring, HU; Andreas, F.; Hubert, P. Resistência seletiva à insulina em áreas cerebrais de
controle homeostático e cognitivo em adultos com sobrepeso e obesos.Cuidados com diabetes2015,38, 1044–1050. [Referência Cruzada]
115. Wingrove, J.; Swedrowska, M.; Scherliess, R.; Parry, M.; Ramjeeawon, M.; Taylor, D.; Gauthier, G.; Marrom, L.; Amiel, S.; Zelaya,
F.; e outros. Caracterização de dispositivos nasais para administração de insulina ao cérebro e avaliação em humanos por meio de ressonância
magnética funcional.JCR2019,302, 140–147. [Referência Cruzada] [PubMed]
116. Mottolese, R.; Redouté,J.; Costes, N.; Le Bars, D.; Sirigu, A. Trocando serotonina cerebral por oxitocina.Processo. Nacional. Acad. Ciência. EUA 2014,111,
8637–8642. [Referência Cruzada]
117. Czerkinsky, C.; Holmgren, J. Estratégias Tópicas de Imunização.Imunol da mucosa.2010,3, 545–555. [Referência Cruzada] [PubMed]
118. Hellings, P.; Jorissen, M.; Ceuppens, JL O Anel de Waldeyer.Acta Otorhinolarngol. Bélgica.2000,54, 237–241.
119. Pabst, R. Vacinação mucosa pela via intranasal. Tecido Linfóide Associado ao Nariz (NALT) - Diferenças de Estrutura, Função e Espécies.
Vacina2015,26, 4406–4413. [Referência Cruzada]
120. Debertin, AS; Tschernig, T.; Tonjes, H.; Kleemann, WJ; Troeger, HD; Pabst, R. Tecido linfóide associado ao nariz (NALT): Frequência e
localização em crianças pequenas.Clin. Exp. Imunol.2003,134, 503–507. [Referência Cruzada]
121. Espósito, S.; Nicola Principi para a Associação Mundial de Doenças Infecciosas. Vacina contra Norovírus: Prioridades para Pesquisa e Desenvolvimento
Futuro.Frente. Imunol.2020,11, 1383. [Referência Cruzada]
122. Aprovação Moderna COVID-19 EUA 2020. Disponível online:https://eua.modernatx.com/covid19vaccine-eua/fda-letter-eua.pdf (acessado em 11
de março de 2023).
123. Vacinas Pfizer-BioNTech COVID-19 2021. Disponível online:https://www.fda.gov/emergency-preparedness-and-response/coronavirus-
disease-2019-covid-19/pfizer-biontech-covid-19-vaccines(acessado em 11 de março de 2023).
124. Cohen, J. Pesquisadores chineses revelam um esboço do genoma do vírus implicado no surto de pneumonia em Wuhan.Ciência2020,11. [Referência Cruzada]
125. Vacina Janssen COVID-19 2021. Disponível online:https://www.fda.gov/emergency-preparedness-and-response/
coronavirusdisease-2019-covid-19/janssen-covid-19-vaccine(acessado em 11 de março de 2023).
126. Vacina Novavax COVID-19, Adjuvenescida 2022. Disponível online:https://www.fda.gov/emergency-preparedness-andresponse/
coronavirus-disease-2019-covid-19/novavax-covid-19-vaccine-adjuvanted(acessado em 11 de março de 2023).
127. Waltz, E. China e Índia aprovam vacinas nasais contra a COVID – Será que elas mudam o jogo?Natureza2022,609, 450. [Referência Cruzada]
128. Sharifian-Dorche, M.; Bahmanyar, M.; Sharifian-Dorche, A.; Mohammadi, P.; Nomovi, M.; Mowla, A. Trombocitopenia trombótica imune induzida
por vacina e trombose do seio venoso cerebral após vacinação com COVID-19; uma revisão sistemática.J. Neurol. Ciência.2021,428, 117607. [
129. Li, Y.-D.; Chi, W.-Y.; Su, J.-H.; Ferrall, L.; Hung, C.-F.; Wu, T.-C. Desenvolvimento da vacina contra o coronavírus: Da SARS e MERS à COVID-19.J.
Biomédica. Ciência.2020,27, 104. [Referência Cruzada] [PubMed]
130. Lafleur, F.; Bauer, B. Progresso em sistemas de administração nasal de medicamentos.Internacional J. Farmacêutica.2021,607, 120994. [Referência Cruzada] [PubMed]
131. Blakney, AK; McKay, PF; Hu, K.; Samnuan, K.; Jain, N.; Marrom, A.; Tomás, A.; Rogers, P.; Polra, K.; Sallah, H.; e outros. Nanopartículas poliméricas
e lipídicas para entrega de vacinas de RNA autoamplificadas.J. Controle. Liberar2021,338, 201–210. [Referência Cruzada]
132. Merkus, FW; van den Berg, MP A administração nasal pode contornar a barreira hematoencefálica?: Questionando a teoria do transporte direto. Drogas
2007,8, 133–144. [Referência Cruzada] [PubMed]
133. Alsarra, IA; Hamed, AY; Alanazi, FK; El Maghraby, GM Sistemas Vesiculares para Administração Intranasal de Medicamentos. EmEntrega de medicamentos
ao sistema nervoso central; Jain, KK, Ed.; Springer-Science: Berlim/Heidelberg, Alemanha, 2010; pp. 175–203.
134. Rohani-Rahbar, A.; Bombeiro, B.; Lewis, N.; Raio, P.; Rasgon, B.; Klein, JO; Preto, S.; Klein, NP; Baxter, R. Imunização e Paralisia de Bell em
Crianças: Uma Análise Centrada no Caso.Sou. J. Epidemiol.2012,175, 878-885. [Referência Cruzada]
135. Xu, H.; Alzhrani, RF; Warnken, ZN; Thakkar, SG; Zeng, M.; Smith, HD; Guilherme, RO, III; Cui, Z. Imunogenicidade do antígeno com
adjuvante AS04 e sua deposição no trato respiratório superior após administração intranasal.Mol. Farmacêutico.2020,17, 3259–3269. [
136. Chaturvedi, M.; Kumar, M.; Pathak, K. Uma revisão sobre polímero mucoadesivo usado em sistema de administração nasal de medicamentos.J. Adv. Farmacêutico. Tecnologia. Res.
2011,2, 215–222. [Referência Cruzada]
137. Mendonça, SA; Lorincz, R.; Boucher, P.; Curiel, DT Plataformas de vetores adenovirais na pandemia SARS-CoV-2.Vacinas npj2021, 6, 97. [
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O espaço nasal superior: opção para administração sistêmica de

Recebido: 8 de maio de 2023

Revisado: 6 de junho de 2023

fara macêutica2023,15, 1720. https://doi.org/10.3390/pharmaceutics15061720 https://www.mdpi.com/journal/pharmaceutics

2.1. Doença Nasal e Sinusal Local

Ideal para baixo

Agora produto OTC.

Concentre-se na UNS para

Concentre-se na UNS para N2B.

Bidirecional Mais medicamentos chegam

Entrega de expiração UNS. Aprovado para Desconhecimento do paciente

Bomba Aero N/A [insulina]

Nemera (La O programa era

Teve um bom desempenho em

Israel) Análise [32]

BD (Franklin Lagos, Instalado na ponta de

2.2. Vacinação Nasal

Mesa 2.Vacinas atualmente aprovadas para administração nasal (EUA).

Vacina Aprovado Fabricante Alvo Antígeno Adjuvante e Excipientes

MedImune Adaptado ao frio, atenuado ao vivo Glutamato monossódico; suíno

Adaptado ao frio, atenuado ao vivo

Um resumo abrangente donasal vacinas em desenvolvimento foi publicada recentemente [37

planejado para a vacina. Com a administração intranasal de vacinas já aprovada [40] e o

3.1. Entrega do Espaço Nasal Inferior (SNL)

do programa de desenvolvimento, mas ilustra os extremos do que a biodisponibilidade pode ser

3.2. Entrega do Espaço Nasal Superior (UNS)

Investigando o novo sistema bidirecional acionado pela respiração, Djupesland e colegas

pluma [63], que é retratado na publicação. As diferenças em pluma e aerossol

4. Entrega nariz-cérebro (N2B)

4.1. Entrega Olfativa

Rato 1,25–1,40 31,0–35,0

Rato 4,20–6,80 12,0–19,0

Cachorro 170,0–380,0 17,0–38,0

Primata pequeno 0,25–0,55 2h30–2h75

Humano 10,0 0,14

4.2. Entrega Trigeminal

4.3. Terminal Vomeronasal

Materiais Suplementares:As seguintes informações de suporte podem ser baixadas em:https://

Declaração do Conselho de Revisão Institucional:Não aplicável.

Declaração de consentimento informado:Não aplicável.

Declaração de disponibilidade de dados:Não aplicável.

DE ANÚNCIOS doença de Alzheimer

CUA Área sob a curva (de concentração em função do tempo)

VNO Órgão vomeronasal

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