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Rapport d'évaluation publique

Discussion scientifique

Losartan Kalium Pharmaclan 50 mg et 100 mg

comprimés pelliculés
(losartan potassique)

NL/H/5449/001-002/DC

Date : 20 novembre 2023

Ce module reflète la discussion scientifique pour l'approbation des comprimés pelliculés de Losartan
kalium Pharmaclan 50 mg et 100 mg. La procédure a été finalisée le 23 mars 2023. Pour plus d'informations
sur les modifications après cette date, veuillez vous référer aux « étapes suivies après la finalisation » à la
fin de ce PAR.
Liste des abréviations

AS Dossier principal des substances actives de

ASMF l'enzyme de conversion de l'angiotensine

CÈPE Certificat d'adéquation aux monographies du Comité Européen de

CHMP Pharmacopée des Médicaments à Usage Humain
CMD(h) Groupe de coordination pour la reconnaissance mutuelle et la procédure décentralisée des
médicaments à usage humain
CMS État membre concerné
ECG Électrocardiogramme
EDMF Fichier maître européen des médicaments

DEQM Direction européenne de la qualité du médicament

EEE Espace économique européen
EMA Agence européenne des médicaments sur l'évaluation des
ÈRE risques environnementaux Conférence internationale
PCI d'harmonisation des titulaires d'autorisation de mise sur le
MAH marché
Ph.Eur. Pharmacopée européenne
PL Notice
RH Humidité relative
PGR Plan de gestion des risques
RMS État membre de référence
RCP Résumé des caractéristiques du produit
EST Encéphalopathie spongiforme transmissible

2/11
INTRODUCTION
Sur la base de l'examen des données de qualité, de sécurité et d'efficacité, les États membres ont accordé
une autorisation de mise sur le marché pour Losartan kalium Pharmaclan 50 mg et 100 mg comprimés
pelliculés, de Pharmaclan sro.

Le produit est indiqué pour :

o Traitement de l'hypertension essentielle chez l'adulte et chez l'enfant et l'adolescent
de 6 à 18 ans.
o Traitement de l'insuffisance rénale chez les patients adultes souffrant d'hypertension et de diabète sucré de

type 2 avec protéinurie ≥ 0,5 g/jour dans le cadre d'un traitement antihypertenseur. Traitement de l'insuffisance

o cardiaque chronique chez les patients adultes lorsque le traitement par les inhibiteurs de l'enzyme de

conversion de l'angiotensine (ECA) n'est pas considéré comme approprié en raison d'une incompatibilité, en

particulier de la toux, ou d'une contre-indication. Les patients souffrant d'insuffisance cardiaque qui ont été

stabilisés par un inhibiteur de l'ECA ne doivent pas passer au losartan. Les patients doivent avoir une fraction

d'éjection ventriculaire gauche ≤ 40 % et doivent être cliniquement stables et suivre un schéma thérapeutique

établi pour l'insuffisance cardiaque chronique.

o Réduction du risque d'accident vasculaire cérébral chez les patients hypertendus adultes présentant une hypertrophie

ventriculaire gauche documentée par électrocardiogramme (ECG).

Une description complète des indications et de la posologie à jour est donnée dans le RCP.

L'autorisation de mise sur le marché a été accordée conformément à l'article 10, paragraphe 1, de la
directive 2001/83/CE, qui concerne une demande générique.

Dans cette procédure décentralisée, une similitude essentielle est prouvée entre le nouveau
produit et le produit innovant Cozaar 50 mg et 100 mg, comprimés pelliculés de NV Organon,
enregistré aux Pays-Bas via une procédure de reconnaissance mutuelle (NL/H/1457/ 002- 003/
E001) depuis respectivement le 14 mars 1995 et le 5 mars 2002.

Les États membres concernés (CMS) impliqués dans cette procédure étaient l'Allemagne, l'Italie, l'Espagne
et la Suède.

II. ASPECTS QUALITÉ

II.1 Introduction

Losartan kalium Pharmaclan se présente sous forme de comprimés pelliculés blancs à blanc cassé, de forme ovale.
Chaque comprimé contient comme substance active 50 mg ou 100 mg de losartan potassique. Les deux dosages se
distinguent par leurs dimensions et leurs gravures et par le fait que le dosage de 50 mg présente une ligne de cassure.

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Les comprimés de Losartan Kalium Pharmaclan 50 mg portent les inscriptions « l » et « 17 » gravées de chaque
côté d'une ligne de cassure d'un côté et lisses de l'autre côté. Environ, les dimensions de la tablette sont de 8,9
mm x 5,1 mm.

Les comprimés de Losartan Kalium Pharmaclan 100 mg portent l'inscription « l18 » gravée sur une face et
rien sur l'autre. Environ, les dimensions de la tablette sont de 11,70 mm x 7,10 mm.

Les excipients sont :

Noyau de la tablette-lactose monohydraté, cellulose microcristalline (E460), hydroxypropylcellulose
faiblement substituée (E463), amidon de maïs prégélatinisé et stéarate de magnésium (E572).

Pelliculage-hypromellose (E464), macrogol 400 (E1521) et dioxyde de titane (E171).

Les deux dosages sont entièrement proportionnels à la dose.

Le pelliculé comprimés sont emballé dans PVC/PE/PVDC/Alu (polyvinyle

(chlorure de vinyle/polyéthylène/chlorure de polyvinylidène/aluminium) sous blister ou flacon en PEHD
(polyéthylène haute densité).

II.2 Substance médicamenteuse

La substance active est le losartan potassium, une substance active établie décrite dans la Pharmacopée
européenne (Ph.Eur.). La substance active est une poudre hygroscopique cristalline et est librement soluble
dans l’eau et le méthanol et légèrement soluble dans l’acétonitrile. Des formes polymorphes existent et des
contrôles sont en place pour confirmer les formes polymorphes requises.

La procédure CEP est utilisée pour la substance active. Dans le cadre des procédures officielles
de certification de la DEQM du Conseil de l'Europe, les fabricants ou fournisseurs de substances
à usage pharmaceutique peuvent demander un certificat d'aptitude concernant le contrôle de la
pureté chimique et de la qualité microbiologique de leur substance selon la monographie
spécifique correspondante, ou l'évaluation de la réduction du risque d'encéphalopathie
spongiforme transmissible (EST), selon la monographie générale, ou les deux. Cette procédure
vise à garantir que la qualité des substances est garantie et que ces substances sont conformes à
la Ph.Eur.

Processus de fabrication
Un CEP a été déposé ; par conséquent, aucun détail sur le processus de fabrication n’a été
inclus.

Contrôle de qualité de la substance médicamenteuse

La spécification des substances actives est conforme au CEP, avec des exigences supplémentaires
concernant les tests internes pour les formes polymorphes, les solvants résiduels et la distribution
granulométrique. La spécification de la substance active est considérée comme adéquate pour contrôler la
qualité et répond aux exigences de la monographie de la Ph.Eur. Des données analytiques de lots
démontrant la conformité à cette spécification ont été fournies pour trois lots à grande échelle.

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Stabilité de la substance médicamenteuse

La substance active est stable pendant 5 ans lorsqu'elle est conservée dans les conditions indiquées.
L'évaluation de celle-ci faisait partie de l'octroi du CEP et a été accordée par la DEQM.

II.3 Médicament

Développement pharmaceutique
Le produit est une forme pharmaceutique établie et son développement est décrit de manière
adéquate conformément aux directives européennes pertinentes. Le développement du produit a été
décrit, le choix des excipients est justifié et leurs fonctions expliquées. Le développement
pharmaceutique du produit a été réalisé de manière adéquate. Le TAMM a soumis une étude de
bioéquivalence en dose unique avec le comprimé pelliculé à 100 mg à jeun. Pour le comprimé
pelliculé de 50 mg, une dérogation biologique a été demandée par le TAMM. Pour les études
comparatives du profil de dissolution du produit de référence et du produit médicamenteux, in vitro
des tests de dissolution ont été développés.

Processus de fabrication
Le processus de fabrication a été validé selon les directives européennes/ICH pertinentes. Les données de
validation du processus sur le produit ont été présentées pour trois lots pilotes de mélanges communs et
trois lots pilotes de comprimés (par dosage) conformément aux directives européennes pertinentes. Un lot
de mélange commun est fabriqué et sera utilisé pour les deux concentrations de comprimés. Le mélange
est ensuite granulé et compressé en comprimés. Les comprimés de base sont pelliculés. Le produit est
fabriqué selon des techniques de fabrication conventionnelles. La validation du processus pour les lots à
grande échelle sera effectuée après autorisation.

Contrôle des excipients

Les excipients sont conformes à la Ph.Eur. exigences. Ces spécifications sont acceptables.

Contrôle qualité du produit médicamenteux

Les spécifications du produit fini sont adéquates pour contrôler les paramètres pertinents pour la forme
posologique. La spécification comprend des tests d'apparence, d'identification, de poids moyen, de dimensions,
de dosage, de dissolution, d'uniformité des unités de dosage, de teneur en eau, de subdivision des comprimés, de
substances apparentées, d'impuretés de nitrosamine et de qualité microbienne. Les spécifications de libération et
de durée de conservation sont identiques. Les limites indiquées dans les spécifications ont été justifiées et sont
considérées comme appropriées pour un contrôle qualité adéquat du produit. Des tests appropriés pour la
présence de nitrosamine sont effectués sur le produit final.

Des données de validation satisfaisantes pour les méthodes analytiques ont été fournies.

Des données analytiques de lots provenant de trois lots pilotes par concentration provenant du site
de production proposé ont été fournies, démontrant la conformité aux spécifications.

Stabilité du produit médicamenteux

Les données de stabilité du produit ont été fournies à partir de trois lots pilotes stockés à 25 °C/
60 % RH (24 mois) et 40 °C/75 % RH (6 mois) conformément aux directives européennes
applicables. Des études de photostabilité ont été réalisées conformément aux recommandations
de l'ICH et ont montré que le produit est stable lorsqu'il est exposé à la lumière. Sur la base de

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Selon les données soumises, une durée de conservation de 24 mois a été accordée. Aucune condition de stockage
spécifique ne doit être incluse dans le RCP ou sur l'étiquette.

Des données de stabilité en cours d'utilisation ont été fournies pour les bouteilles en PEHD, démontrant qu'aucune durée de conservation

en cours d'utilisation ne doit être définie dans les informations sur le produit.

Mesures spécifiques concernant la prévention de la transmission des encéphalopathies

spongiformes animales
Des données scientifiques et/ou des certificats d'aptitude délivrés par l'EDQM pour l'excipient lactose
monohydraté ont été fournis et la conformité à la Note d'orientation pour minimiser le risque de
transmission d'agents de l'encéphalopathie spongiforme animale via des médicaments a été
démontrée de manière satisfaisante.

II.4 Discussion sur les aspects chimiques, pharmaceutiques et biologiques

Sur la base du dossier soumis, les États membres considèrent que Losartan kalium Pharmaclan
possède une qualité chimico-pharmaceutique prouvée. Des contrôles suffisants ont été prévus pour la
substance active et le produit fini.

Aucun engagement post-approbation n’a été pris.

III. ASPECTS NON CLINIQUES

III.1 Évaluation de l'écotoxicité/des risques environnementaux (ERE)

Étant donné que Losartan kalium Pharmaclan est destiné à une substitution générique, cela n’entraînera pas une
exposition accrue à l’environnement. Une évaluation des risques environnementaux n’a donc pas été jugée
nécessaire.

III.2 Discussion sur les aspects non cliniques

Ce produit est une formulation générique de Cozaar disponible sur le marché européen. Il a été fait
référence aux données précliniques obtenues avec le produit innovant. Un aperçu non clinique de la
pharmacologie, de la pharmacocinétique et de la toxicologie a été fourni, basé sur une littérature
scientifique à jour et adéquate. Cet aperçu justifie pourquoi il n’est pas nécessaire de générer des
données non cliniques supplémentaires sur la pharmacologie, la pharmacocinétique et la toxicologie.
Par conséquent, les États membres ont convenu qu’aucune autre étude non clinique n’était
nécessaire.

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IV. ASPECTS CLINIQUES

IV.1 Introduction

Le losartan potassique est une substance active bien connue dont l’efficacité et la tolérabilité sont
établies. Un aperçu clinique a été fourni, basé sur la littérature scientifique. Les États membres ont
convenu qu'aucune autre étude clinique n'était nécessaire, en dehors de l'étude de bioéquivalence,
évoquée ci-dessous.

IV.2 Pharmacocinétique

Le TAMM a mené une étude de bioéquivalence à jeun dans laquelle le profil pharmacocinétique
du produit testé Losartan kalium Pharmaclan 100 mg comprimés pelliculés (Pharmaclan sro,
Tchéquie) a été comparé au profil pharmacocinétique du produit de référence Cozaar 100 mg,
pelliculé. comprimés (NV Organon, Pays-Bas). Une dérogation biologique a été demandée pour
la concentration supplémentaire de 50 mg, sur la base dein vitrodonnées de dissolution.

Le choix du produit de référence dans l'étude de bioéquivalence a été justifié par la comparaison des
résultats de l'étude de dissolution et de sa composition. La formule et la préparation du lot de
bioéquivalence étaient identiques à la formule proposée à la commercialisation.

Renonciation biologique

Le TAMM a obtenu une dispense biologique pourin vitroétudes de bioéquivalence pour le dosage à 50 mg,
basées sur ces critères :
a) les dosages de 50 mg et 100 mg sont fabriqués selon le même procédé de fabrication,
b) la composition qualitative des deux atouts est la même,
c) la composition des forces est quantitativement proportionnelle,
d) appropriéin vitroles données de dissolution confirment le caractère adéquat de la renonciation à desin vivo
tests de bioéquivalence.

La dissolution du produit testé à 50 et 100 mg a été étudiée conformément aux directives de

bioéquivalence de l'EMA à pH 1,2 (HCl 0,1 N), pH 4,5 (tampon acétate et tampon phosphate) et pH 6,8
(tampon phosphate). Les valeurs calculées du facteur de similarité f2 étaient conformes aux critères (>
50 %). Une valeur f2 comprise entre 50 et 100 % suggère que les deux profils de dissolution sont
similaires.

Études de bioéquivalence
Conception

Une étude ouverte, équilibrée, randomisée, à deux traitements, à deux séquences, à quatre périodes, à
répétition complète, à échelle de référence, croisée, à dose unique, de bioéquivalence orale a été réalisée à
jeun chez 34 sujets masculins en bonne santé, âgés de 20 ans. -40 ans. Chaque sujet a reçu une dose
unique (100 mg) de l'une des deux formulations de losartan potassique. Le comprimé a été administré par
voie orale avec 240 ml d'eau après une nuit de jeûne d'au moins 10 heures. Il y avait quatre périodes de
dosage, séparées par une période de sevrage de 7 ou 8 jours. Une période de sevrage de 7 jours a été
maintenue entre les jours d'administration de la période I et de la période II, 8 jours ont été maintenus.

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entre les jours d'administration de la période II et de la période III et 7 jours ont été maintenus entre les jours
d'administration de la période III et de la période IV.

Des échantillons de sang ont été prélevés avant l'administration et à 0,17, 0,33, 0,5, 0,67, 0,83, 1, 1,25, 1,5,
1,75, 2, 2,33, 2,67, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 5,5, 6, 7, 8. , 10, 12, 16 et 24 heures après l'administration des produits.

La conception de l'étude est acceptable.

Losartan potassium peut être pris sans référence à la prise alimentaire. D'après la littérature, il
est connu que les aliments n'interagissent pas avec l'absorption du losartan potassique. Une
étude sur les interactions alimentaires n’est donc pas jugée nécessaire. L'étude de
bioéquivalence à jeun est conforme à la note d'orientation CPMP/EWP/QWP/1401/98 sur
l'investigation de la biodisponibilité et de la bioéquivalence.

Méthodes analytiques/statistiques
La méthode analytique a été correctement validée et est considérée comme acceptable pour l’analyse des
échantillons de plasma. Les méthodes utilisées dans cette étude pour les calculs pharmacocinétiques et
l'évaluation statistique sont considérées comme acceptables.

Résultats
Au total, 36 sujets ont été inscrits à l'étude, un sujet a été retiré de l'étude au cours de la période III pour
des raisons personnelles et n'a pas pu prélever les trois derniers échantillons de sang consécutifs.
Cependant, ce sujet a été inclus pour une analyse pharmacocinétique et statistique conformément au
protocole. Deux sujets n'ont pas été inclus dans l'analyse pharmacocinétique et statistique, car ils ne se
sont pas présentés à l'établissement clinique pour l'activité d'enregistrement et ont donc été considérés
comme des abandons. 34 sujets étaient éligibles pour l’analyse pharmacocinétique.

Tableau 1. Paramètres pharmacocinétiques (valeurs non transformées ; moyenne arithmétique

± SD, tmaximum(médiane, plage)) de losartan potassium, 100 mg à jeun.

Traitement AUC0-t AUC0-∞ Cmaximum tmaximum

N=34 (ng.h/mL) (ng.h/mL) (ng/ml) (h)

1061 ± 509 0,92
Test 1497 ± 389 1542 ± 398
(0,33 – 2,67)
1059 ± 498 1,25
Référence 1477 ± 387 1515 ± 394
(0,50 – 3,00)
* Rapport 1.01 0,99
- -
(IC à 90 %) (0,97 – 1,05) (0,89 – 1,10)
AUC0-∞ Aire sous la courbe concentration plasmatique-temps du temps zéro à l'infini Aire sous la
AUC0-t courbe concentration plasmatique-temps du temps zéro au t = 24 heures Concentration
Cmaximum plasmatique maximale
tmaximum Délai après l'administration auquel la concentration plasmatique maximale est atteinte
CI Intervalle de confiance
* Valeurs transformées en ln

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Conclusion sur l'étude de bioéquivalence :
Les intervalles de confiance à 90 % calculés pour l'ASC0-t, ASC0-∞et Cmaximumse situent dans la plage
d’acceptation de bioéquivalence de 0,80 à 1,25. Sur la base de l'étude de bioéquivalence soumise,
Losartan kalium Pharmaclan est considéré comme bioéquivalent à Cozaar 100 mg.

Les résultats de l'étude avec la formulation de 100 mg peuvent être extrapolés à l'autre dosage, 50 mg,
conformément aux conditions énoncées dans les lignes directrices sur l'investigation de la bioéquivalence
CPMP/EWP/QWP/1401/98 Rev. 1/Corr*, section 4.1. 6.

Le MEB a été assuré que l'étude de bioéquivalence a été menée conformément aux normes
acceptables de bonnes pratiques cliniques (BPC, voir directive 2005/28/CE) et de bonnes
pratiques de laboratoire (BPL, voir directives 2004/9/CE et 2004/10). /CE).

IV.3 Plan de gestion des risques

Le TAMM a soumis un plan de gestion des risques, conformément aux exigences de la directive
2001/83/CE telle que modifiée, décrivant les activités et interventions de pharmacovigilance
conçues pour identifier, caractériser, prévenir ou minimiser les risques liés à Losartan kalium
Pharmaclan.

Tableau 2. Tableau récapitulatif des préoccupations en matière de sécurité telles qu'approuvées dans le RMP

Risques importants identifiés Aucun

Risques potentiels importants Aucun
Information manquante Aucun

Les États membres ont convenu que les activités de pharmacovigilance de routine et les mesures de routine de
minimisation des risques sont suffisantes pour les risques et les domaines d'informations manquantes.

IV.4 Discussion sur les aspects cliniques

Pour cette autorisation, il est fait référence aux études cliniques et à l'expérience avec le produit
innovant Cozaar. Aucune nouvelle étude clinique n’a été menée. Le TAMM a démontré au travers
d'une étude de bioéquivalence que le profil pharmacocinétique du produit est similaire au profil
pharmacocinétique de ce produit de référence. La gestion des risques est abordée de manière
adéquate. Ce médicament générique peut être utilisé en lieu et place du produit de référence.

V. CONSULTATION DES UTILISATEURS

Une consultation des utilisateurs auprès des groupes de patients cibles sur la notice (PL) a été réalisée sur
la base d'un rapport de transition faisant référence à Cozaar, NL/H/1457/002-003/E001. Le rapport de
transition soumis par le TAMM a été jugé acceptable ; la transition est justifiée tant pour le contenu que
pour la présentation du dépliant.

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VI. CONCLUSION GLOBALE, ÉVALUATION AVANTAGES/
RISQUES ET RECOMMANDATION

Losartan kalium Pharmaclan 50 mg et 100 mg, comprimés pelliculés ont une qualité chimique-
pharmaceutique prouvée et sont des formes génériques de Cozaar 50 mg et 100 mg, comprimés
pelliculés. Cozaar est un médicament bien connu avec un profil d'efficacité et de sécurité favorable
établi.

Il a été démontré que la bioéquivalence est conforme aux exigences des documents
d'orientation européens.

Le Conseil a suivi les conseils des évaluateurs.

Il n’y a eu aucune discussion au sein du CMD(h). Un accord entre les États membres a été conclu
au cours d'une procédure écrite. Les États membres, sur la base des données soumises, ont
considéré qu'une similitude essentielle a été démontrée entre Losartan kalium Pharmaclan et le
produit de référence et ont donc accordé une autorisation de mise sur le marché. La procédure
décentralisée a été finalisée avec une issue positive le 23 mars 2023.

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MESURES PRISES APRÈS LA FINALISATION DE LA PROCÉDURE INITIALE -
RÉSUMÉ

Procédure Portée Produit Date de fin de Approbation/non Résumé/

nombre Information procédure approbation Justification de
affecté refuser
- - - - - -

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