Ile DURES erstellen ROBIOTICOS Y PREBIOTICOS Parte 2. FACTORES QUE INFLUYEN EN LA MICROBIOTA, 5. Factores que influyen en el desarrollo de la microbiota Silvia Arboleya Montes, Susana Delgado Palacio, Miguel Gueimonde Fernandez, Aberlardo Margolles Barros Instituto de Productos Lactoos de Asturias (PLA-CSIC}, Vllaviciosa, Asturias. 1. Laiinteraccién microbiota-hospedador en etapas tempranas de la vida resulta esencial para la posterior salud del indivicuo. 2, Elestablecimiento y desarrollo de la microbiota intestinal en el recién nacido se ven afectados por diversos factores pre, peti y postnatales. 3, La.edad gestacional, el tipo de parto y la lactancia ejercen una fuerte influencia sobre el desarrollo de la microbiota 4, La exposicién pre y postnatal a antibisticos afecta al proceso de desarrollo de la microbiota en el nio, climpacto de otras intervenciones médicas en etapas tempranas de la vida no es atin bien conocido. ESTABLECIMIENTO Y DESARROLLO DE LA MICROBIOTA EN EL NEONATO. IMPORTANCIA PARA LA POSTERIOR SALUD La evidencia cientifica acumulada en los tilt mos afios permite afirmar que el establecimiento y desarrollo de la microbiota intestinal resulta clave para la salud y bienestar del nifo, y, posteriormen- te, del adult, Esta evidencia subraya que la expo- sicién perinatal a microorganismos, especialmente los primeros pasos de colonizacién microbiana, tienen un papel esencial en el desarrollo del indi- Viduo, Tradicionalmente se crea que los fetos eran estériles y que la exposicién del recién nacido a los microorganismos se iniciaba durante el parto tras la rotura de la bolsa amniética. Sin embargo, se ha demostrado la existencia de microorganismos en tejidos y muestras prenatales en condiciones normales, indicando que la exposicién se inicia, aunque a pequefa escala, antes del parto. No obstante, es tras el nacimiento cuando el proceso de colonizacién microbiana se hace mas intenso. Esta colonizacién proporciona un enorme estimulo antigénico que resulta necesario para una madu- racién adecuada del sistema inmune del recién nacido, siendo el perlodo neonatal temprano el momento més importante en este sentido, Es- tudios con diversos modelos animales libres de gérmenes han demostrado que la ausencia de microbiota durante este period inicial impicle que se aloance la correcta homeostasis fisiolégica, Las alteraciones en el proceso de desarro- llo de la microbiota durante este periodo inicial pueden aumentar el riesgo de padiecer enferme- dadies, asi, por ejemplo, se ha observado que alteraciones en la microbiota del nifio preceden a la aparicion de manifestaciones clinicas como el eccema atépico 0 al desarrollo de la obesidad, incluso hay estudios recientes que sugieren que los efectos de la microbiota intestinal alcanzan el sistema nervioso central y el cerebro. Por lo tan- to, los primeros estadios de la vida infantil consti- tuyen una oportunidad tinica para la modulacion de la microbiota hacia el establecimiento de unS. Arboleya Montes y cols. perfil microbiano saludable en el individu. Desafortunadamente, la existencia de una elevada variabilidad interindividual, asi come la variabilidad genética y ambiental {incluyendo la dieta) presente en diferentes poblaciones humanas, hace complicado definir qué composicién microbiana cons- tituye una "microbiota saludable”, Ademés, estudios recientes indican que la microbio- ta del nifio esta mas conservada a nivel funcional que a nivel de composicién mi- crobiana, al igual que sucede en adultos. Dada la falta de una definicién adecuada de ‘microbiota saludable”, la composicin de la microbiota del nifio nacido sano, a término, vaginalmente y alimentado exclu- sivamente con leche materna, se ha consi- deradio el estandar y un objetivo a alcanzar para el desarrollo de formulas infantiles. El proceso de colonizacién intestinal del recién nacido comienza con microorganis~ mos anaerobios facultativos y aerotoleran- tes, como estafilococos, estreptococos, lactobacilos, enterococes y enterobac- terias, que contribuyen a la creacién de un ambiente adecuado para el desarrollo posterior de las poblaciones microbianas anaerébicas estrictas, que incluyen mi- croorganismos caracteristicos, como las bifidobacterias, En general, pese a la ele- vada vatiabilidad interindividual existente, se puede decir que, durante los primeros meses dle vida, la microbiota del nifio esta dominada por los flos Actinobacteria y Pro- teobacteria, en contraste con el predominio de Bacteroidetes y Firmicutes observado en adultos. ‘Como se ha indicado anteriormente, las fases iniciales de la vida, cuando la micro- biota esté estableciéndose y el nfo esta atin madurando, pueden representar la ventana de oportunidad para la modulacién de la microbiota. En estas etapas la microbiota, asi como el establecimiento de la respuesta inmune, es atin inestable, lo que la hace més susceptible a modulacién. Mas tarde, tras el destete, la complejidad y a diversidad de la microbiota aumentarén rapidamente, aleanzando la composicién de un adiulto a la edad de 2-3 aos, FACTORES DETERMINANTES DEL DESARROLLO DE LA MICROBIOTA Ademés de por los propios factores ge- néticos del individuo, la colonizacién y esta- blecimiento de la microbiota intestinal se ven influenciados por diferentes factores, tanto de origen prenatal como de desarrollo pos- terior. Algunos de estos factores han sido estudiados con cierta profundidad, si bien el potencial efecto de otros es atin desco- nocido. Fondo genético La microbiota intestinal es altamente va- ‘lable entre individuos, sin embargo, se han observadio mayores similtudes entre perso- nas con relaciones de parentesco que entre individuos no relacionados. Dichas similtu- des podrian deberse a la influencia de la dieta 0 factores ambientales compartidos, pero también podrian reflejar una infuencia del fondo genético del hospedador. Con el objetivo de resolver esta cuestién, se han realizado estudios con nifios gemelos y fa- miliares, Trabajos llevacios a cabo en ciferen- tes paises han demostrado mayor similtud en|a composicién de la microbiota intestinal entre gemelos monocigsticos que en dicigé- ticos, y entre familiares respecto a individuos no relacionados. De un modo similar, en un estudio con hermanos trilizos dicoriénicos, ‘compuestos por un par de gemelos mono- cigéticos y un hermano fraternal, se obser- V6 una mayor similitud entre los gemelos respecto al hermano fraternal durante las primeras semanas de vida, mostrando un claro efecto genético. Sin embargo, hay que sefialar que al aio de vida dichas diferencias habian desaparecido indicando que, en ese momento, los factores ambientales son elprincipal determinante en la composicién microbiana, También se ha observado que varia- ciones en genes relacionados con el me- tabolismo 0 el sistema inmune afectan a la composicién y/o funcionalidad de la microbiota. Por otra parte, los factores genéticos del individuo juegan un papel primordial en la regulacién de las secrecio- nes intestinales, la motilidad del intestino y la superficie del epitelio celular, lo que sin duda afecta a la composicién de la microbiota intestinal. Por tanto, existen evidencias claras que confirman la influencia de factores gené- ticos en la composicién y establecimien- to de la microbiota intestinal; incluso se han observado mutaciones puntuales que pueden modificar dicha composicién, Sin embargo, atin es dificil establecer una in- teraccién directa entre dichos componen- tes debido a la gran influencia de la deta, el ambiente o los factores maternos, Por ello, son necesarios mas estudios para ‘comprender claramente los mecanismos de interaccién entre la microbiota y el ge- notipo humane. Factores prenatales La principal contribucién a la génesis, de la microbiota es la transmisién directa desde la madre, Como se ha indicado en la introduccién, tradicionalmente se habia considerado que la primera exposicién del recién nacido al ambiente microbiano ocu- rria durante el parto. La cavidad amnistica se consideraba estérl; sin embargo, estu- dios recientes han puesto de manifiesto la existencia de microorganismos en liquide amniético y placenta en condiciones norma- les. También se ha demostrado la presencia de bacterias en el meconio, lo que sugiere que dichas bactetias podtian tener un origen intrauterino y, por lo tanto, la influencia ma- temo-filal en la adquisicién de la microbiota podria comenzar ya en la etapa prenatal. En cualquier caso, el nacimiento implicara un cambio drastico para el neonato, que pasa de un ambiente con reducida carga microbiana a un ambiente cargado de mi- llones de microorganismos, por lo que el contacto microbiano antes del nacimiento podria conllevar la impresién de un fenotipo inmune y una microbiota descendiente pre- parandose, de este modo, para el principal indculo que sera transferido durante el parto y la posterior lactancia, Se ha observacio que el embarazo con- lleva cambios a todos los niveles en el or- ganismo de la mujer, incluyendo también a la microbiota. A lo largo de la gestacion se producen variaciones, tanto en la microbiota de la vagina como en la intestinal. Estos cambios en la composicién de la microbiota parecen ser parte de una respuesta adapta- tiva para proporcionar al neonato un primer y espectfice indculo microbiano/antigénico, Por lo tanto, diferentes factores externos, ‘como el estrés 0 el tabaquismo durante el embarazo, podtian afectar ala composicién de ese primer inéculo. El estrés durante el embarazo produce cambios hormonales que influyen sobre la microbiota de la ma- dre, lo que puede traducirse en el traspaso de una microbiota alterada de la madre al nifio en el ambiente intrauterino o durante/ después del nacimiento, Estudios prelimi- nares en modelos animales han observado una reduccién en los niveles de lactobacilos y bifidobacterias en heces de recién nacidos de madres sometidas a estrés durante la gestacién, FI tabaquismo también parece tener influencia ya que los nifios de madres fumadoras tienen mayor riesgo de padecer enfermedad inflamatoria intestinal, posible- mente por la aciquisicién de una microbiota aberrante, puesto que se ha observado que el cese del tabaquismo conlleva una dismni- nucién de proteobacterias y un aumento de actinobacterias, La edad gestacional también resulta de- terminante para la correcta colonizacién y ‘S109 A saquoW ehajoqiy ’s.S. Arboleya Montes y cols. establecimiento de la microbiota intestinal. La vitima etapa del embarazo es clave para la maduracién del feto, por lo que los ni- os prematuros, atin inmaduros, ven com- prometido el desarrollo de una microbiota sana, Son muchos los factores pre y post- natales que juegan en contra del estable- cimiento de una microbiota adecuada en el nifio prematuro: inmadurez del intestino, sistema inmune y cerebro; alla incidencia de nacimientos por cesarea, elevada fre- cuencia de tratamientos con antibiéticos y otros medicamentos, oxigenoterapia, alimentacién parenteral y retraso en el co- mienzo de la alimentacién enteral, proble- mas para el inicio de la alimentacién con leche materna, ete. Varios estudios han sefalado que los nifios prematuros tienen una reducida di- versidad microbiana unida a un retraso en la colonizacién por microorganismos anae- robios estrictos y una elevacia colonizacién por microorganismos potenciaimente patd- genos. Ademés, los nifios prematuros son inmunodeprimidos lo que, unido a la defi- ciente microbiota y una funcién barrera del intestino inmadura, los hace més proclives a enfermedades como la enterocoltis necroti- zante (ECN) o sepsis, lo que conileva un alto porcentaje de mortalidad en las primeras semanas de vida. El uso prenatal de antibidticos es otro factor que ha demostrado afectar al pro- ‘eso de establecimiento de la microbiota, La ingesta de antibidticos durante la ges- tacién, especialmente hacia el final de la misma, ejerce un gran efecto produciendo un retraso en la posterior colonizacién del neonato por microorganismos beneficiosos, como bifidobacterias y lactobacilos, y un in- cremento en la colonizacién por microorga- nismos potencialmente patogénicos como algunas enterobacterias. El uso de antibié- ticos durante la gestacién también ha sido relacionaco con un menor peso al nacer y un mayor riesgo de desarrollar eccerma u obesidad, Una practica muy extendida es eluso de antibidticos durante el parto, prin- cipalmente debido a la rotura prematura de las membranas 0 a la existencia de coloni- zacién vaginal por estreptococos del grupo B, aunque en muchos casos se administran también en otras situaciones en las que se sospecha un riesgo de sepsis. Sin embar- 0, un estudio reciente ha demostrado que dicha préctica tiene un efecto sobre la mi- crobiota del recién nacido igual, o incluso més dréstico, que la administracién de an- tibiéticos directamente a los nifios durante los primeros dias de vida, Numerosos estudios han demostrado que la aciquisicién de la microbiota intesti- nal es distinta si el nacimiento se produce Por parto natural o por cesatea. En el caso del parto vaginal, durante el trénsito per el canal del parto el nifio adquiere bacte- rias procedentes de la microbiota vaginal e intestinal de la madre. Sin embargo, en los nifios nacidos por cesérea, la principal fuente de bacterias es el ambiente hospi- talario, incluyendo el instrumental, los equi- pos y el personal médico. La composicion microbiana intestinal en neonates sanos nacides a término es, por tanto, diferente en funcién del tipo de nacimiento; con un mayor predominio de lactobacilos en las primeras horas de vida cuando se produce parto vaginal y dominancia de los estafilo- coc0s en las muestras de los niios nacidos por cesétea, Factores postnatales De entre los factores postnatales que afectan al desarrollo de la microbiota, el tipo de alimentacién del recién nacido es el més extensamente estudiado. Numerosos trabajos han confirmado los beneficios a corto y largo plazo de la lactancia materna, en téminos de establecimiento de micro- biota intestinal y salud, frente al uso de f mulas infantiles. La leche matema juega un papel muy importante en la composiciny desarrollo de la microbiota intestinal, no solo por el aporte de oligosacéricos con efecto prebistico, sino porque constituye una fuente constante de bacterias mutua- listas 0 potencialmente probidticas para l intestino del lactante, A pesar de ello, existe gran vatiabilidad interindividual, de tal manera que la leche de cada mujer tiene una composicién bacteriana espectfica, a modo de huella dactilar, de forma andloga alo que sucede con la microbiota intestinal de nifios y adultos, La microbiota intestinal de nifios amamantados parece ser més estable, con dominancia de bifidobacterias y presencia de niveles bajos de microorga- nismos potencialmente patégenos, como Escherichia coli o Clostridium difficile, en comparacién con la de los nifios alimenta- dos con leche de férmula, que presentan una microbiota més diversa y mas parecida alla de los adultos. Otto momento clave en el proceso de desarrollo de la microbiota intestinal es el periodo de destete del nifio. La introdue- cién de alimentos sdlidos produce grandes cambios en la composicién de la microbiota intestinal infantil y conduce a una compo- sicién microbiana estable, con dominancia de grupos microbianos similares alos del adulto, aproximadamente a los 2-3 afhios de edad. Con la introduccién de alimentos sélides se incrementan los Bacteroidetes y Firmicutes. El aumento progresivo, tanto en la concentracién de microorganismos como en el ntimero de especies, conduce a un répido enriquecimiento tanto en diversidad microbiana como en la cantidad de genes funcionales de origen microbiano presentes en el ecosistema intestinal. Por otra parte, al igual que sucede en la etapa prenatal, la administracién de antibié ticos supone la modificacién de la compo- sicién de la microbiota del nitfo. El impacto de la exposicién a antibiéticos sobre el pa- trén de colonizacién durante los primeros afos de vida es un tema de notable interés, Los efectos negativos de la antibioterapia en la composicién de la microbiota se han puesto de manifiesto en varios estudios, observandose reduccién de la diversidad y pérdida de bacterias beneficiosas, lo que puede conllevar un mayor riesgo de desa- rrollar enfermedades a mecio y largo plazo. Otros factores con influencia en el desa- rrollo de la microbiota intestinal son los re- lacionados con el ambiente postnatal. Por ejemplo, la estancia del nifio en el ambiente hospitalario, frecuentemente asociada al uso de medicamentos, conlleva mayor riesgo de infecciones y se ha relacionado con un incremento de la colonizacién por ©. difficile, que parece asociado a cam- bios en la composicién de la microbiota. De mado similar, otro de los factores re- lacionados con el ambiente postnatal que cabe destacar es la estructura familiar. En este sentido, la existencia de hermanos y/o la presencia de animales en el entor- no familiar resultan beneficiosos y tienen influencia en la composicién de la micro- biota intestinal, posiblemente en relacién con la “hipétesis de la higiene”. Seguin esta teorfa, los nifios que disfrutan de ambientes con un elevado nivel de higiene no estén sometidos a una estimulacién microbiana suficiente, Este hecho modifica la composi- cién de la microbiota intestinal y, por tanto, la modulacién y maduracién del sistema inmune neonatal. Es necesario también tener en cuenta que tanto la dieta come el contacto madre-hijo o la estructura fa- miliar estan fuertemente condicionados por la localizacién geografica y las costumbres de cada lugar. BIBLIOGRAFIA 1, Alvarez-Calatayud G, Marcos A, Margolies A {ecitores), Probisticos, Prebiéticos y Salud: Eve dencia Cientifica, Exitorial Ergon, 2016. (SBN. 978-84-16732-09-8}, 2. 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