GUIAS DE INMUNOLOGIAUNIVERSIDAD DEL ZULIA FACULTAD DE MEDICINA ESCUELA Dé MEDICINA DEPARTAMENTO DE CIENCIAS FISIOLOGICAS CATEDRA DE INMUNOLOGIA INSTRUCTIVO DEL PROGRAMA DE INMUNOLOGIA. Afto lective 2011 OBJETIVOS GENERALES DE LA ASIGNATURA Al finalizar e| curso de Inmunoiogia el alumno debera 1 Comprender Ja estructur: y la organizacién de! sistema iamunitario 2 Comprende* @ interrelacionar, desde un punto 4 vista molecular y celular los diferentes componentes del sistema inmunitano 3. Analizer_ el funcionamiento y macanismos ragulatorios del sistema inmenitario 4. Analizar a importancia de estudio de! sistema it munitario y su relacién con las diferentes areas de la salud CONTENIDOS DE LA ASIGNATURA TEMA 1. CELULAS Y ORGANOS DEL SISTEMA INMUNE. INMUNIDAD INNATA. FAGOCITOSIS E INFLAMACION. Caracteristicas morfolégicas y tuncionales de tas células leucocitanas: Céulas linfocitarias (linfocitos B, T y NX), polimorfonuclearss (neutréfilos, eosinofios y baséfilos) Monocitos y macréfa-yos. Clasificacion y funciones de ios Iinfocitos T Linfocitos T CD4 y CD8; 2.2. Lin ocitos T CD4* Tht y Th2. Células presentadoras de antigeno Tipos de células presentadoras profesionales. Importancia. Organos linfoides Concepto Clasificacén (primarios y secundarivs), Caracteristicas anatémico {uncionales del Timo, 0az0, ganglios linfaticos, tejido linfoide asociado a mucosa (MALT) Ubicacién de 'as células inmunes dentro del rgano, Relacion con el desarrolié-yio maduracién de las células inmunitarias; Relacion con las células presentadoras de ant\geno inmunidad Natural Barreras naturales Células, of arpies-y.pecaniémos ¢e fa inmunidad natural o innata_inmunidad Especifica“Celuias, temontos. y mecanismos de la inmunidad adquirida Fagocitogis Definicién, importancia, etapas de le fagocitosis, Inflamacion Caractefisticas Tema 2' QNTIGENOS € IMUNOGENOS. Conceptos Ybasicos, Concepto ce antigens, Concepto de inmundgenos Diferencia entre antigeno e in nundgeno, Conceptos de hapteno, tolerdgeno, alergeno toxoide Variodades quimicas do los inmundgenos; Concepto yantigenos inmunégenos Segun sus epitopos. Segun su naturaleza Seguin su procedencia, Segun su dependencia del timo, Requis tos para la inmunogenicidad Utilizacion de adyuvantes, Interaccion antigeno-antict erpo. TEMA 3. ANTICUERPOS Definicion, Caracteristicas; forma soluble (anticuerpo) Afinidad, avidez y especiticidad), forma estructural (receptor pa'a el antigeno en los linfocitos), Estructura de las inmunoglobulinas, conformacién tridimensional regiores Fab, Fc, region bisagra Cadenas pesadas y cadenas ligeres, Nomenclatura (dominio de las |g region constante vanable, importance: de las cadenas pesadas y livianas, Dom.nos de 'a8_Inmunoglebulinas, genes para ios dominios variables V.0.J (cadenas besadas) V, J (cadenas livisnas), genes para dominios constantes gen C Clasificacién de las inmurogiobulinas, dafiniciér) de isotipos y subtivos varacleristicas esiruciurales 2 inmunol6gicas de ki IgG, IgM IgA Ive © IgD caracteristicas estructuiales e inmunoiégicas de los subtipos IgG1. IgG2 IgG3 IgG¢, 191, IgA2. Funciones biologicas de las inmunuglobulinas y /os anticuerps Agiutinaci6n y neutralizacién dei antigeno, opsonizacion y _fagocitosis, inmovilizacion del patogeno, activacién del compler.ento, expulsioa del parasito histolisis mediada por articuerpos (ADDC), inmunidad en feto y neonato, papel de 18 1g8 en la mmunidad de las mucosas (IgA socrotora) TEMA 4. SISTEMA DE COMPLEMENTO Definiciones y concepos introductorias. Componentes del sistema de complemento y sus funcienes. Activacién de las cascadas del complemento, Via clésica Iniciacion, Secuencia, 32 Via Alterna Iniciacién, secuencia Complejo de Ataque a la membrana (CAM) Importancia de las C2 y C5 convertasas durante la activacién del sistema de complemento.. Via de las lectinas Prncipales analilatoxinas Carecteristicas y funciones. Consecuencias bilégicas de ia activacion del complemerto. Lists del inicroorganism, opsonizacidn del antigeno respuesta inflamatoria, solubilzacién de inmunocomplejos. Regulacion de las cascadas del complemento. Control del inicio, regulacién de las C3 y C5 convertasas, regulacion ¢e la formacién de! comple o de ataque a ia membrana (CAM) Receptores par: los componentes del complemento Enfermedades relacionadas con el Sister de complemento TEMA 5. COMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDAD Comptejo Mayor de Histocampatibilidad (CMH). Defiricién y localizncion genetica ‘en cl humano. Clasificacin y estructura de: Clase | y Clase II, Colulas que expresan cada clase de (MH y ceracteristicas del antigeno presentado por las inismasTEMA 6; PROCESAMIENTO ANTIGENICO Presentacidn Ge antigenos a 19 linfocitos T colaboradores CD“ Células accesorias y Su papel 4 la respuesta inmunitania, Tipos de células presentadoras de antigenos para lias linfocitos T colaboradores CD4’. Captacion y rresentacion de antigenos proteicos, Procesgmiento de antigenos intersiizados por endocitosis para su presentaciét, esociade al CMH clase Il Presentacion de antigenos proteicos a los linfédtos T citoliticos TCD8’, Tipcs de células presentadoras de antigenos para {96 linfocitos ‘T citolfticos CDR*, Procesamiento de antigenos citosélicos para su presentaciOn asociada al CMH clase | Importancia ficiolégica de la prasentacén de antigenos asoz™ada a CMH Vigilancia de antigenos extrafios jor las células T, Naturaleza de las respuestas de céluias T, Inmunogenicidad de os antigenos proteicos TEMA 7. CITOCINAS Defincién Clasificacion. Receptores. Citocinas ce la Inmunided innata Coticinas de |a Inmunidad Adquinda Integracién en la respuesta frente alos antigenos TEMA 8, LINFOCITOS B Céluias B, Receptor de células B; Estructura de! BCR, correczptores de células B Maduracién de ios linfocitos B, Estadios de desarrolio de los linfocitos 8 coexpresién de receptores de inmunoglobulinas de memtrana, seleccion det repertono de linfocitos 8 madurcs. Fases de la respuesta inmunitaria humoral Fase de reconocimiento, fase de aclivacién fase ctectora (secracién de anticuerpos, cambio de isotipo, miiduracion de la afinidad, produccidn de cAlulas 8 de memoria) Respuesta primaria y secundaria de anticuerpos. TEMA 9. LINFOCITOST = Células T, Receptor de células T, estructura de TCR, correveptores impiicados on la activaci6n de las T restringidas por el MHC; Madurazidn ce linfocitos T, proceso de seleccién en la maduracién de las células T (selecc én positiva y negative de timocitos). Fases do la respuesta inmunitaria celular: Fa: 2 d2 reconocimiento, fase de activacién, fase efectora (prodkiccién de células T de memoria, citdlisis mediada por TCD8") Respuesta inmunitaria celular, Citocinas de la inmunidad innata y adauirida durante la respuesta inmunitaria celular Citotoxicidad madiada por células (citotoxicidad directa especifica m sdiada por CTL, citotoxicidad directa inespecifica mediada por NK, citotoxicidad cellar mediade por anticuerpos)GRITERIOS DE EVALUACION ESTRATEGIAS DE EVALUACION So reuizardn tres evaluaciones paraisies las cuales sumaran et 100% de la nota dofinitive y tres evaiuaciones recuperalivas, cada una comespondente a ia Tecuperacion de tos parcales, con la finalidad de ofrecer al alumno aue haya Splazado la evaluacién parcial, ta oportunidad de recuperer los objetrves 0 alcanzados. La ponderacién porcentual dé las evalueciones de los temas a ‘rater quedard distnibuda de la siguiente manera INTEGRAL % TEMAS PUNTAJE PARCIALI W% — Tomas1-3 6,0 puntos PARCIALIL 30% 6,0 puntos Ch = _—_—_8.0. puntos TOTAL 100%, 20,0 PUNTOS . CRITERIOS DE APROBACION El alumno se considera aprobade cuando alcance la caliicacén de 10 puntos 19 ms, al realizarse ta suma de IOs purtajes obtenido s en cada evaivecdn parca: Los alumeos que alcancen una caleacion definiva de 18 4 20 purtos se corisiderardn eximdos Las clases magistrates seran de atstencia obiigatona, por lo que 1 Lainasistencia inustifieada a unt actividad, 0 jusificada a dos 0 mas, sera considerado como criteno para reproter, tampoco tendran derecho a aprobar aquellos bachilleres que hayan acumulad) masistencia en dos 0 mias Ge las Clases inagistraies on forma injustificada 2. Solo tendran derecho a presentatla evaluacén parcial aquellos akunnos que hayan asistido a las clases magitrales correspondentes a los tornas evaluadcs 3 No tendran derecho a recuperar la 2valuecié1 parcial aquellos bachwieres ue sin causa justficada no asistan ala reakzacién d¢ 1a misma, 4. Los bachilieres que justifiquen la itasistenci 1 al examen parcial tendran derecho a recuperar el mismo, mediante evaluacion oral reakzada oor tes. profesores de la catedra (el profesor de ‘a isignatura, el ete Ge fa catecra y el coordinador docente)5. Tendrin derecho presertar la evaluacion recuperativa aquellos alumnos que hayan obteniao menos de diez puntos en la evaluacion parcial 6 Elalumno para mantene’ of derecho de presentar \as evaluaciones, debe asistir por lo menso a! 75% de las actividades programadas por la catedra, es decir, no debe acumular mas de un 25% de inasistencias a las actividades de la asignatura RECURSOS INSTRUCCIONALES La catedra de Inmunologfa suenta con los siguientes recursos minimos para 1zar los abjelivos de la asignatura: Recursos Humanos: Personal docente integrado por los profesores ¢2 la cAtedra_y colaboracion de algunos profesores de otras cétedras Recursos Materiales: Materiales de instruccidn (!extos y guias de estudio, induccicnes, talleres con casos clinicos slaborados por los profesores do la cétedra), pizairon, tiza, transparencias, diapositivas, cintas de audio y video opera BIBLIOGRAFIA RECOMENDADA. Goldsby, RA, Kindt, TJ, Osborne, B.A, Kuby, J 2004 Inmunologia Segunda Edicion, Editoriai McGraw-Hill. 663 pp (libro texto guia). Parslow, TG, Stites, DP; Terr Al.; Imboden, J.B. 2002. Inmunologia basica y Clinica 10ma edicién Edito tal manual Modemo 917 p Abbas, AK, Lichtman, AH. Pober, J.S. 2002. Inmunoiogia celular y molecular Cuarta edicién Editorial Me\3raw-Hill Interamericana. 577PP Janeway, Ch A; Travers, P1919. Inmunobiology The immune system in health and disease Second Editior,. Publised by current Biology LTD. London Requeiro, G.JR , Lopez, L.C.,@onzélez, RS., Martinez, NE. 2002 Inmunologia Biologia y Patologia del Sistema Inmune 3ra. Edicién. Editorial Médica Panamericana. Madrid, Espaia, 218 pp. Roit, 1M, Delves, PJ 2003 Inmunologia. Fundamentos 10ma edicion, Editorist Médica Panamericana Madtid, Espaiia. Buenos Aires, Argentina, S59pp Rojas, M W_ 1990 Inmunologia. 8va edicién Colombia PERSONAI. DOCENTE DE LA CATEDRA DE INMUNOLOGIA Prof Maria Giuffrida de Mendoza Prof, José Luis Castillo Profesor Titular Catedra de Inmunologia Profesor Asociado Catedra de Inmunologia Prof Manzur Hassanhi Profesor Titular Prof. Maribel Romero Catedra de Inmunologia Profesor Titular Catedra de Inmunologia Jefe de la Ca'edra inmunologiaCELULAS Y ORGANOS DEL SISTEMA INMUNITARIO. Prof. Arceks Moron de Paredes, Cates. Inmuroiogta, Opto Ciencias Fisiologicas. Escuela de Medicina, 2009 UNIVERSIDAD DEL ZULIA FACULTAD DE MEDICINA ESCUELA DE MEDICINA CATEDRA DE INMUNOLOGIA CELULAS Y ORGANOS DEL SISTEMA INMUNITARIO j $ OBJETIVOS SSPECIFICOS. 1. Diferenciar las caracteristicas de la inmunidad innata y adquinda 2. Dascribir las funciones de las céluias de la inmunidad innata 3. Deseribir las funciones de las células de la inmunidad adquirida. 4. Distinguir las funciones organos linfoides primarios y secundarios CONTENIDO. 1. Respuesta inmune inespecifica 0 natural, 2. Respuesta ininune especifica o adzpiativa, 3. Ontogenia de las células inmunitarias 4. Células de la inmunidad innata, 5. Células de la Inmunidad Especifica. 6. Células Presentadoras de Antigenos 7. Organos Linfoides. GENERALIDADES La inmunologia es la ciencia que estudia les procecos molecuiares y celulares implicados on la defensa de la integndad biologica del organismo a través de la identificacion de las sustancias propias y deteccion de las sustancias oxtrafias y su destruccion Ademas, es una ciencia de gran amplitud que comprende diversas areas Inmunogenética, inmunobiologia Inmunopatologia 0 Inmunologia clinica, inmunofarmacologie, Inmunologia veterinaria, etc,, todas allas en continua expansionCELULAS ¥ ORGANOS DEL SISTEMA INMUNITARIO. Prof. Aracelis Moron de Paredes. Cétedra de Inmunologta. Dpto. Ciencias Fisiologieas. Escuela de Medicina. 2009, En cada organismo, los mecanismos de defensa son muy diversos y heterogéneos, aunque siempre existe una actuacion integrada de todos ellos. Los mecanismos de defensa pueden ser de tipo inespecifico y especifico. Los mecanismos inespecificos estan constituidos por las barreras naturales, tales como fa piel, mucosas y otros qu estén protegiendo constentemente al individo de contagios externos (Figura 1.). Sistema lomune Ms AESPUESTAINMUS Figura 1: Actividad del Sisteria Inmune mune todos aquellos eventos desarrollados Entendemos por respuesta por el sistema inmune al objeto de defender Ia integridad biciégica del individuo frente 2 cualquie® agresin (estimulo antigénico). La respuesta inmune puede s¢, pues, de tipo inespecifica o innata y especifies La respuesta incspecifica o innata es la primera barrera defensiva del izacion previa. La respuesta especifica o organismo y no requiere sensi adquirida se desarrolia solo frente a la sustancia extrafia que indujo su iniciacién y en ella participan prioritariamente los linfocitos y las sustancias liberadas por los mismos, anticuerpos y citocinas. Ver estos mecanismios en la figura 2.CELULAS ¥ ORGANOS DEL SISTEMA INMUNITARIO. Prot Armcolis Morbn de Paredes. CAtedra de Iomunologta, Opto. Ciencias Feioldgicas. Escuela de Medicina. 2009 Fiyura 2. Mecanismos de la Respuesta Inmunitania Todas las sustancias que tienen la capacidad ce estimular al sistema inmune, se conocen como antigenos y las partes del mismo que tienen capacidad inmungenica, se conocen como determinantes antigénicos 0 epitopos Generalmante el sistema inmune 1esponde de forma unitaria, por jo que la division en respuesta inespecifica y especifica es mas tecrica que real. Lo que sf ocurre es que, dependiendo ce !as circuristancias, en unos casos predomina una 11 otra de estas modalidades de respuesta inmune. “1. RESPUES IA INMUNE INESPECIFIGA © NATURAL. . La finalidad de la respuesta inmure tanto inespecifica como especifica es la juo, actuando como un sistema de defensa de la integridad biolégica de! indi mantenimiento de la homeostasis del organismo, al igual que jo hace, por ejemplo, el sistema respiratorio 0 el sistema nervioso. La respuesta innata 0 natural, forma parte de los mecanismos inespecificos Ge defensa y represenia cl primer sistema defensivo del organismo y es de especial significacion frente a Ia proteccion del mismo ante infecciones y cancer (Ver carecteristicas en Ia tabla 7). ics células que mediatizau esta respuesta inespecifica, son los polimorfo nucicares (PMN): neutrofilos, macrofagos, eosindfilos y baséillos y lac cciulas NK que son un tipo de linfocitos células que se caracterizan, al igual que las anteriores, por activarse de forma inmediata siempre que cualquier sustancia extrafia penetra en el organismo. En este caso todas estas células se movilizan a dicho foco, reconocen y toman cor'tacto con la sustancia extrafia, que destruyen mediante el proceso de fagocitosis yCELULAS ¥ ORGANOS DEL SISTEMA INMUNITARIO. Prof. Aracaa Moin de Paredes Citeia de frmunconia Gpio Cindas Footgkas Escuela de Medicina, 2009 citotoxiciadad natural, En este tipo de respuesta participa también el omplemento, que esté formado por una gran vatiedart de proteinas que se encuentran on el plasma, Los distintos c»mponentes del complemento, interactian en un determinado orden para ejercer su accién en la delensa del organismo. Probablemente la fagocttosis es el principal elemento ‘que actia en este tipo de respuesta. La fagociasis se describiré més adelante oar iscanegmentetienutesensonte Tabla 1 enema CARACTERISTICAS DE LA RESPUESTA INNATA ~ Primera linea de defensa. Respuesta inmediata 0 répida (minutos-horas) « No esta basada en expansion clonal de linfocitos ‘ Depende de receptores codificados en la linea germinal « Reconocen una amplia variedad de patégenos Los mecenismes de defensa inespecifics sportan un buen sistema ce jones no son sufi proteccién. Sin embdfgo, en muchas ocasi fas para defender efcazmente al organismo, pero per fortuna éste discone ae la respueste inmune especifca + 2, RESPUESTA INMUNE ESPECIFICA © ADAPTATIVA La respuesta inmune especifica se caracteriza porque es efectiva ante aquellos antigenos frente 2 los cuales se ha iniciado y desarrotiado, Este tipo de respuesta es mediada nor linfocitos como protagonistas. Aunaue requieren de otras céluies como células dendriticas, macrofagos etc, Las caracteristicas principales de este tipo de respuesta son: ‘= Especificidad para el antigeno que la estimula ¢ Variedad (diversidad) d2 receptores para linfocitos (BCR, TCR) ‘* Memoria inmunoldgica para pusteriores encuentros cu" et ‘¢ Reconocimiento de lo propio y 0 ajeno Los linfocitos son de dos tipos (Ver figura 3): linfocitos B y linfocitos T. Los linfocitos T, a su vez, pueden ser linfocitos T colaboradores o helper(Th).CELULAS ¥ ORGANOS DEL SISTEMA INMUNITARIO. Pol. Araceli Mortn de Paredes, Cates $2 lamunoiogta. Dpto Ciencias Fisiologicas. Escuela de Medina, 2008 linfocitos T citotéxicos (Tc) y por algunos autores también se han propuesto 10s linfocitos T supresoresireguladores (Ts). La respuesta inmune especiti humoral y celular. Aunque la separacién de ambos tpos de respuesta es mas de tipo se considera que puede ser de dos tipos: idctico que real, en general se considera que cuanda los elementos implicados son los linfocitos B para producir anticuerpos, se trata de una fespucsta tipo humoral. Mientras que cuando participan prioritariamente los linfocitos fF CD¢ tanto roladoradores o helper (Tht y Th2) como CDB citotoxicos (Tc), se trata de una respuesta tipo celular mediada por citocinas y procesos de apoptosis, principalmente. Figura 3: Tipos de Linfoctos 3. ONTOGENIA DE LAS CELULAS INMUNITARIAS La hematopoyesis consiste en la formacion y desarrollo de células sanguineas a partir de la célula madre plusipotencial (stem cell), es el proceso responsable de la oniogenia de las células inmunitarias. Con respecte aeste proceso. cabe destacar los siguientes aspectos: © Durante las primoras semanas embrionarias se encuentran células madres en el saco vitelino, las cuales van diferenciandose en células eritroi 4e hemoglobina embrionaria. «Desde el tercer mes hasta el séplimo de embarazo, las céiulas madre migran. primero al higado fetal, y despues ai bazo fetal, donde sigue ta hematopoyesis.‘CELULAS Y ORGANOS DEL S'S‘EMAINMUNITARIO. Prot Ament Famunoega Op Cencns FONE Ese Ge Medcns foo Noo” 8 Pete Calera ge + Desde el stpizno mes, va aisminuyendo la hematopoyesisen el higado y bazo, hasta que detaparece para la p08 del nacimiento, y ve adquiiendo Preeminencia el papel dole médula és0a Todas las células sanguineas proceden de la citada célvia madre pluripotencial. En la médula sea s6lo hay una de tales células por cada 10.000 totales Son células capaces de automegeneracién, de modo que durante: la Vida adulta se mantienen hoinecstaticamente. En circursiancias de alla derranda de células sanyuineas aumenia la capacicad prolilerativa de la cella madre Tantc en el tne linfoide como en el mieloide, las células progentoras ‘quedan “compromeiidas" © determinadas a seguir una determinada ruta de diferenciacién; ello se debe @ que adquieren ta capacidad de responder oterminados factoros de crecimiento (Ver lémina 4 de la presentacion del tema 1). En la médiia Osea adulta, las células de la linea hematopoyética van madurardo y diferenciandose en el interior de un estrama compuesto por Céiulss no hematopoyéticas (células gresas, endotoliales, flowdiastos, et). Le maduracién se debe a! micruambionto suministrado for la matiz colular Gel estroma junto con faetnves ciusbles © no difssbles. Ent fs citusibles $e encuentran diversos Factores de crecimiento. Las céluas ya dtterenciadas adquieren deformabildad de sus membranas, to cual les permite pasar a través de la pared sinusoidal, a los senos de ta ‘medula és0a, desde donde acceden aa citeulacién general 4, CELULAS DE LA INMUNIDAD INNATA. Las clas do ia munidad innata son la primers linoa de dafensa frente 2 los antigens, estas se caracterizan pur(in posser tecepierantigénic® sino por ol contrario, un conjunto de recoptores. para opseninas v ctros Sgandes Dresentes en la supericle de los patogenos para Iniciar su accion efector la cual €s principaimente, es la fagociosis. Tanbien puede ocurir 2n célules como los baséflos, eosinéfios y mastacitosliberan mediadores quimicos como respuesta ala presence del anige.9. Debido ala ausencia ae un receptor de antigono, estas células son INESPECIFICAS para el antigeno trente al cualCELULAS ¥ ORGANOS DEL SISTEMA INMUNITARIO. Prot, aracolis Morén do Paredes, Catedra de lnmunologia. Dpto, Ciencias Fisiclégicas, Escuela de Medicina. 2009 responden en un momento determinado. Siendo por tanto, la opsonizacion el proceso crucial para activar a este grupo de células inmunitarias % La opsonizacién es 21 proceso de cubrir un antigeno con proteinas propias del huésped para que luego pueda ser reconocido por los fagocitos. Las Principales opsoninas son los anticuerpos y proteinas derivadas de la activacién de las vias del complemento. En la siguienie figura se observa una bacteria opsonizada por anticueroos (inmunoglobutinas} que posteriormente es rezonocida for receotores para anticuerpos en la superficie de los tagocitos para que éste pueda englobarle (endocitosis mediada por receptor) y luego digenria por medio de la fagocitocis: (Opsonizacion por Anticuerpos Ingestion por el Fagoctto Ma 4.1. CELULAS MIELOIDES Las células mieloides son las siguientes: + Fagocitos: neutrofilos y monocitos, que a su vez se diferencian a macréfagos. + Eosinéfilos + Baséfilos + Mastocitos 4.1.1. Les Fagocitos: Los granulocitos neutrofilos y los macréfagos poseen un origen comin. Su antecesor es fa Célula pruripotencial mielo-monocitica, cue se diferencia en dos lineasceLVLAS V ORGANOS DEL SISTEMA INMUNITARIO, Frof Aracas Morin de Paredes Cito Tetcopla Op, ClenlasFasicligcas. Escuela de Medicina, 2009 Neutréfilos: | _diveo. | Figura 4. Neutréfilo en sangre pentérica = Constituyen mas det 90% de los granulocitos (polimorfonucleeres) «Son de vida corta (2-3 dias), y se producen en la médula ésea s razén de uncs cien mil millones al 4 Sunicleo es mutiiobulado (de 2 a & lobules). 1+ Posee grinulos citoplasmicos 46 dos tipos: los azurotlos (primavios) y los esoecifins (secundaos; «Tras salir de fa méduia ésea, circulan por la sangre duranto 7-10 fas. naras. y luego Basan a tejidos, donde musren a los 2-3 + Cuando hay infeecién, Is médula ésea produce mas cantidad de noutréfilos (la leucocitesis de neutroflos es un indicio clinico de infeccion). ‘+ Somos primeros fagocitos en llegar a la zons de infeccion, atraidos por quimictaxis debida a sustancias liberadas en el foco de la infeccién, + Alilegar al foco, actian como fagocitos: ingioren la particula extrara incluySndola en un fagosoma, al que fusionan sus granulo: «= Granulos azuréfins (primarios). son mayores y mas densos, ‘con tipica merfologia de lisosoma. Contienen mialoperoxidasa y agents antimicrobianos no oxidantes (defensinas, catepsina Gy algo de tisozima), ‘*Granulos especificos (secundarios): son mas pequefios y menos densos a los electrones; contienen la mayor parte de la lisozima de la célula, ast como lactoferrina y fosfatasa alcalina,CELULAS ¥ ORGANOS DEL SISTEMA INMUNITARIO. Prot Aracols Moron de Paredes, Catedrs de Inmunologia. Dpto. Ciencias Fisilogicas, Escuela de Medicina. 2009 ‘Ambos tipos de granulos se fusionan con el fagosoma, para digerir y eliminar la particula extrafia, con mecanismos dependientes de oxigeno mas potentes que los del macréfago. Estas células constituyen una buena barrera defensiva frente a bacterias extracelulares 0 biogénicas (ver lamina 6 de la presentacion Gel Tema 1) ~—Fagocitos mononucleares. El sistema fagocitico mononuclear (SFM) esta constituido por los monocitos irculantes y los macr6fagos tisulares. Los pomonocites de la medula Osea, al madurar salen de ella, diferenciandose en monocitos circulantes, que 9! cabo de unas 8 horas emigran a distintos tejidos, donde se convierten en macréfagos, Monocitos: Son células de unos 10-18 mm de didinetro, con nisleo prominent] en forms de herradura 0 Ge pera. Su membrana, vista al microscopic elecironico, aparece con finas rugosidades. Su citoplasma posee granulos azurdfilos, que 21 microscopic electrénico son densos y homogéneos. Dichos granulos son lisosomas que contienen peroxidasa ¢ hidrolasas acidas importantes para el mecanismo de muerte intracelular de microorganismos El aparato de Golgi esta bien desarroliado, y se observan mitocondrias, Figura 5. MonocitoyssvononncoeSSYO4A MWNTIAD pt hast vse ran ceuys onoosne, TEMA MND, Pt et Mon “ Macréfagos Como ya se menciond, al cabo de unas 8 horas de su salida de la médula, os monocitos migran a tejidos y se diferencian a macréfagos. Los macréfagos pueden ser tejidos residentes (fijos en tejidos) o libres. (ver figura 6) D~6%6 ¢ Figura 6. Macrotago Tisular En Ios tejidos resideates: cumplen misicnes ccncretas en cada uno de los tejidos, pudiendo recibir, en su caso, dancminaciones peculiares. Por ejemplo: « Células Ge Kupffer, en las paredes vasculares de !cs cinusoides hepéticos + Céluias mesangiaies de los yloméculos renales + Macréfagos alveolares de los pulmones ‘+ Macréfagos de las serosas (por ejemplo, de la cavidad peritoneal) + Osteoclastos de los huesos © Células de la microglia de! cerebro © Histiocitos del tejido conjuntivo Los libres: estan estratégicamente situados para atrapar material extrafio en 6rganos linfoides secundarios; por ejempis’ + Macréfagos de los sinusoides esplénicos (en el baz0) + Macréfagos de los senos medulares (en los gangliss liniaticos) Caracteristicas principales de los Macrsfagos: 1) Los macréfagos son células de vida mas larga que los neutréfilos (meses e incluso afios), 2) Poseen un nticleo en herradura‘CELULAS Y ORGANOS DEL SISTEMA IIMUNITARIO. Prot. Aracats Moron de Paredes, Cats. ot Tnmonotgla ple Cenas Fleas Escoela do Medions, 2009 43) En su ciloplasma se ve un abundante retieulo endoplasmico rugoso y gran nimero de mitocondrias 44) Estan especialmente adaptados a luchar contra virus, bacterias y protozo0s iniracelulares. 5) Poseen una mayor capacidad de engiobar particulas mas grandes, en comparacién con los nexsrilos 6) Requieren activacien de citecinas de Tht y de fas producidas por ellos mismos para activa les onzieaas lisosomates. 7) Participan en ta activa tejdo infectado. Jon del endoielio para recluiar neutrotios at 8) Son células proiflamatorias en el huesped Los fagocitos mononucleares constiuyen el mejer ejemplo de celulas av siendo en principio del sistema inmunitario natural, en el curso de le evelucien se han adeptado 2 jugar papoles centrales en ei sistema inmuritario adaptaivo . En la respuesta inmune natural: tes fagocitos presentan dos tics de actividades: tal 2omo fagocitos y como productores de citecinas ~ Aetividad fagocitica: Los fagocitos engullen (fagocitan) particulas extiafas (microorganismos y macromeléculas extrafas), células propias lesionadas © muertas Y restos celutares, El fegocto se ve atraide por quimiotaxis, se adhiere por receptores al microorganismo 0 particula extrafia, con lo que 0 ectiva le membrana del fagoctc, emitiendo cseudépodos (basados en el sistema contract Oe Jinente se fusionan, cerréndose y creéndose una vesinula membranosa que engloba al antigeno, denominada fagosoma La destruccién intracelular de la particula extrafia comienza con ta entrada del fagosoma en ta ruta endocitica, el fagosoma se fusiona con los grdnulos, para formar el fagciisosoma. El contenido vertido de los granules, junto con olras actividades del mmacréfago, supone una bateria de mecanismos microbicidas qfCELULAS Y ORGANOS DEL SISTEMA INMUNITARIO. Prat Aracate Moron de Paredes. Catedra de Inmunologia Opto Clencies Fisiclégicas, Escuela de Medicina. 2009 microbiostaticos, ademas de enzimas hidroliticas que digieren las macromoléculas. El material de desecho se elimina por exocitosis Este seria el mecanismo fagocitico basico (muy similar al ya existente en protoz008 amebianos), pero iniciado por medio de otros componentes del sistema inmune: se trata de un conjunto de moléculas, denominadas opsoninas, que recubren al microorganismo, y que sirven de vinov' de union entre la particula nvasora y el fagocito Las actividades antimicropianas concentradas en et Di Fagot contenido de sus lisosomas, se clasifican de la siguie manera 1) Mecanismos dependientes de oxigeno 2) Intermediarios reactivos de oxigeno (RO!) 3) Intermediarios reactivos de nitrogeno (RN!) 4) Mecanismos independientes de oxigeno: proteinas antimicrobianas preformadas: 5) Péptidos cationicos como las defensinas 6) Catepsina G (proteinasa neutra) 7) Lisozima &) Lactoferrina (secuestra Fe y altera las proteinas de FeS Produccién de citecinas: Los macrétagos producen ciioquinas que atraen a otras células, sobre todo a PMN neutrofilos. Como veremos, dichas citoquinas son las responsables de muchos de los efectos sistémicos de la inflamacién (p. ¢j.. la fiebre). También producen factores para fibroblasts ¥ células endoteliales, que promueven la repstacién de los tejidos dafiades. Fapel de los fagucitos como células accesorias en las respuestas inmunes especificas Como céluias presentadoras de antigeno (APC): Como dijimos, no todo el ‘Ag se degrada totalmente en ta ruta endocitica, Como veremos oporiunamen quedan péptides de unos 10 aminoacids de longitud, que se asocian dentro del endosoma con moléculas MH de tipo I. Los complejos {MHC-H! + peptido) de la vesicula emigran a la membrane citoplasmica, con lo que quedanCCELULAS ¥ ORGANOS DEL SISTEMA INMUNITARIO, Prt. nageks Mores do Paredes Catcts 3° ‘rmunolgla plo Cncits Fainligens Eecuels de Medicina, 2009 expuestos en la superficie de! macrofago, istos para ser reconocidos por 10> linfocitos Ty; especificos, para su activacion Los macrofagos son activados por los linfoctos Tix, Los tnfocttos Thr activades tras su contacto con las céluias presentadoras secretan a sv voz itocinas que activan a fos macrofagos, con 'o que éstos mejoran sus capacidades fagoclticas y destructives. De esta ‘orma, los macrofagos activados por citocinas sirven como eélulas efectoras de la inmmunidad celular Los macrofagos activados son 2 mornido los efectores finales de las respurstas humorales, Conforme avanza la respuesta inmune, se produce 19S ¥y se activa el complemento, os cuales sirven como opsoninas que ayudan al macrofago @ sus funciones fagocitcas ¥ citotéxicas (mejoras en un factor de 4.000). Por ello, el macréfago es frecuentemente en encargado final de eliminar ‘al microorganismo en Ie rama humoral de la inmuridad. . En resuc:an, el macréfago cumple un papel central en el sistema inmune, partcipando tanlu en ia fase de reconovimiento de los antigenos a través de las indos activadores; como en la 02 presentacior de! Ag y copsonines u oir0s li para iniciar la respuesta de los linfocites 7. 4.1.2. Eosindfilos: Son granulocitos (es decir, PMN) presentes en sangre y tojidos, y onstituyen del 1 al 3% de los leucocitos de’ individuo sano. ‘s Poseen niicleo bilebulado, citoplasma con abundantes grénuios de contenido basico, por io que se tiflen regutaimente con colorantes dvidos conio le evsina Fsias granulos estin rodeados de membrana, pero al microscopio e’ectronico muestran en su interior urcs cistalcices. + Son células méulles que pueden migrar desde a sangre @ los ‘ejidos, atraidas por factores quimiotacticos (como el ECF-A) ‘© Aunque tienen algiin papel fagocitico, éste es mucho menos importante {que en los neutréfilos. Su funcién principal es la defensa frente a (grandes pardsitos, como helmintos’ se unen a las larvas de heiminios previamento recubiertas por IGE 0 IgG, y entonces se degranulan, Vertiende una toxina (proteina basica) y enzimas que controlan la respuesta inflamatoria, hidrolizando factores anafilécticos liverados por Jos mastocites. (ver Kminas 6, 7 y & presentacion tema 1)CELULAS Y ORGANOS DEL SISTEMA INMUNITARIO. Prof, Araceli Morén de Paredes. Catera de Inmundlogta. Opto. Clencas Fisioligicas. Escuela de Medicina, 2009 4.1.3 Baséfilos y Mastocitos. * Constituyen menos de! 1% de los leucocitos. Su niicleo es bi o multilobulado (baséfilo) 0 redondeado (mastocito) Poseen abundantes granules azul-violeta, densos a los electrones. + Carecen de funcién fagesitica Parece que los mastocitos derivan de la misma rama que los baséfilos, pero mientras estos ullimos son circulantes, los mastocitos residen en los tejidos. + Ambos poseen abundantes receptores FoRI Epsilon (parc Ig exclusivamento) + Papel central en la hipersensibilidad inmediata (lamada de tipo |, que incluye las alergias): el entrecruzamiento de slergeno con dos 0 mas moléculas de IgE unidas a la céhile provoca la répida y total degranulacion, con lo que se liberan sustancias quimicamente, ingluyendo la histamina, que es 'a responsable principal de los sintomas alérgicos. , + A vesar de este papel “negativo", su misién natural posttiva estriba en ‘oporcionar proteccién frente @ pardsitos mukicelulares. (ver imagen de estas células en laminas 9 y 10 presentacién tema 1) 4.1.4, Células agresoras naturales (NK): * A diferencia de utros iinfocttos, carecen de espeatficidad y de memoria, por Io que forman parte del sistema de inmunidad natural inespecifico. © Represenian al 15-26% de los linfocitos sanguineos. « Su maduraci6n es extratimica, ocurre en la médula sea. + La mayoria son linfocitos granulares grandes, con mayor proporcién de citoplasma que los linfocitos T o B. ‘+ Poseen dos tipos de funciones: accién citotéxica y accién reguladora del sistema inmune a través de las citocinas que preducen. Como células citotoxicas . Seleccién negativa: Se oliminan por muerte colar programada los timocitos que habiendo superado la seleccion posiiva hayan resultado livos, 0s decir, los timoctos que reconozean moléculas del Promo autorrea 0 que tengan una individuc (autoantigenos) presentadas por ef MHC propio, afinidad demasiado alta hacia el MH propio sclo * De esta forma sdlo salen como linfocttos T mec utotolerantes (10 inmunidad 2 lo propio} y canaces de reconucer anvcenee (motécules extrafias al propio individu) cr: el contexte del heplotPe Prope del n la edad, 2 partir de fa os ayuellas cétula MHC. El timo de los mamiferos va involucionando co pubertad, Por lo tanto, en la vida adulta, la produccién de tnfocitos Tene timo decae bastante, aungue siempre existe una actividad residual En ta fase adulta, cuando ol timo ha involucionado, sigue hhabiendo principaimente en el epitelio maduracién de Iinfocitos T en otros lugares, al intestinal, donde se produce la maduraciér de célula T, que permanecen €° epitelio intestinal o migran a la +é:nina propia. 7.1.2 Medula Osee. La médula 6sea en fos aduitos de los mamiferos es un equivalents sdisperso de la Bolsa de Fabrice, La porcion implicada en la maduracen de los lnfootos 6 esti constituida por islas de tejKdo hematopoyétice precisamente por su cardcter difuso es mas dificil de estudiar, Lo importante osCELULAS Y ORGANOS DEL SISTEMA INMUNITARIO. Prot Aracels Morén de Paredes. Cilusra de Inemunologia Oplo Ciencias Fologicas Escuela de Medicina 2009) Considerar, que en éste érgano se encuentran los factores de crecimiento celular adecuados para la proliferacion y maduracién de los linfocitos B. ~ 7.2 ORGANOS LINFOIDES SECUNDARIOS ©" V0) Los linfocitos maduros virgenes que salen de los érganos linfoides primarios emigran a los érganos y tejidos linfoides perité:icos. | Capsutades: en ellos se produce Ia secrecién de anticuerpes (Ac) que se distribuiran por la circulacién, también se dan respuestas celulares locales. 8) ganglios (recogen antigenos de la piel y de superficies internas) b) bazo (recoge antigenos de la sangre) ll. Organos no capsulades asociados a mucosas (MALT): evitan que le antigeno entre directamente 2 través de snucosas (gastrointestinal, respiratoria, genitourinaria). Su respuesta es la secrecién de inmunoglobulina A secrotoria (sigA), que recubrira la superficie mucose (epitelian. ow | Acdmulos mas ¢ menos dituscs (no capsulados), dispsises por casi todo ei cuerpo. 7.2.4 Ganglio Linfatico. EI componente fluido de 1a sangre (plasma) se extravasa desde los capilares a los telidos, generando el liquido intersticial. Parte de éste retorna a la sangre a través de las membranas capilares, pero el resto, llamado linfa, fluye desde los tejidos conectivos a una red de finos capilares linféticos ~abiertos, y de alll ve pasando a vasos cada vez mayores (vasos linfticos) Finalmente, ia ‘infa llega al mayor vaso tinfatico, denominado conducto toracico, que descarga a circulacion sanguinea a nivel de la subclavia zquierda (cerca Jel corazén). De este modo, se cumple una de las funciones vel sistema de vasos linfaticos: capturar fluido procedente de los tejidos y reingresario en la ‘sang. 2, asegurando niveles estables de fluido en el sistema circulatorio.‘CELULAS Y ORGANOS DEL SISTEMA INMUNITARIO. Prot Arata Mer Se Paredes Cetra 6 Inmnolgia Opto CarcasFclogeas Escuel de Mesiina 2008 La otra funcion: y la que nos interesa aun mas, del sistema linfatico e5, Capturar antigenos de los liquidos intersticiales de los tejidos y levarlos @ algunos de los érganos linfoides secundarios, donde quedarén retenidos para ‘su interaccion con las células del sistema inmune. El antigen. queda retenido ‘en alguno de fos ganglios interpuestos a lo largo del sistema de vasos. pero en €l caso de que "pase de largo” entraré en crculacién sanguinea y ‘2ndré la oportunidad de ser captado por el baz0 {por oll a los gangos y al bazo se les califica como erganos infoides secundanios sistémicos) Aparte de estos organos sistémicos existen folicuios Infoides difusos. Son agregados de células linfoides rodeados de capilares linfaticos que drenan al foliculo. Exisien miles de tales foliculos aispersos por casi todos los organos ¥ {ejidos, siendo especialmente abundantes a lo largo del tracto gastromntestina’ bronquios, tracto respiratorio superior y tracto genital Pero como dijmos, ef anticeno puede entiar desae e! liquide iniersiicial pasendo a los capilares linfaticos, y de ellos a los vases linfétis. por los cue accede a algin ganglio lintético regional. Vamos, pues a describir este tipo de agave ifoize secuncto ~ Caracteristicas de los Ganglios Linfaticos: ‘¢ stan interca!ados €7 la red de vasos linfaticos, frecuenterente en la confluencia de ramificaciones de vasos. ‘= Hay grupes de ganglios especialmente abundantes y estratégicamente situados on: ‘© Cuello (gangtios cervicales) ¢ Axilas (azilaies) = Ingles (inguinales) + Mediastino « Cavidad abdominat Los ganglos humanos suolon medir entre Z y 10 mm de diametro, y venen forma de haba, con una parte concava denominada hilio, a donde entra una arteria que so ramifica a arteriolas. La linfa lega al ganglio por tos vanos‘CELULAS Y ORGANOS DEL SISTEMA INMUNITARIO. Prot Aracels Moron de Paredes, Cétedra de Imemunciogla Opto Ciencias Fislldgieas Escuela de Medicina 2008 vvasos linfaticos aferentes, y sale por un Unico linfatico eferente a fa altura Gel hilio. (ver lamina 35 presentacion teat) Histoldgicamente distinguimos varias zonas dentro det ganglio: a a. Corteza. es el area rica en celulas 6 (con macréfagos). En ella se pueden distinguir a foliculos primarios. ricos en linfocilos 8 maduros en reposo b. foliculos secundarios (cue ce forman a partir de los primarios tras ‘a estimulac'on antigeni¢s), con su manto y su centro germinal b. Paracorteza es el area rica en células T (donde ademas se locaiwzan células dendriicas interdigitantes). Médula: con células 8, T, células plasmaticas y abundantes macrofagos En ol ganglio, ocurre Ia interaccién del Ag con macréfagos y otras células presentadaras (APC), incluyerdo tas dendriticas foliculares, que atrapan complejos inmunos. En el centro germinal se produce la activecion y proliferacion y uiferenciacion de linfesitos 8 hecta: la activacién de las cella B, proiiferan a centroblastos y se diferenctan en dos subclones: . A. Células B de memoria B. Células plasmaticas secretoras de anticuerpos. Dichas células emigran a la médula, y las grandes cantidades de Ac secretados salen ala circulacion linfatica — 7.2.2 Bazo Es un ércano linfoide secundario grande (150 g en humanas adultos), de forma ovoide, situado en el cuadrante supenor izquierdo del abdomen. Esta especializado en capturar antigenos transportados por la sangre (pe). en las situaciones de infecciones sistémicas). La arteria esplénica se ramifica en fumerosas arteriolas, que descargan a los sinusoides esplénicos, de a! arrancan 'as venulas, que finalmente se unen en una sola vena esplénica que sale del organo