A avaliagio da importancia da genética para a medi cina exige uma compreensio da natureza do material hreredi acondicionado no genoma hhumano e como ele & transmitido de uma célula para a otra durante a divisio celular e de gerac2o em geragio durante a reprodugao. O genoma humano consiste em ima quantidade grande de acido desoxirribonucleico (DNA) que contém na sua estrutura a informagao ge- nética necessaria para especificar todos os aspectos da embriogénese, do desenvolvimento, do crescimento, do metabolismo e da reproducio — essencialmente todos, ‘0 aspectos que fazem do ser humano um organismo funcional. Cada célula nucleada do corpo carrega sua propria c6pia do genoma humano, que contém, de acordo com estimativas atuais, cerca de 25.000 genes. Os genes, que neste momento definimos simplesmente como unidades de informagio genética, sio codificados, no DNA do genoma, organizados em varias organelas, em forma de bastao denominadas cromossomos no niicleo de cada célula, A influéncia dos genes e da ge- nética no estado de saiide ¢ doenga é profunda ¢ suas raizes so encontradas nas informagdes codificadas no DNA que compée o genoma humano. Nosso conhe- cimento sobre a natureza e identidade dos genes e a composi¢io do genoma humano aumentou exponen- cialmente durante as iiltimas varias décadas, culmi- nando na determinacao, praticamente, da sequéncia de DNA do genoma humano inteiro em 2003, Cada espécie possui um complemento cromossé- mico caracteristico (cariétipo) em relagio ao miimero €3 morfologia dos cromossomos que compéem seu genoma. Os genes esto em ordem linear ao longo dos romossomos e cada gene possui uma posicio precisa 1 locus. O mapa génico & 0 mapa da localiza io, como ele rmoss6mica dos genes ¢ & « individual dentro da esp O estudo dos mos, da sua estrutura ¢ da sua hereditariedade & denominado citogenética. A ciéncia da citogenética humana moderna data de 1956, quando foi primeiramente estabelecido que o ntimero normal de cromossomos humanos é 46, Desde entio, muito tem sido estudado em relagZo aos cromossomos humanos, sua estrutura normal, sua composigao molecular, a lo- calizagao dos genes que eles contém e suas numerosas e variadas anormalidades. ‘A anilise dos cromossomos e do genoma tornou-se tum procedimento diagndstico importante na medicina clinica. Como descrito de forma mais completa c capitulos subsequentes, algumas dessas aplicagées in- cluem as seguintes: racteristico de cada espécie Diagnéstico Clinico Vitios distirbios médicos, inclu do alguns que sio comuns, como a sindrome de Down, estio associados a alterages microscépicas visiveis no mimero de eromossomos ou na sua estrutura ¢ re- querem uma anlise cromossémica ou gen6mica para diagnéstico e consulta genética (Caps. 5 e 6). Mapeamento Genético ¢ Identificagio A meta principal da genética médica, hoje em dia, € 0 mapeamento de genes especificos dos cromossomos ¢ o esclarecimento sobre seus papéis na satide e na doenga. Esse assunto é apresentado repetidamente, mas € discutido mais deta thadamente no Capitulo 10. Citogenética do Cancer As alterages genémicas e cromossomicas em células somiticas esto envolvidas no inicio ¢ na progressio de muitos tipos de cancer (Cap. 16).IEEE Thompson & Thompson GENETICA MEDICA Diagnéstico Pré-natal A analise do genoma e dos cro- mossomos ¢ um procedimento essencial no diagndstico pré-natal (Cap. 15). ‘A capacidade de interpretar uma descrigio dos eromossomos ¢ algum conhecimento da metodologia, aleance e limitagées dos estudos eromossémicos so ha- bilidades essenciais para clinicos ¢ outros profssionais due atendem pacientes com defeitos congénitos, retardo ‘mental, dstarbios do desenvolvimento sexual € muitos tipos de cancer © 0 GENOMA HUMANO E SEUS cROMOSSOMOS Com a excegio das células que desenvolvem os gametas (germinativas), todas as células do corpo sio chamadas de células somticas (soma, corpo). O genoma contido no niicleo das eélulas somaticas humanas consiste em 46 cromossomos, arranjados em 23 pares (Fig. 2-1). Destes 23 pares, 22 sio semelhantes em homens e mu Iheres ¢ so denominados autossomos, numerados do maior para o menor. O par restante compreende os ero- ‘mossomos sexuais: dois cromossomos X nas mulheres, um cromossomo X ¢ um cromossomo Y 10s homens. Cada cromossomo carrega um subconjunto de genes que sio arranjados linearmente ao longo do DNA. Os membros de um par de cromossomos (referidos como cromossomos homologos ou homélogos) carregam in- formagdes genéticas equivalentes; isto é, elas possuem os rmesmos genes na mesma sequéncia. Em qualquer locus especifico, no entanto, elas podem ter formas idénticas ou levemente diferentes do mesmo gene, chamados de alelos. Um membro de cada par dos cromossomos € herdado do pai ¢ o outro da mac. Normalmente, os membros de um par de autossomos sio microscopi- camente indistinguiveis um do outro, Nas mulheres, 0s cromossomos sexuais, os dois eromossomos X, sio igualmente indistinguiveis. Nos homens, no entanto, (05 cromossomos sexuais sfo diferentes. Um deles é um cromossomo X, idéntico a0 X das mulheres, herdado por um homem a partic da sua mae e transmitido as filhas dele; 0 outro, 0 eromossomo Y, é herdado do seu pai ¢ transmitido aos seus filhos. No Capitulo 6, nds veremos algumas excegdes 4 simples e quase universal regra de que as mulheres humanas sio XX ¢ os homens sio XY. Além do genoma nuclear, uma pequena, mas importante, parte do genoma humano reside nas mitocéndrias, no citoplasma (Fig. 2-1). O eromossomo mitocondrial, descrito posteriormente neste capitulo, possui varias caracteristicas incomuns que o diferencia do resto do genoma humano, Estrutura do DNA: Uma Breve Revisao Antes da organizagio do genoma humano ¢ seus cro- rmossomos serem considerados em detalhes, € necessirio revisar a natureza do DNA que compde 0 genoma, O DNA é uma macromolécula de écido nucleico polimé- rica composta de tréstipos de unidades: um agticar com cinco carbonos, a desoxirribose; uma base contendo nitrogénio; e um grupo fosfato (Fig. 2-2). As bases sio de dois tipos, purinas e pirimidinas. No DNA existem duas bases do tipo purinas, adenina (A) © guanina (G), e duas pirimidinas, timina (T) ¢ citosina (C). Os nucleotideos, cada um composto de uma base, um fosfato e uma fracio agticar, polimerizam-se em longas cadeias de polinucleotideos por meio de ligacdes 5-3" fosfodiéster formadas entre as unidades de desoxirri- bose adjacentes (Fig. 2-3). No genoma humano, essas cadeias de polinucleotideos (sob a forma de uma hélice dupla; Fig. 2-4) sao centenas de milhdes de nucleotideos, estendendo-se de aproximadamente 50 milhoes de pares de bases (para o menor eromossomo,, ‘cromossomo 21) a 250 milhées de pares de base (para ‘© maior cromossomo, cromossomo 1). A estrutura anatomica do DNA carrega a informa- «io quimica que permite a transmissio exata da infor- ago genética de uma céhula para suas células-filhas € de uma geracio para a proxima. Ao mesmo tempo, @ estrutura primadria do DNA especifica as sequéncias de aminodcidos das cadeias de polipeptideos das proteinas, conforme descrito no préximo capitulo. O DNA possui caracteristicas especiais que originam essas proprie- dades. O estado natural do DNA, como descrito por James Watson e Francis Crick, em 1953, € uma hélice ‘dupla (Fig, 2-4). A estrutura helicoidal assemelha-se a tuma escadaria em espiral com giro para a direita, na qual suas duas cadeias de polinucleotideos seguem em ditesoes opostas, mas ligadas por pontes de hidrogénio entre as pares de bases: A de uma cadeia combinada com T da outra e G com C, A natureza especifica das informagdes genéticas codificadas no genoma humano ‘encontra-se na sequéncia de C's, As, G's e T's dos seus dois filamentos da hélice dupla ao longo de cada um dos cromossomos, tanto do miicleo como da mitocn- dria (Fig. 2-1). Devido 4 natureza complementar dos dois filamentos do DNA, o conhecimento da sequéncia de bases de nucleotides de uma das fitas automati- camente permite determinar a sequéncia de bases na outea fta, A estrutura em dupla-fita das moléculas de DNA permite que elas se repliquem precisamente pela separagio das duas fitas, seguida da sintese de dois filamentos complementares novos, de acordo com a sequéncia da fita molde original (Fig. 2-5). De forma semelhante, quando necessario, a complementaridade das bases permite um reparo eficiente e correto de da- nos as moléculas de DNA.