Peran Probiotik Dalam Meningkatkan Kesehatan Menstruasi Pada

Wanita Dengan Dismenore Primer: Sebuah Uji Coba Acak, Double-

Blind, Kontrol Plasebo (Studi PERIOD)

Abstrak
Latar Belakang: Dismenore primer terkait dengan kualitas hidup yang lebih buruk; namun, mekanisme kausal masih belum
jelas. Sejumlah besar literatur mendukung penggunaan probiotik oral untuk meredakan gejala endometriosis; namun, sejauh
pengetahuan kami, belum ada studi yang meresepkan probiotik untuk dismenore primer.
Tujuan: Tujuan dari studi ini adalah untuk menyelidiki efek suplementasi selama 3 bulan dengan probiotik oral terhadap
kualitas hidup dan penanda inflamasi pada wanita dengan dismenore primer.
Desain: Uji coba acak kontrol plasebo.
Metode: Sebanyak 72 pasien (36 pasien di setiap kelompok) diacak untuk menerima sachet oral yang mengandung masing-
masing 5 miliar unit pembentuk koloni dari Lactobacillus acidophilus BCMC (BCrobes Microbial Cells) 12130,
Lactobacillus casei subsp BCMC 12313, Lactobacillus lactis BCMC 12451, Bifidobacterium bifidum BCMC 02290,
Bifidobacterium longum BCMC 02120, dan Bifidobacterium infantis BCMC 02129 atau plasebo sebanyak dua kali sehari
selama 3 bulan. Ukuran hasil utama adalah skala analog visual, skala penilaian verbal, skor kesehatan fisik dan mental
menggunakan kuesioner Short-Form 12-Item versi 2, frekuensi penggunaan obat antiinflamasi nonsteroid, dan perubahan
dalam penanda inflamasi (interleukin-6, interleukin-8, dan faktor nekrosis tumor alfa) sebelum dan setelah pengobatan.
Hasil: Tidak ada perbedaan signifikan dalam skor kualitas hidup antara kelompok probiotik dan plasebo. Kedua kelompok
menunjukkan peningkatan signifikan dalam skor nyeri (skala analog visual) dan keparahan (skala penilaian verbal) tetapi
kelompok probiotik memiliki penggunaan obat antiinflamasi nonsteroid yang lebih rendah (rasio odds: 0.69, interval
kepercayaan 95%: 0.26–1.83) dan skor kesehatan mental yang lebih baik (perubahan rata-rata: 6.5, p = 0.03 versus 6.1, p =
0.08) daripada kelompok plasebo. Terdapat efek confounding yang signifikan dari penggunaan obat antiinflamasi nonsteroid
terhadap skor kualitas hidup. Tidak ditemukan perbedaan signifikan dalam sitokin inflamasi.
Kesimpulan: Probiotik oral yang telah diuji meningkatkan kesehatan mental dan berpotensi mengurangi penggunaan obat
antiinflamasi nonsteroid; namun, tidak ada perubahan signifikan dalam penanda inflamasi. Penelitian lebih lanjut dengan
ukuran sampel yang lebih besar diperlukan untuk mengonfirmasi temuan ini.
Registrasi: Studi ini terdaftar di ClinicalTrials.gov (NCT04119011).
Kesimpulan keseluruhan singkat
Studi ini meneliti apakah mengonsumsi probiotik (bakteri baik) selama 3 bulan dapat meningkatkan kualitas hidup dan
mengurangi nyeri pada wanita dengan menstruasi yang menyakitkan. Studi ini menemukan bahwa probiotik tidak secara
signifikan meningkatkan skor kualitas hidup, namun mengurangi penggunaan obat penghilang rasa sakit dan meningkatkan
skor kesehatan mental. Namun, probiotik tidak memiliki efek signifikan pada penanda inflamasi dalam tubuh. Penelitian lebih
lanjut diperlukan untuk mengonfirmasi temuan ini.
Kata kunci :
Marker inflamasi, gangguan menstruasi, dismenorea primer, probiotik, Kualitas Hidup / Quality of Life (QOL)
Pendahuluan

Dismenore primer adalah masalah umum yang dihadapi oleh wanita usia reproduksi dan sering kali kurang dihargai.
Wanita dengan dismenore sering mengalami keterbatasan dalam fungsi kerja dan sekolah. Hal ini merupakan penyebab utama
absensi dan menurunnya kualitas hidup. Wanita muda dengan dismenore juga berisiko mengalami nyeri kronis di kemudian
hari akibat sensitivitas sentral. Dismenore primer memengaruhi wanita dengan siklus menstruasi teratur tanpa adanya penyakit
organik seperti endometriosis, mioma uteri, adenomiosis, atau patologi uterus atau ovarium lainnya. Namun, patogenesis yang
tepat dari dismenore primer masih belum diketahui. Banyak studi mengaitkan nyeri, kontraksi uterus, dan peradangan dengan
prostaglandin (PGs). Intensitas kram menstruasi dan gejala terkait dismenore secara langsung sebanding dengan jumlah
PGF2α yang dilepaskan. Sintesis PGF2α (Prostaglandin F 2 alpha) terbukti diatur naik oleh sitokin proinflamasi, seperti
interleukin (IL)-6 dan IL-8, dan diatur turun oleh penanda antiinflamasi seperti IL-11. Leukotrien, produk sampingan lain dari
jalur enzim lipoxygenase, juga memperparah kontraksi uterus; namun, aksi mereka tidak dipengaruhi oleh obat antiinflamasi
nonsteroid (NSAID). Hal ini mungkin menjelaskan mengapa NSAID tidak efektif pada beberapa pasien dengan dismenore
primer. Efek mediator lain, seperti progesteron, vasopresin, dan saluran kalsium, juga telah diteliti dalam beberapa studi;
namun, bukti mengenai kegunaan tindakan terapeutik mereka masih kurang.
Pengobatan konvensional untuk dismenore primer bergantung pada penggunaan NSAID oral dan pil hormonal untuk
mengurangi peradangan dan menekan ovulasi. Namun, pengobatan ini telah ditemukan memiliki efek samping pada kesehatan
dan risiko kanker, terutama dengan penggunaan jangka panjang. NSAID dapat menyebabkan kerusakan organ melalui
penumpukan spesies stres oksidatif, sedangkan pengguna pil kontrasepsi oral memiliki risiko peningkatan kanker payudara,
seperti yang dilaporkan dalam literatur terbaru. Selain itu, beberapa pasien tidak merespons terhadap NSAID, dan terapi
hormonal dikontraindikasikan dalam beberapa kasus; oleh karena itu, pilihan pengobatan terbatas. Pencarian untuk
pengobatan alternatif dengan sedikit efek samping, terutama untuk penggunaan jangka panjang, masih berlangsung.
Probiotik dapat digunakan sebagai pilihan pengobatan alternatif untuk dismenore primer. Suplemen probiotik telah
terbukti dapat mengkolonisasi usus manusia dan memberikan banyak manfaat kesehatan, terutama dalam kondisi
imunomodulator dan inflamasi. Probiotik adalah mikroorganisme hidup yang memiliki efek kesehatan bermanfaat dalam
banyak keadaan penyakit. Beberapa proses metabolisme diatur melalui beragam mikrobiom manusia yang mempromosikan
kondisi yang menguntungkan dalam lingkungan usus host. Pada pasien dengan endometriosis, penggunaan Lactobacillus
gasseri GG telah ditemukan dapat menekan perkembangan lesi endometriosis ektopik dalam model tikus dan menyebabkan
peningkatan skor visual analog scale (VAS) dan verbal rating untuk dismenore. Khodaverdi dkk. melaporkan peningkatan
skor nyeri setelah penggunaan suplemen Lactobacillus oral pada pasien dengan endometriosis.
Studi tentang penggunaan probiotik pada wanita dengan dismenore primer terbatas. Oleh karena itu, kami merancang
studi ini untuk mengeksplorasi manfaat potensial probiotik sebagai terapi baru untuk wanita dengan dismenore primer. Kami
berasumsi bahwa suplementasi oral dengan probiotik selama 3 bulan akan mengembalikan disbiosis usus dan mengurangi
sitokin inflamasi, sehingga meningkatkan kualitas hidup pada wanita dengan dismenore primer.
Metode Penelitian

Sampel
Berdasarkan studi yang dilakukan oleh Safdari dan Parvin, sampel sebanyak 30 orang dihitung untuk mendeteksi
perbedaan skor rata-rata sebesar 0,92 dalam skor VAS antara kelompok probiotik dan plasebo, dengan kekuatan 80% dan
kesalahan tipe-1 dua sisi sebesar 0,05. Mengingat tingkat keluar sebesar 20%, ukuran sampel akhir sebanyak 72 orang, dengan
36 peserta di setiap kelompok, ditentukan. Namun, karena keterbatasan pendanaan, hanya 28 sampel yang dianalisis untuk
analisis penanda inflamasi. Sampel pra-pengobatan dan pasca-pengobatan dipilih secara acak dari masing-masing kelompok
perlakuan (delapan dari kelompok probiotik dan enam dari kelompok plasebo).
Wanita yang datang dengan dismenore primer di klinik obstetri dan ginekologi atau ruang rawat Pusat Perubatan
Universiti Kebangsaan Malaysia (UKMMC) memenuhi syarat untuk berpartisipasi dalam studi ini. Semua peserta
memberikan persetujuan tertulis. Wanita premenopause dengan siklus menstruasi teratur, dismenore primer, dan patuh dalam
mengonsumsi sachet oral dua kali sehari selama 3 bulan memenuhi syarat. Dismenore primer didiagnosis berdasarkan riwayat
dan data pemeriksaan medis (nyeri menstruasi berulang pada 2 hari pertama menstruasi tanpa patologi yang dapat
diidentifikasi), dikonfirmasi melalui ultrasonografi panggul ketika diagnosis meragukan. Wanita yang menggunakan alat
kontrasepsi intrauterin tembaga, memiliki riwayat pengobatan hormonal atau kontrasepsi dalam 3 bulan terakhir, memiliki
alergi makanan atau intoleransi laktosa, dicurigai atau terkonfirmasi memiliki tumor atau kanker, sering menggunakan obat
pencahar atau antidiare, atau sedang menjalani pengobatan untuk penyakit alergi, dikecualikan.

Rekrutmen
Para peneliti mengidentifikasi peserta yang memenuhi syarat yang diambil dari klinik dan/atau ruang rawat. Wanita
yang setuju untuk berpartisipasi dan memenuhi kriteria inklusi diberikan konseling mengenai studi, dan persetujuan tertulis
diperoleh. Tujuh puluh delapan calon peserta diidentifikasi antara bulan Oktober 2019 dan Desember 2019. Enam wanita
dieksklusi karena tidak bersedia berpartisipasi atau tidak memenuhi kriteria inklusi. Sebanyak 72 wanita dimasukkan ke
dalam kelompok plasebo dan probiotik secara acak. Pada akhir studi, terdapat lima peserta yang mangkir dari studi. Analisis
akhir melibatkan 67 (93%) dari wanita yang diacak, seperti yang ditunjukkan dalam Gambar 1. Studi ini mengikuti daftar
ceklis CONSORT.
Prosedur penelitian
Uji coba acak, double blind, dan terkontrol plasebo ini dilakukan di UKMMC antara Oktober 2019 dan Maret 2020.
Saat rekrutmen, data demografi dan riwayat menstruasi peserta dikumpulkan. Peserta diminta untuk mengisi kuesioner VAS,
skala penilaian verbal (VRS), dan versi 2 Short-Form 12-item (SF12v2) pada hari pertama dan kedua menstruasi mereka.
Sampel darah dikumpulkan pada hari kedua menstruasi dalam tabung polos 5 mL. Sampel tersebut disentrifugasi pada 4000 r
selama 20 menit untuk memisahkan serum yang kemudian disimpan pada suhu -80°C hingga diproses lebih lanjut untuk
penanda inflamasi. Semua peserta diberikan buku harian nyeri untuk mencatat aliran menstruasi, intensitas nyeri, dan
frekuensi penggunaan NSAID oral sepanjang periode perawatan 3 bulan. Penggunaan analgesik selain NSAID tidak dinilai.
Para pasien juga diminta untuk menjaga buku harian nyeri.
Peserta diacak saat rekrutmen menggunakan urutan acak komputerisasi dalam rasio 1:1, dan diberi label A atau B,
serta diberikan perlakuan secara sesuai. Sachet probiotik dan plasebo disiapkan oleh perusahaan manufaktur probiotik dengan
kemasan identik. Setiap sachet diberi label individu sebagai A atau B dan berisi baik probiotik maupun plasebo. Sachet-sachet
ini kemudian dikemas dalam kotak anti-tembus yang identik dengan detail tanggal kedaluwarsa, petunjuk penyimpanan, dan
petunjuk penggunaan. Hanya produsen yang mengetahui isi dari sachet-sachet tersebut. Baik peneliti maupun peserta tidak
mengetahui pengelompokan studi sampai pengumpulan data selesai.
Kelompok perlakuan menerima sachet probiotik oral yang mengandung masing-masing 5 miliar unit pembentuk
koloni dari Lactobacillus acidophilus BCMC 12130, Lactobacillus casei subsp BCMC 12313, Lactobacillus lactis BCMC
12451, Bifidobacterium bifidum BCMC 02290, Bifidobacterium longum BCMC 02120, dan Bifidobacterium infantis BCMC
02129, sementara kelompok plasebo menerima sachet identik yang mengandung bahan tambahan, yaitu maltodekstrin,
laktosa, oligosakarida, asam sitrat, asam askorbat, dan agen perasa (B-Crobes, Subang Jaya, Malaysia). Peserta diinstruksikan
untuk mengonsumsi satu sachet sebanyak dua kali sehari bersama makanan selama 3 bulan. Peserta menerima 250 mg asam
mefenamat oral (Ponstan) untuk digunakan jika diperlukan selama periode studi.
Peserta dihubungi sekali sebulan, baik melalui konsultasi tatap muka maupun melalui telepon seluler, untuk menilai
dan menekankan kepatuhan serta memantau efek samping. Mereka dianggap patuh jika mengonsumsi lebih dari 80% sachet
perawatan, seperti yang ditentukan dengan menghitung sisa sachet pada setiap kunjungan. Pada akhir bulan ketiga perawatan,
peserta diminta untuk menilai 2 hari pertama menstruasi mereka, di mana kuesioner VAS, VRS, dan SF12v2 serta
pengumpulan darah diulang. Para pasien juga diperiksa hal yang sama.

Outcome
Outcome primer adalah peningkatan kualitas hidup, tercermin dari skor nyeri, keparahan, kesehatan fisik, dan skor
kesehatan mental serta frekuensi penggunaan NSAID pada hari kedua menstruasi sebelum dan setelah pengobatan. Skor nyeri
diukur menggunakan VAS 10 poin dan skor keparahan, menggunakan VRS (tingkat 0–3). Kuesioner SF12v2 menilai dampak
nyeri menstruasi siklikal terhadap kesehatan fisik dan mental, di mana skornya diubah menjadi skor dari 100% sesuai dengan
rumus yang diberikan. Izin untuk menggunakan kuesioner ini diperoleh dari penulis utama.
Outcome sekunder adalah perbedaan dalam konsentrasi penanda inflamasi sebelum dan setelah pengobatan. Tingkat
penanda inflamasi IL-6, IL-8, dan faktor nekrosis tumor alfa (TNF-α) diukur menggunakan multiplex immunoassay
MILLIPLEX MAP Human High Sensitivity T-Cell Magnetic Bead Panel (Prima Nexus, Kuala Lumpur, Malaysia). Setiap
sampel diinkubasi dengan antibodi sitokin, dicuci, dan dianalisis menggunakan pembaca Magpix (Luminex Corp., Austin,
TX, USA). Unit fluoresensi kemudian dikonversi menjadi unit konsentrasi sitokin untuk mendapatkan tingkat pengukuran.
Pada tahun 2013, Ma et al.9 menyelidiki perubahan dalam sitokin inflamasi selama siklus menstruasi pada sejumlah kecil
peserta (enam dengan dismenore dan tiga kontrol). Demikian pula, karena keterbatasan pendanaan, hanya 28 sampel yang
dipilih secara acak dan dianalisis dalam studi kami (delapan dan enam sampel sebelum dan sesudah perlakuan dari kelompok
probiotik dan plasebo, masing-masing).

Analisa statistika
Semua analisis dilakukan menggunakan aplikasi SPSS versi 23. Analisis deskriptif digunakan untuk melaporkan
karakteristik dasar peserta penelitian berdasarkan kelompok perlakuan. Variabel kontinu dilaporkan sebagai mean dan deviasi
standar, sedangkan variabel kategorikal atau ordinal dilaporkan sebagai frekuensi absolut dan relatif. Untuk pengukuran
outcome, analisis didasarkan pada prinsip intention-to-treat, dan peserta dengan data yang tidak lengkap dieksklusi. Kami
menghitung skor rata-rata untuk setiap life parameter dan melakukan uji t-tunggal independen untuk membandingkan data
yang terdistribusi normal antara kelompok probiotik dan plasebo. Kami juga menggunakan uji t-tunggal berpasangan untuk
membandingkan nilai dasar dan pasca-perlakuan dalam kelompok. Model regresi logistik biner multivariat dijalankan untuk
menilai efek confounder potensial, seperti frekuensi penggunaan NSAID dan skor VAS, VRS, dan SF12v2 yang dimasukkan
dalam model sebagai covariate untuk kelompok perlakuan. Hasilnya kemudian disusun berdasarkan faktor confounding.
Tingkat signifikansi statistik ditetapkan pada p < 0,05.
Hasil
Studi demografi
Karakteristik yang sama terdapat pada peserta baik dalam kelompok probiotik maupun plasebo (Tabel 1). Sebagian
besar wanita adalah lajang dan telah menyelesaikan pendidikan tingkat tersier. Rentang usia peserta adalah 23–41 tahun.
Distribusi latar belakang etnis serupa antara kedua kelompok. Pola menstruasi juga serupa di kedua kelompok. Sebagian besar
peserta penelitian tidak bekerja dan terdiri dari mahasiswa.

Parameter QOL / kualitas hidup

Sebelum pengobatan, skor kualitas hidup di kedua kelompok sebanding. Skor nyeri dan keparahan dilaporkan bernilai
sedang, sementara skor kesehatan fisik dan mental di atas 50% (Tabel 2).
Setelah 3 bulan pengobatan, kelompok probiotik menunjukkan peningkatan signifikan dalam skor kesehatan mental
sebelum dan sesudah pengobatan (perubahan rata-rata: 6,5, p = 0,03) dibandingkan dengan kelompok plasebo (perubahan
rata-rata: 6,1, p = 0,08). Kedua kelompok menunjukkan peningkatan signifikan dalam skor VAS dan VRS. Kelompok plasebo
menunjukkan skor VRS yang signifikan lebih rendah daripada kelompok probiotik. Tidak ditemukan perbedaan signifikan
lainnya dalam parameter kualitas hidup lainnya.
Frekuensi penggunaan NSAID lebih rendah di kelompok probiotik (55,9%) daripada di kelompok plasebo (64,7%);
namun, perbedaan tersebut tidak signifikan secara statistik (Tabel 2). Rasio odds penggunaan NSAID adalah 0,69 kali lebih
rendah untuk kelompok probiotik daripada untuk kelompok plasebo (interval kepercayaan 95%: 0,26–1,83). Analisis regresi
logistik biner multivariat yang mengontrol confounder potensial, yaitu frekuensi penggunaan NSAID dan skor VAS, VRS, dan
SF12v2, menunjukkan hubungan signifikan antara frekuensi penggunaan NSAID dan skor keparahan (VRS) (Tabel 3).

Analisis startifikasi
Hasilnya kemudian disusun berdasarkan penggunaan NSAID. Kelompok plasebo menunjukkan skor VRS yang
signifikan lebih baik ketika NSAID diberikan. Tidak ada perbedaan signifikan yang dicatat antara kelompok dengan
parameter lainnya. Selain itu, signifikansi peningkatan skor kesehatan mental dalam kelompok probiotik hilang setelah
penyesuaian untuk penggunaan NSAID (Tabel 4).

Penanda inflamasi
Tidak ditemukan perbedaan signifikan dalam tingkat penanda inflamasi sebelum dan sesudah pengobatan di kedua
kelompok; namun, ukuran sampel untuk analisis ini kecil karena pendanaan yang tidak memadai (Gambar 2).

Efek samping pengobatan

Beberapa efek samping seperti diare, kembung, dan demam dilaporkan dalam kelompok plasebo (n = 3) tetapi tidak
ada efek samping yang dilaporkan dalam kelompok probiotik.
Diskusi

Tujuan dari uji coba ini adalah untuk menilai efek suplementasi probiotik oral selama 3 bulan pada wanita dengan
dismenore primer dibandingkan dengan plasebo terhadap kualitas hidup dan efek pada sitokin inflamasi yang sama. Berbagai
alat digunakan untuk menilai kualitas hidup, termasuk pengukuran subjektif (VAS, VRS, dan kuesioner SF12v2) dan objektif
(frekuensi penggunaan NSAID). Mengenai sitokin inflamasi, kami memilih IL-6, IL-8, dan TNF-α, karena korelasi mereka
dengan dismenore primer telah cukup baik dalam literatur.
Suplementasi oral dengan probiotik yang diuji pada wanita dengan dismenore primer tidak secara signifikan
meningkatkan kualitas hidup atau penanda inflamasi mereka dibandingkan dengan plasebo. Namun, tidak ada pengurangan
signifikan dalam penggunaan NSAID di kelompok probiotik juga. Penggunaan NSAID jangka panjang terkait dengan efek
samping, seperti gangguan ginjal dan penyakit tukak lambung; oleh karena itu, mengurangi ketergantungan pada NSAID
dapat membantu mengurangi risiko efek samping, sehingga meningkatkan kualitas hidup.
Penjelasan yang paling mungkin untuk kurangnya perbedaan antara kelompok probiotik dan plasebo adalah efek
confounding dari NSAID, yang dapat menyamarkan setiap perbaikan yang diatribusikan kepada probiotik. Peningkatan skor
nyeri tertinggi diamati dalam subkelompok probiotik yang tidak menggunakan NSAID (Tabel 4). Namun, karena ukuran
sampel kecil, penurunan tersebut tidak berbeda secara signifikan dari kelompok plasebo. Selain itu, seperti yang ditunjukkan
oleh skor yang lebih baik di antara pengguna NSAID terutama dalam kelompok plasebo dibandingkan dengan kelompok
probiotik, efek probiotik, jika ada, kurang signifikan daripada NSAID. Studi yang membandingkan efek probiotik saja versus
NSAID akan memberikan gambaran yang lebih jelas, tetapi hal ini tidak etis dilakukan saat ini karena NSAID adalah
pengobatan standar saat ini untuk dismenore dan nyeri dapat parah; oleh karena itu, menghambat akses ke NSAID dianggap
tidak etis. Mengenai sitokin inflamasi, mungkin perbedaan dalam konsentrasi antara tingkat dasar dan pasca-pengobatan
sangat kecil, terutama ketika sampel berasal dari serum daripada cairan endometrial atau vaginal lokal. Idealnya, sebuah studi
menggunakan immunoassay yang sangat sensitif dan ukuran sampel yang lebih besar dapat mendeteksi perubahan kecil;
namun, studi ini tidak dapat mencapainya karena kendala anggaran.
Uji coba acak terkontrol secara double blind ini membandingkan efek probiotik oral dan plasebo pada wanita dengan
dismenore primer. Desain double blind mengurangi bias pengamat, dan proses randomisasi memastikan kesamaan dalam
karakteristik dasar antara kelompok-kelompok tersebut. Tiga bulan suplementasi dianggap cukup untuk menghasilkan efek
selama tiga siklus menstruasi, karena durasi ini biasanya diresepkan untuk pil kontrasepsi oral atau NSAID. Kriteria inklusi
yang luas meningkatkan validitas eksternal, dan tingkat eksklusi rendah (n = 6/78) serta tingkat drop out rendah (n = 11/72)
memastikan validitas internal. Penggunaan analisis intention-to-treat lebih lanjut meminimalkan risiko bias dan
mempertahankan efek randomisasi. Namun demikian, dampak pada mikrobiota usus tidak diuji, yang merupakan salah satu
keterbatasan dari uji coba ini. Pada pasien sehat, probiotik oral tidak secara signifikan memengaruhi keragaman mikrobiota
feses. Studi lain telah menunjukkan bahwa suplementasi probiotik oral selama kehamilan mendorong mikrobiota vagina sehat
yang menekan persalinan prematur. Probiotik juga telah terbukti secara positif mengatur mikrobiota wanita dan meredakan
gangguan endokrin dan gangguan terkait fertilitas.
Menurut pengetahuan kami, ini adalah studi pertama yang menilai peran probiotik dalam dismenore primer. Uji coba
sebelumnya telah menunjukkan efek menguntungkan dari probiotik oral dalam mengurangi dismenore dan keparahan gejala
pada pasien dengan endometriosis. Dalam uji coba acak yang menyelidiki efek Lactobacillus gasseri GG pada gejala
endometriosis, nyeri haid secara signifikan berkurang di kelompok Lactobacillus dibandingkan dengan plasebo. Sebuah uji
coba acak pilot lain dengan 37 wanita endometriosis juga melaporkan peningkatan signifikan dalam skor nyeri setelah
penggunaan Lactobacillus LactoFem oral selama 8 minggu dibandingkan dengan plasebo. Namun, efek probiotik belum diuji
pada wanita dengan dismenore primer. Banyak uji coba sebelumnya pada dismenore primer telah menggunakan terapi
alternatif, seperti ramuan herbal, intervensi perilaku, olahraga, dan akupunktur, yang menunjukkan perbaikan dalam nyeri
haid; namun, banyak dari studi tersebut memiliki protokol yang tidak jelas atau kualitas metodologis rendah; oleh karena itu,
hasil mereka tidak pasti. Penilaian mereka juga sebagian besar didasarkan pada skor nyeri, dan banyak tidak menilai kualitas
hidup menggunakan kuesioner khusus, seperti yang digunakan dalam studi ini. Studi lain yang menilai kualitas hidup pasien
dengan dismenore primer terbatas pada studi observasional dan menggunakan kuesioner yang berbeda. Sebuah kuesioner
yang cukup sensitif untuk menilai kondisi seperti dismenore primer masih harus diputuskan.
Studi sebelumnya telah mengidentifikasi mekanisme kemungkinan di mana probiotik oral dapat meningkatkan
kondisi inflamasi. van Baarlen et al. menunjukkan bahwa kolonisasi mukosa gastrointestinal oleh bakteri probiotik mengubah
ekspresi banyak gen yang terlibat dalam kekebalan mukosa dan berkorelasi secara signifikan dengan proses yang terlibat
dalam mengatur respons kekebalan. Dalam studi lain, Lactobacillus rhamnosus dilaporkan dapat mengurangi produksi TNF-α
proinflamasi pada bakteri gram-positif, seperti yang ditunjukkan oleh penurunan tingkat protein C-reaktif. Pada wanita
dengan sindrom ovarium polikistik, suplementasi probiotik oral telah terbukti mengurangi tingkat penanda inflamasi seperti
IL-6, IL-10, protein C-reaktif, dan TNF-α. Efek positif serupa juga terlihat pada pasien dengan gangguan depresi mayor, di
mana suplementasi probiotik oral menyebabkan penurunan tingkat kortisol urin dan perbaikan signifikan dalam gejala depresi.
Studi lain telah menunjukkan bahwa probiotik dapat memengaruhi metabolisme dan mengatur respons inflamasi dalam proses
reproduksi wanita. Tinjauan sistematis tentang efek probiotik dalam kehamilan menunjukkan efek positif probiotik pada
metabolisme ibu, seperti penurunan protein C-reaktif, glukosa puasa, dan tingkat preeklampsia. Studi kohort prospektif besar
lainnya juga menemukan penurunan angka persalinan prematur dan preeklampsia pada wanita yang diberikan susu probiotik
selama kehamilan trimester akhir. Oleh karena itu, suplementasi probiotik memiliki efek positif pada kondisi inflamasi.
Ada bukti yang semakin meningkat tentang hubungan antara disbiosis usus, penyerapan estrogen yang meningkat,
dan dismenore. Disbiosis usus merujuk pada gangguan apa pun dalam keragaman dan/atau jumlah populasi mikrobiota usus
yang sehat yang dapat terjadi melalui pola makan, usia, etnisitas, obat-obatan, merokok, dan konsumsi alkohol. Disbiosis usus
memengaruhi aktivitas enzim beta-glukuronidase, yang merupakan jalur dekonjugasi utama estrogen dalam mikrobiota usus.
Hal ini, pada gilirannya, memengaruhi metabolisme estrogen dan memperburuk kondisi yang dipicu oleh estrogen seperti
endometriosis, yang merupakan penyebab utama lain dari dismenore. Mikrobiota usus mengatur metabolisme estrogen
melalui sumbu estrogen–usus dan estrobolom, dan disfungsi dalam mekanisme ini dapat menyebabkan kondisi ginekologis
seperti endometriosis, infertilitas, nyeri panggul kronis, dan dismenore.
Selain itu, endometriosis telah dikaitkan dengan kekurangan Lactobacillus dan proliferasi organisme gram-negatif
dalam banyak studi hewan dan manusia. Mengingat potensi suplementasi probiotik untuk membalikkan disbiosis usus dan
mengembalikan homeostasis estrogen, probiotik oral dapat digunakan untuk mengobati kondisi ginekologis, terutama
gangguan yang memiliki asal inflamasi dan dipicu oleh estrogen, seperti dismenore primer.
Namun, studi ini memiliki beberapa keterbatasan. Ukuran sampel kecil; oleh karena itu, kurang kuat untuk
mendeteksi perbedaan signifikan dalam hasil seperti penanda inflamasi dan frekuensi penggunaan NSAID. Efek penggunaan
NSAID yang membingungkan tidak dipertimbangkan. Kedua, meskipun tingkat kepatuhan dilaporkan >90% di setiap
kelompok, ini dilakukan melalui pelaporan diri sendiri, yang rentan terhadap bias pelapor. Kami juga tidak mengukur evolusi
parameter kualitas hidup per bulan dan hanya mengukurnya pada dua titik waktu, sebelum dan setelah 3 bulan perawatan.
Manfaat apa pun yang diamati dalam 2 bulan pertama bisa saja terlewat atau hilang pada akhir perawatan akibat kurangnya
kepatuhan. Selain itu, karena nyeri pada dismenore primer biasanya terjadi lebih dari 24 hingga 72 jam, kuesioner SF12v2,
yang menanyakan tentang pengalaman seseorang selama periode bulanan, mungkin tidak dapat menangkap dampak nyeri
selama hari-hari tertentu tersebut.
Dengan bukti yang semakin meningkat tentang manfaat probiotik dalam kondisi kesehatan reproduksi dan umum,
studi kami bertujuan untuk menilai efek probiotik pada dismenore primer, penyakit umum yang memengaruhi wanita usia
reproduksi yang merupakan beban kesehatan dan ekonomi besar karena dampaknya pada produktivitas tempat kerja/sekolah.
Studi metabolomik sebelumnya tentang dismenore primer mengungkapkan penurunan kadar progesteron dan beberapa
kondisi metabolomik yang dapat menjelaskan mekanisme peningkatan ekspresi PG dan persepsi nyeri. Strategi saat ini
bergantung pada penggunaan analgesik, terutama NSAID, yang menawarkan bantuan simtomatik tetapi tidak menargetkan
patogenesis mendasar. Probiotik kaya Lactobacillus mempromosikan lingkungan usus yang sehat dan telah terbukti efektif
melawan penyakit inflamasi seperti eksim, sindrom iritasi usus, dan endometriosis. Manfaat-manfaat probiotik ini dapat
diekstrapolasikan ke dismenore primer karena kondisi ini juga bersifat inflamasi secara asal-usulnya, meskipun
patogenesisnya masih belum jelas.

Kesimpulan

Secara kesimpulan, probiotik oral yang diuji tidak memengaruhi kualitas hidup atau tingkat sitokin inflamasi pada
wanita dengan dismenore primer. Namun, probiotik menunjukkan potensi untuk mengurangi penggunaan NSAID dan
meningkatkan nyeri serta kesehatan mental; namun, hasil ini perlu dijelaskan lebih lanjut dalam uji coba yang lebih besar,
idealnya menggunakan analgesik non-NSAID seperti parasetamol atau tramadol.

Pernyataan

Persetujuan etika dan persetujuan untuk berpartisipasi

Studi dilakukan sesuai dengan Deklarasi Helsinki, disetujui oleh Komite Etika Institusi Universitas Nasional Malaysia
(FF-2018-204, 5 Juni 2018), dan terdaftar di ClinicalTrials.gov (NCT04119011). Persetujuan tertulis telah diperoleh dari
semua peserta yang terlibat dalam studi.

Persetujuan untuk publikasi

Semua subjek yang terlibat dalam studi memberikan persetujuan untuk publikasi data mereka.

Kontribusi penulis
Izyan Atiqah Zakaria: Pengumpulan data; Analisis formal; Administrasi proyek; Visualisasi; Penulisan—draf asli;
Penulisan—ulasan & penyuntingan.
Nur Aini Mohammed Zain: Konseptualisasi; pengumpulan data; Administrasi proyek; Penulisan—draf asli.
Chew Kah Teik: Konseptualisasi; Metodologi; Sumber daya; Penulisan—draf asli.
Muhammad Azrai Abu: Konseptualisasi; Investigasi; Metodologi; Penulisan—draf asli.
Ani Amelia Zainuddin: Konseptualisasi; Akuisisi pendanaan; Sumber daya; Penulisan—ulasan & penyuntingan.
Nor Haslinda Abdul Aziz: Konseptualisasi; Investigasi; Metodologi; Sumber daya; Supervisi; Penulisan—draf asli.
Nazarudin Safian: Analisis formal; Perangkat lunak; Validasi; Penulisan—ulasan & penyuntingan.
Norfilza Mohd Mokhtar: Konseptualisasi; Investigasi; Sumber daya; Penulisan—ulasan & penyuntingan.
 Raja Affendi Raja Ali: Konseptualisasi; Akuisisi pendanaan; Metodologi; Sumber daya; Penulisan—ulasan &
penyuntingan.
Ng Beng Kwang: Investigasi; Sumber daya; Penulisan—ulasan & penyuntingan.
Nor Azlin Mohamed Ismail: Investigasi; Sumber daya; Supervisi; Penulisan—ulasan & penyuntingan.
Muhammad Rafiuddin Hamizan: Analisis formal; Validasi; Penulisan—draf asli.
Wira Sorfan Ab Razak: Metodologi; Perangkat lunak; Penulisan—draf asli.
Abdul Ghani Nur Azurah: Konseptualisasi; Akuisisi pendanaan; Metodologi; Sumber daya; Supervisi; Visualisasi;
Penulisan—ulasan & penyuntingan.

Pengakuan
Penulis ingin mengucapkan terima kasih kepada seluruh staf klinis dan pendukung dari Departemen Obstetri dan
Ginekologi, Rumah Sakit Canselor Tunku Muhriz, atas dukungan dan keterlibatan mereka selama studi.

Pendanaan
Penulis (penulis) mengungkapkan penerimaan dukungan keuangan berikut untuk penelitian, penulisan, dan/atau
publikasi artikel ini: Penelitian ini didanai oleh Dana Dasar Universitas Nasional Malaysia (nomor hibah FF-2018-204). Kami
juga menerima sponsor dari B-crobes Sdn Bhd untuk pasokan plasebo dan saset probiotik selama 3 bulan untuk semua 72
peserta.

Persaingan kepentingan
Penulis menyatakan tidak ada konflik kepentingan potensial terkait dengan penelitian, kepemilikan, dan/atau
publikasi artikel ini.

Ketersediaan data dan materi

Kumpulan data yang digunakan dalam studi ini dapat ditemukan di file tambahan yang disertakan bersama artikel ini.
Silakan hubungi penulis yang bersangkutan untuk informasi lebih lanjut.