PANCREAS

Posee dos porciones:

-A: Exócrina: formado por acinos y conductos. Para liberar al duodeno enzimas e iones
que actúan en la digestión
-B: Endocrina: los islotes de Langerhans, que contienen cél. Principales (5) y secunda-
rias(2) , que secretan diferentes hormonas.
Los cinco tipos principales son:
Células α o A: Secretan glucagón que produce hiper glucemia por su acti-
vidad glucogenolítica en el hígado.
Células β o B: Producen insulina, única hormona hipoglucemiante.
Células δ o D: contienen SST que suprime la lib de insulina y de glucagón.
Células PP o F: contienen un polipéptido pancreático exclusivo con diver-
sas acciones digestiva como estimular la secreción de enzimas gástricas e
intestinales e inhibir la motilidad intestinal.
Células ε o E: Secretan ghrelina.

Los dos tipos celulares secundarios son:

Células D1: Sintetizan polipéptido intestinal vasoactivo (VIP), una hormona
que produce glucogenólisis e hiperglucemia, aunque también estimula la
secreción de fluidos digestivos.
Células enterocromafines: Sintetizan serotonina
ONTOGENIA
 INSULINA
SINTESIS
- Es secretada por las células beta de los islotes pancráticos
- El gen de la insulina se ubica en el brazo corto del cromosoma 11
- Es un polipéptido heterodimérico constituido por dos cadenas: A y B, las cuales se
encuentran unidos mediante dos puentes disulfuro intercatenarios. Además hay un
tercer puente disulfuro intracatenario en la cadena A
- La posición de los puentes disulfuro es invariable, la cad A posee 21 aa y la B 30 aa
- Existen zonas en las cuales hay un alto grado de conservación y son:
1) Las porciones de los tres puentes disulfuro
2) Los residuos hidrofóbicos del extremo carboxilo terminal de la cadena B ( que inter-
vienen en la dimerización de la insulina)
3) Las regiones amino y carboxilo terminal de la cadena A
- La insulina es sintetizada como PREPROHORMONA. Una secuencia líder la lleva al
interior del Retículo Endoplásmico, y una vez adentro dicha secuencia es eliminada,
quedando como PROINSULINA. Importante, ya que establece la conformación ade-
cuada para los puentes disulfuro.
La proinsulina consta de: cadena B, le sigue el péptido conector C y cadenaA (ordena-
do desde el extremo amino).Una vez generada la Proinsulina es transportada al apara-
to de Golgi, donde se empaqueta en Gránulos Secretorios.
Los Gránulos Secretorios
contienen:

- Zn (tanto la proinsulina como la

insulina se combinan con dicho
elemento para formar hexámeros)
-Catepsina B
-Endopeptidasa I (PC1) y Endo-
peptidasa II (PC2 ),Carboxipep-
tidasa H: que son las responsa-
bles directas del clivaje de la Pro-
insulina. Ambas reconocen sitios
básicos específcos y provocan
el clivaje en los mismos, dando
por resultado la molécula de
Insulina (de dos cadenas A y B),
y el péptido conector C.
La membrana de los gránulos con-
tiene:
-Proteínas (56 M 110, 56 M 80,
p29) involucradas en la exocitosis
-Bombas de H+, para mantener un
ph (5-5,5) para activar las enzi-
mas.
SECRECIÓN
-Mediadores para la secreción de insulina:

1) Glucosa: es el regulador mas importante, con los valores de glucosa plasmática ya

hay secreción (70 – 100mg/dl), y la respuesta va aumentado a medida que aumenta
la concentración de glucosa, siendo máxima a los 250 mg/dl.
Mecanismos propuestos para explicar cómo se regula la secreción de insulina:
Cuando se incrementa el transporte de glucosa (mediante el trasnportador Glut 2
independiente de insulina) se fosforila mediante la Glucoquinasa (verdadero sensor
de glucosa), se activa la Glucólisis, lo cual aumenta los niveles intracelulares de ATP
y una de las consecuencias de este incremento es el cierre de los canales de K+
dependientes de ATP; aumentan los niveles de K, y, la despolarización de la mem-
brana, provocando apertura de los canales de Ca++ accionados por voltaje, y enton-
ces  Ca++ intracelular. El Ca favorece la exocitosis de los gránulos.
2) Factores nutritivos: por ejemplo dietas mixtas ricas en proteínas, sobre todo los
aminoácidos Lisina y arginina.

3) Factores hormonales: -Efecto estimulador mediado por las hormonas gastrointes-

tinales (EFECTO INCRETINA): Péptido inhibidor gástrico (GIP) y Péptido similar al
Glucagón tipo 1 (GLPI), estimulan la secreción.
- Glucagón: estimula la secreción
- Adrenalina y noradrenalina, inhiben la liberación de insulina.
- La Somatostatina inhibe la secreción
- La exposición crónica a concentraciones altas de GH, Cortisol, Lactógeno Placenta-
rio, Estrógenos, aumentan la secreción de insulina.

4) Factores Farmacológicos: como las Sulfonilureas y Tolbutamida estimulan la

liberación de insulina (utilizada por esta razón en la Diabetes tipo II).

La secreción de los gránulos es Pulsátil y Bifásica.

Aproximadamente el 50% se secreta en condiciones basales y el 50% restante en res-
puesta a la ingesta.
Es bifásica ya que ante una sobrecarga de glucosa se secreta en dos fases :
- un pool rápido de secreción (en los gránulos ya formados)
- un pool lento se secreción (que comprende la actuación de la biosíntesis)
CIRCULACIÓN EN SANGRE
La insulina no tiene proteína plasmática portadora, por lo que se metaboliza con
rapidez, su vida media es de menos de 10min.

MECANISMOS DE ACCIÓN
Se une a un receptor ubicado en la membrana plasmática de la célula blanco.
Características del receptor de Insulina:
- Es una glicoproteína (con Galactosa y ácido Siálico)
- El gen se encuentra en el brazo corto del cromosoma 19
- Es un heterodímero formado por dos subunidades,  y , en la conformación 2 2 ,
un total de 4 subunidades.
- La vida media es de 7 a 12 horas
- El receptor es sintetizado como una sola cadena polipeptídica, luego se forma un
enlace disulfuro, y luego la cadena es cortada para formar las subunidades  y .
Luego se forma un enlace disulfuro entre dos cadenas  para formar el tetrámero que
se expresa en membrana.
- El receptor de insulina pertenece a la familia de receptores para Factores de creci-
miento con actividad tirosina-quinasa intrínseca.
- La subunidad  es extracelular y fija a la insulina mediante un dominio rico en cis-
teína.
- La subunidad  es una proteína transmembrana, cuya porción citoplasmática tiene
actividad de tirosina quinasa y un sitio de autofosforilación.
Una vez ligada la insulina el receptor sufre autofosforilación sobre múltiples residuos
de Tirosina, lo cual provoca la activación del receptor como una quinasa, que
comienza a fosforilar tirosinas de proteínas conocidas como IRS (Sustrato del Receptor
de Insulina), las cuales transmitirán la señal mediante nuevas interacciones con pro-
teínas. Estas interacciones son las responsables de los efectos tanto mediatos como
inmediatos de la insulina, ya que generan:
Activación de la Fosfatidilinositol-3-Kinasa (PI3K) y del factor de crecimiento de proteína
de unión al receptor 2 (Grb2)
ACCIONES
Los receptores para insulina se hallan prácticamente en todas las células, pero el tejido
adiposo, muscular esquelético e hígado son los mas importantes involucrados en la
homeostasia de la glucosa.
Esta hormona es la única que disminuye los niveles de glucosa en sangre:
Hipoglucemiante
A nivel del metabolismo Glucídico:
En el hígado: la insulina no activa la difusión de la glucosa, pero como induce la
síntesis de de Glucoquinasa, la cual convierte Glucosa a Glucosa 6 P, favoreciendo así,
por gradiente de concentración la entrada de glucosa al hepatocito.
En el músculo y tejido adiposo: estimula la captación de glucosa por translocación de
GLUT 4.
Enzimas activadas por desfosforilación:
1) Glucógeno sintetasa: de la glucogenogénesis
2) Piruvato deshidrogenasa quinasa: que activa a la piruvato deshidrogenasa que pasa
dePiruvato a Acetil-CoA
3) Fosfofructoquinasa 2: con formación de fructosa 2,6 bifosfato y por lo tanto activación
de la PFK-1
4) Piruvato Quinasa
5) Glucosa 6 P deshidrogenasa: enzima de la vía de las pentosas.
Enzimas desactivadas por desfosforilación:
1)Glucógeno fosforilasa quinasa, y por lo tanto inactivación de la glucogenólisis hepática.
Enzimas inducidas y reprimidas
- Inducidas : - hexoquinasas y glucoquinasas (fosforilan a glucosa)
- UDP transferasa y Glucógenosintetasa (de la glucogenogénesis)
- Reprimidas: - PEPCK (fosfoenol piruvato carboxiquinasa)
- Piruvato carboxilasa
Ambas son enzimas claves de la gluconeogénesis
Estas activaciones conllevan a:
- estimulación de la Glucólisis y el C. de Krebs, e inhibición de la gluconeogéneis
- estimulación de la Glucogenogénesis e inhibición de la glucogenólisis.
- estimulación de la vía de las pentosas.
- estimulación de la biosíntesis de ácidos grasos.
A nivel del metabolismo Lipídico:
Enzimas activadas por desfosforilación:
1) LPL1 (lipoprotein lipasa I): que permite la captación de ácidos grasos de los TAG de
QM y VLDL por los tejidos
2)  Hidroximetil Glutaril CoA Reductasa: enzima de la biosíntesis del colesterol.
3) Citrato liasa
4) Enzima málica
5) Acetil CoA carboxilasa
Estas (3, 4 y 5) son enzimas clave en la biosíntesis de ácidos grasos

Enzimas desactivadas por desfosforilación:

1) LHS (Lipasa sensible a hormona): de la lipólisis.

Estas activaciones conllevan a:

- captación de ácidos grasos por tejidos periféricos
- estimulación de la biosíntesis de colesterol
- estimulación de la biosíntesis de ácidos grasos
- Inhibición de la lipólisis en hígado y tejido adiposo
A nivel del metabolismo Proteico:
- Estimula la síntesis de proteínas ( Ej: lactoalbúmina, caseína, Receptores de glucosa,
Glut 1 y Glut 3)
- Retrasa la degradación de las proteínas
- Estimula la captación de aa neutros en el músculo

A nivel de la Replicación celular:

- Estimula la proliferación celular
- Interviene en la regulación del crecimiento
- Potencia la capacidad del factor Fibroblástico de Crecimiento (FGF), del Factor de
crecimiento derivado de las Plaquetas (PDGF), del Factor Epidérmico de crecimiento
(EGF).

DEGRADACION
Los principales órganos para la degradación de la insulina son Hígado (50%), riñones y
placentay la enzima responsable es la Insulinasa.
 GLUCAGÓN
SÍNTESIS
- Es producido por las células  de los islotes de Langerhans del páncreas.
- Es un polipéptido de 29 aminoácidos codificado por el cromosoma 2
- El glucagón es sintetizado como PREPROGLUCAGON, que por hidrólisis sucesivas
se convierte en glucagón.
 SECRECION

CIRCULACIÓN EN SANGRE
-El glucagón circula libre en sangre y tiene una vida media de aproximadamente 5 min.
MECANISMOS DE ACCIÓN

- Se une a receptores específicos de membrana, GPCR, de hepatocitos y tejido

adiposo, acoplados a proteína Gs, que activan la adenilato ciclasa, aumentan la
concentración de AMPc y activan a PKA que inicia una cascada de fosforilaciones.
- Existe otra vía de acción del glucagón mediada por aumento de Ca citosólico, con
activación de PKC.
Esta hormona tiene por función aumentar los niveles de glucosa en sangre (HIPERGLU-
CEMIANTE).

ACCIONES
En Hígado:
- Activa la Glucogenólisis: por fosforilación de la Glucógeno fosforilasa que la activa
- Inhibe la Glucogenogénesis: por fosforilación de la Glucógeno sintetasa que la
inactiva
- Activa la Gluconeogénesis e Inhibe la Glucólisis: disminuyendo los niveles de
Fructosa 2,6 bifosfato. (Por fosforilación de la enzima bibuncional: PFKII-Fructosa 2,6
bifosfatasa,que al estar fosforilada trabaja como fosfatasa y retira un fosfato de la
fructosa 2,6 biP y la pasa a fructosa 6P. Al no haber Fructosa 2,6 biP, regulador
alostérico, se inhibe la glucólisis y se activa la gluconeogénesis)
 - Aumenta la glucemia
- Activa la  oxidación: por fosforilación de la Acetil-CoA carboxilasa inhibiéndola.( lo
que provoca disminución de la síntesis de Malonil-CoA lo cual activa a la Acil
Carnitina Transferasa I (ACTI), enzima que permite la entrada de Acil-CoA a la
mitocondira transformándola en Acil-Carnitina y permitiendo así la  oxidación)
- Activa la cetogénesis
- Inhibe la lipogénesis: al reducir los niveles de malonil-CoA (primer producto
intermedio de la lipogénesis) por un doble mecanismo:
- Inhibiendo la glucólisis (limitando la producción de piruvato).
- Inhibiendo la acetil-CoA carboxilasa, la cual convierte la acetil-CoA en malonil-CoA.

En Tejido Adiposo:
- Activa la lipólisis: porque estimula a la lipasa hormona sensible al igual que a las
perilipinas (proteínas de carácter hidrofóbico que resguardan el reservorio lipídico) y al
estar activa permite el anclaje de la lipasa hormona sensible a lo
- Activa la  oxidación

En el tejido muscular:
Al igual que el adiposo, es sensible a la adrenalina, y los procesos metabólicos que
ocurren dentro de este tejido son:
- Activa la glucogenólisis, que se diferencia de la del tejido hepático por la ausencia
de la enzima glucosa-6-fosfatasa lo que obliga a la G6P a entrar a la vía glucolítica.
- Favorece la proteólisis, donde se utiliza el esqueleto carbonado, principalmente la
alanina, que se dirige al tejido hepático para la gluconeogénesis.
La secreción coordinada de insulina y glucagón por el islote determina el mante-
nimiento de la glucemia.
 SOMATOSTATINA
SÍNTESIS
La SS se sintetiza en las células δ de los islotes pancreáticos. Se generan dos péptidos
SS14 y SS28 que proceden de un precursor común : preprosomatostatina,
- SS 14 predomina en el páncreas y los nervios del intestino
- SS28 predomina en mucosa digestiva
Ambas formas se encuentran en el cerebro.

SECRECION
CIRCULACIÓN EN SANGRE
La somatostatina circula en el plasma en sus dos formas: SS14 y SS28.

MECANISMOS DE ACCIÓN
Los efectos biológicos de la SS están mediados por cinco subtipos diferentes de
receptores de SS (SS-Rs), que se expresan en los tejidos de forma desigual. Todos los
subtipos pertenecen a la familia de receptores de membrana acoplados a proteínas G,
GPCR, del tipo Gi, con disminución de AMPc
Producen reducción del calcio intracelular, por efecto directo sobre los canales del
calcio y la inhibición de la exocitosis.

ACCIONES
En la hipófisis:
- Inhibe principalmente la secreción de GH y TSH.

En las glándulas salivales:

- Inhibe la secreción salival.

En el estómago:
- Inhibe la secreción de ácido clorhídrico, pepsina, gastrina y el vaciamiento gástrico.
- Efecto citoprotector por inhibición del índice mitótico y de síntesis de ADN de la
mucosa estomacal e intestinal.
Intestino delgado y colon:
- Inhibe el crecimiento la proliferación celular y el vaciamiento del intestino.
- Inhibe la absorción de agua, cloro, bicarbonato, glucosa, xilosa, aminoácidos, calcio,
glucagón, glicerol, fructosa, lactosa, triglicéridos en el intestino.
- Retarda el tránsito intestinal.
En el páncreas:
- Inhibe la secreción de insulina, glucagón y polipéptido pancreático por una acción
paracrina y también es capaz de autorregularse inhibiendo su propia secreción por
acción autocrina.
- Disminuye la secreción de bicarbonato y enzimas digestivas.

En la vesícula:
- Inhibe la contracción y el vaciamiento de la vesícula disminuyendo el flujo biliar.
- Modifica la composición de la bilis

En el hígado y bazo:
- Inhibe el flujo sanguíneo del hígado y el bazo.
- Reduce el flujo sanguíneo mesentérico y celiaco.

Hormonas gastrointestinales:
- Inhibe la secreción de secretina, glucagón, polipéptido intestinal vasoactivo, péptido
inhibitorio gástrico, colecistoquinina y acetilcolina.
 POLIPÉPTIDO AMILOIDE DE LOS ISLOTES

SÍNTESIS
- Es un péptido de 37 aa sintetizado y secretado por la célula β pancreática ( sintetizada
a partir de un precursor prepropeptídico de 89 aminoácidos, la preproamilina)
- Presenta una homología estructural con los neuropétidos CGRP-1 y CGRP-2
- El gen de la amilina está ubicado en el brazo corto del cromosoma 12.
- El factor PDX 1 (pancreatic and duodenal homeobox factor 1) es una proteína
expresada selectivamente en células del páncreas y duodeno. Es esencial para la
diferenciación del páncreas y para la regulación de la transcripción de los genes de
insulina y de amilina.

SECRECION
La amilina es cosecretada con la insulina en condiciones basales y en respuesta a los
mismos estímulos secretagogos.
 ACCIONES
- Inhibición de la secreción de glucagón, el estímulo sobre el eje renina –angiotensina,
el retraso del vaciamiento gástrico y la inhibición sobre los centros hipotalámicos
reguladores del apetito.

- La amilina actuaría como un inhibidor no competitivo de la insulina y disminuiría

la acumulación de glucógeno inducida por esta hormona. Así, inhibe la síntesis de
glucógeno y estimula la glucogenólisis, a través de la inhibición de la glucógeno sintasa
y la activación de la glucógeno fosforilasa, respectivamente, produciéndose ambas
acciones a través de mecanismos de fosforilación independientes del AMP cíclico.

-La amilina constituye el principal componente de los depósitos de amiloide detectados

en los islotes pancreáticos de pacientes con DM tipo 2.
La inhibición de la producción de amilina o de su agregación en forma de fibras podría
constituir futuras estrategias terapéuticas para la DM tipo 2.
 GHRELINA
SÍNTESIS
La ghrelina es un péptido de 28 aa que se sintetiza fundamentalmente en el tubo
digestivo (en su mayor parte en el fundus gástrico)
El gen de ghrelina humana codifica un prepropéptido de 117 residuos.

SECRECION
La ghrelina se secreta de manera pulsátil, y varía notablemente durante el día, on
niveles pico precediendo a la ingesta de alimentos.
Se ha demostrado que las concentraciones de ghrelina se incrementan antes de
comenzar a comer, siendo una de las señales que iniciarían la ingesta de alimentos.
También estimula la motilidad y acidez gástrica. Una vez que se produce la ingesta, sus
concentraciones disminuyen.
En el hipotálamo, la relación entre el grupo de neurotransmisor/neuropéptidos
anorexígenos (disminuyen la ingesta de alimentos) y el grupo de neuropéptidos
orexígenos (estimulan el apetito) determina el hambre o la saciedad.
En general se ha observado una relación inversa entre los niveles circulantes
de ghrelina con respecto a los de insulina y glucosa.

ACCIONES

- A nivel central estimula la secreción de GH, prolactina y ACTH, en una proporción

mayor que el GHRH

- Estimula a neuronas que expresan el neuropéptido Y y las orexinas A y B, ejerciendo

una acción orexígena (estimula la ingesta de alimentos y produce aumento de peso).
 INCRETINAS
El “efecto incretina” consiste en el aumento de la secreción de insulina estimulada por
glucosa por mediación de péptidos intestinales, los cuales se liberan en presencia de
glucosa o nutrientes en el intestino.
- Dos hormonas generan fundamentalmente este efecto:
- GLP-1 (péptido relacionado al glucagón tipo 1)
- GIP (polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa o péptido inhibidor gástrico)
- Estas horm. son las que provocan el 50% de la secreción de insulina por el páncreas.
- Se liberan en el periodo postprandial e intervienen en la regulación de la glucemia esti-
mulando la secreción de insulina y suprimiendo la de glucagón.
- Otras acciones conocidas de estas hormonas son la inhibición de la motilidad gástrica
e intestinal y la reducción del apetito y la ingesta de alimentos.
GLP-1: Péptido relacionado al Glucagón tipo 1
SÍNTESIS
- Pertenece a la familia de los péptidos sintetizados a partir del gen del preproglucagón,
- Se sintetiza en las células α de los islotes pancreáticos, en células L intestinales (íleo
distal y colon) y en el sistema nervioso central y periférico.
- Es una hormona peptídica que comparte gran analogía con el glucagón. Se conocen
varias isoformas: GLP-1 (1-37), GLP-1 (1-36), GLP-1 (7-37) y GLP-1 (7-36), siendo las
dos últimas las que poseen la actividad insulinotrópica más potente.
SECRECION

MECANISMOS DE ACCIÓN
- Posee receptores acoplados a proteína G,GPCR, de tipo Gs, denominados GLP-1R. -
- Su distribución es muy ubicua y se ha localizado en cerebro, pulmón, islotes
pancreáticos, estómago, hipotálamo, corazón, intestino y riñón.
- La unión de GLP-1 a su receptor origina la síntesis de AMPc, y elevación de la con-
centración de calcio intracelular. La elevación de los niveles de calcio intracelular
condiciona la exocitosis de insulina.
- La activación de la PK A potencia la biosíntesis de insulina, modifica la expresión
génica y tiene un efecto trófico y promitótico sobre las células β.
ACCIONES
En páncreas:
- aumento de la secreción de insulina de las células β, dependiente de glucosa
- aumento de la secreción de somatostatina de las células δ
- disminución de la secreción de glucagón de las células α.
Estas acciones contribuyen a la disminución de la producción de glucosa hepática. - ---
- Efecto del GLP-1 en la célula β: pueden ser agudos, subagudos y crónicos.
-Efectos agudos: El GLP-1 incrementa la secreción de insulina dependiente de
glucosa.
- Efectos subagudos: Estimulación de la transcripción de proinsulina y estimulación
de la biosíntesis de insulina.
- Efectos crónicos: Estimulación de la proliferación y neogénesis de la célula β a
partir de células ductales precursoras, además del aumento de la
expresión de los transportadores GLUT2 y la glucoquinasa, que
regula la captación y el metabolismo de la glucosa pancreática.
 GIP: Polipéptido Insulinotrópico dependiente de
glucosa
- Es sintetizado por las células K del intestino delgado proximal, duodeno y yeyuno.
- Estimula la liberación de insulina por un mecanismo dependiente de glucosa; sin
embargo, ejerce mínimos efectos sobre el vaciamiento gástrico y no tiene ningún
efecto sobre la sensación de saciedad y el peso corporal.

DEGRADACION DE INCRETINAS
Las incretinas una vez liberadas son rápidamente inactivadas por la acción de la enzima
dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4), por lo que tienen una vida media reducida a unos
pocos minutos
- La enzima DPP-4 es una glicoproteína transmembrana que forma un homodímero,
cada subunidad consiste en un gran dominio extracelular con cualidades proteolíticas,
una cadena simple transmembrana y un pequeño fragmento intracelular. Esta enzima
se expresa en la superficie de numerosas células, como los linfocitos, enterocitos,
células endoteliales, en el hígado, pulmón, riñones y otros. Bajo la acción de la DPP-4,
el GLP-1 es transformado en otras moléculas inactivas.
- Los inhibidores de la actividad enzimática de DPP-4 son pequeñas moléculas que
actúan prolongando la vida media y elevando las concentraciones plasmáticas del GLP-
1 y el GIP endógenos, lo que conlleva un aumento de la secreción de insulina, una
reducción de la secreción de glucagón dependientes de glucosa y una preservación de
la masa de células β a través del estímulo de la proliferación celular y la inhibición de la
apoptosis