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GENÉTICA 2: herencia autosómica dominante y recesiva
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cto
GENÉTICA
Herencia Autosómica Dominante y Recesiva
- Vocabulario Genético
- Los patrones hereditarios
- La Herencia Autosómica Dominante
- La Herencia Autosómica Recesiva
- Las Enfermedades Metabólicas
- Comentarios sobre las enfermedades prevalentes
2021
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Contenido
INTRODUCCIÓN
LA FECUNDACIÓN: CREEMOS UN SER HUMANO .............................................................................................3
¿QUE SON LOS GENES HOUSEKEEPING? ........................................................................................................5
LOS PATRONES DE HERENCIA
LA HERENCIA MONOGÉNICA
LAS DEFINICIONES NECESARIAS .......................................................................................................................6
JUGANDO CON LA INFORMACIÓN - RESUMIENDO ...........................................................................................8
UN EJEMPLO DE ALELOS MÚLTIPLES: EL GEN ABO .........................................................................................8
CLASIFICACIÓN DE LA HERENCIA MONOGÉNICA.............................................................................................9
LA PENETRANCIA Y EXPRESIVIDAD ...................................................................................................................9
PENETRANCIA DEPENDIENTE DE LA EDAD.....................................................................................................10
¿COMO SE EXPLICA LA DOMINANCIA Y LA RECESIVIDAD? ...........................................................................10
EL HETEROCIGOTA COMPUESTO ..................................................................................................................... 11
EL GEN DOMINANTE NEGATIVO ........................................................................................................................ 11
LA DOMINANCIA INCOMPLETA ...........................................................................................................................12
SIGAMOS EXPLICANDO: LA HAPLOINSUFICIENCIA ........................................................................................12
PARA COMPLETAR EL CUADRO: LA SENSIBILIDAD DE DOSIS ......................................................................12
Y POR SI ESTO FUERA POCO: LA EPISTASIS ..................................................................................................13
ORIGEN DE LAS ENFERMEDADES GENÉTICAS ..............................................................................................13
LAS FENOCOPIAS: NO ACEPTE IMITACIONES .................................................................................................13
FACTORES QUE AFECTAN LA EXPRESIÓN DE LOS GENES CAUSANTES DE ENFERMEDAD ..................14
EL ÁRBOL GENEALÓGICO
CARACTERÍSTICAS A TENER EN CUENTA........................................................................................................16
LA HERENCIA AUTOSÓMICA DOMINANTE

REGLAMENTO ......................................................................................................................................................18
TODAS LAS COMBINACIONES POSIBLES ........................................................................................................18
ÁRBOL GENEALÓGICO DE UNA HERENCIA AUTOSÓMICA DOMINANTE ......................................................19
COMENTARIOS SOBRE LAS ENFERMEDADES ................................................................................................20
LA HERENCIA AUTOSÓMICA RECESIVA

REGLAMENTO ......................................................................................................................................................21
TODAS LAS COMBINACIONES POSIBLES ........................................................................................................22
ÁRBOL GENEALÓGICO DE UNA HERENCIA AUTOSÓMICA RECESIVA..........................................................23
ENFERMEDADES METABÓLICAS ......................................................................................................................23
DOMINANCIA VERSUS RECESIVIDAD: CERO ABSOLUTISMO........................................................................25
COMENTARIOS SOBRE LAS ENFERMEDADES ................................................................................................25
BIBLIOGRAFÍA
PREGUNTAS DE REPASO
Advertencia:
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establecidos por la legislación vigente, sin el consentimiento del autor, es ilegal. Esto se aplica en particular a la re-
producción, fotocopia, grabación o cualquier otro sistema de recuperación de almacenaje de información.
Todos los derechos reservados.

Hecho el depósito que establece la Ley 11.732
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INTRODUCCIÓN
LA FECUNDACIÓN: CREEMOS UN SER HUMANO
Los seres humanos somos organismos pluricelulares de reproducción sexuada. Eso significa que, para re-
producirnos, usamos células especializadas llamadas Gametas. Ellas tienen 2 datos claves:
1. Presentan un juego haploide completo de cromosomas: Eso significa que tienen 23 cromosomas en su interior,
o sea 23 moléculas de ADN, 22 autosómicos (llamados 1, 2, 3,…,22) y uno sexual,
2. Presentan el juego completo de genes de la especie humana: Esto es fundamental entenderlo. En cada gameta
están los 35.000 genes de la especie humana, ubicados en los 23 cromosomas que se encuentran en su
núcleo
RECORDÁ: El ovocito II tiene, en realidad, 23 cromosomas duplicados porque se encuentra detenido en metafase II.
A los fines de la genética, esta información no es relevante, porque al final, el ovocito II va a proveer 23 cromosomas
simples, los 23 del juego haploide
Una de las consecuencias directas de la fecundación es que se produce la célula huevo o zigoto, que pre-
senta un juego diploide de cromosomas. Es decir, va a tener los 23 cromosomas maternos (acordate que decir cro-
mosoma es lo mismo que decir molécula de ADN) y los 23 paternos, todos en el núcleo.
Y acá está la clave que permite entender gran parte de la genética. Como tenemos ahora 23 cromosomas
maternos y 23 paterno dentro del núcleo, y cada juego de cromosomas tiene el juego completo de genes de la es-
pecie humana, entonces… En la célula huevo hay dos juegos de genes de la especie humana. O sea… TENEMOS
DOS COPIAS DE CADA GEN, uno en el cromosoma materno y uno en el materno.
RECORDÁ: En la célula huevo o zigoto tenemos dos juegos completos de genes de la especie humana, un juego
contenido en los cromosomas maternos y el otro en los cromosomas paternos
Entonces, en la célula huevo lógicamente tene-

mos 2 cromosomas 1 (uno materno y 1 paterno) que for-
man el par cromosómico 1; 2 cromosomas 2 que forman
el par cromosómico 2; 2 cromosomas 3… y así hasta el
par sexual. Y si seguimos con la lógica, cada par cromo-
sómico tiene 1 cromosoma paterno y uno materno. Y es-
tos cromosomas (los del par), son cromosomas homólo-
gos entre sí. Fíjense que no son idénticos entre sí, sino
que son homólogos. Ser homólogos significa que tienen
los mismos genes, pero no necesariamente la misma
información genética. ¿Cómo se explica eso? Simple.
El cromosoma 1 humano tiene un listado de genes de-
finido y descripto por el proyecto genoma humano. Este
proyecto mostró los genes que hay en cada cromosoma
humano. Así que todos nosotros, en nuestros cromoso-
mas 1, tenemos el mismo listado de genes, en la mis-
ma posición, del mismo tamaño, y con una variación del
1% (despreciable, por cierto). O sea que todos nosotros
tenemos los mismos genes en cada cromosoma. Y sin
embargo los componentes de cada par son homólogos y no idénticos. Para cerrar esta idea, primero debemos definir
un par de cosas
DATO CLAVE: La célula huevo es la primer célula diploide del futuro ser humano. Y luego de múltiples divisiones
mitóticas con diferenciaciones celulares se produce un individuo pluricelular neonato. Y la clave para entender todo es
que son divisiones mitóticas, donde siempre se obtienen dos células idénticas entre sí e idénticas a la progenitora. Si
tenemos este punto bien en claro, podemos entender que (como son mitosis) todas las células del cuerpo presentan
la misma información genética entre sí, y la misma que la célula huevo. Por eso, supongamos que una persona va a
tener un gen mutado y que fue provisto por el padre. Como la célula huevo se forma con ese gen dañado, todas las
células de ese futuro individuo tendrán el mismo gen dañado. Y dependiendo del tejido donde se exprese ese gen,
van a aparecer las manifestaciones fenotípicas de la enfermedad genética producto de dicho gen dañado.
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Entonces, la célula huevo contiene un juego de cromosomas paternos con toda la información provista por
él, y un juego de cromosomas maternos con toda la información provista por ella. Y la célula huevo va a comenzar un
gran proceso de divisiones mitóticas múltiples y fenómenos de diferenciación, que van a permitir formar los 200 tipos
celulares distintos que tenemos los seres humanos distribuidos en los 4 tejidos básicos. Y esos 200 tipos celulares
se agrupan en 2 grandes familias:
4 Las células somáticas: Conforman el 99% de las células del cuerpo, y forman prácticamente mas del 99% del
cuerpo humano. Presentan 23 pares de cromosomas, igual a la célula huevo; son las encargadas de hacer
funcionar nuestro cuerpo humano como un todo, en todas las funciones excepto en la transferencia de ADN
4 Las células germinativas: Son un grupo minoritario de células (menos del 1% del total) restringidas a las
gónadas (testículos y ovarios), encargadas de producir las gametas masculina (espermatozoide) y femenina
(ovocito II). Dependiendo del estadio, pueden tener 23 pares de cromosomas (las gonias), estar haciendo
la meiosis, o tener luego de la meiosis 23 cromosomas simples. Su función clave es crear un nuevo juego
de cromosomas por gameta a expensas de mezclar la información de los cromosomas que forman a ese
individuo por medio de un proceso llamado Crossing Over y producido en la Profase I.
RECORDÁ: En la especie humana, la meiosis lo hace un grupo muy restringido de células llamadas germinativas.
Su finalidad es la de crear una gameta con 23 cromosomas, y que cada cromosoma surja del crossing over de cada
par cromosómico. La primer célula germinativa es la Gonia, y presenta los 23 pares de cromosomas iguales a los de
la célula huevo (que recordá que se produjo por unión de 23 cromosomas de la madre y los mismos 23 cromosomas
provistos por el padre.
Entonces, ahora tenemos dos individuos neonatos, uno de sexo masculino y otro de sexo femenino, forma-
do cada uno por una población de células que surgió de una célula originaria, la célula huevo o zigoto. Ambos se
desarrollarán, o sea van a crecer, y en un momento dado comenzarán a aparecer las hormonas sexuales, que deter-
minarán la capacidad reproductiva de ambos, con cambios morfológicos, conductuales y sociales que caracterizan a
la adolescencia. Y en ese momento, cada uno presenta gametas con la capacidad de fecundar y generar un nuevo
individuo. Y cada uno creará una gameta que contenga 23 cromosomas, y cada uno de estos cromosomas surgirá
del crossing over de cada par cromosómico.
RECORDÁ: Estamos formados por células que presentan 23 pares de cromosomas heredados de nuestros
progenitores. Y cuando seamos nosotros los progenitores, formaremos gametas con 23 cromosomas, cada uno
formado por el crossing over entre cada par cromosómico de mis 23 pares.
Las gametas masculinas terminan la meiosis dando lugar a las espermátides inmaduras con 23 cromosomas
simples. O sea que arranco con 46 cromosomas los separo en pares, les mezclo el ADN Estas células harán es-
permiogénesis y darán espermatozoides inmaduros, que madurarán a espermatozoides maduros en epidídimo. Por
su lado, las gametas femeninas no terminan la meiosis cuando son ovuladas, liberándose un ovocito II detenido en
metafase II, por lo que tendrá 23 cromosomas duplicados ubicados en la placa ecuatorial. Esta meiosis se terminará
solamente si hay fecundación.
Vamos a empezar a pensar un términos genéticos, y acá empieza a tomar valor cierta información de la
biología para comprender a la genética. Todas las células somáticas del cuerpo presentan el mismo genoma nuclear,
porque provienen de la misma célula originaria llamada Célula Huevo o Zigoto. Sin embargo, existen 200 tipos celula-
res distintos, no solo en forma sino también en función específica. Y esto se consigue gracias a la llamada Expresión
Génica Diferencial. ¿Qué es esto? Que para cumplir sus funciones y tener su forma definida, las células, durante los
procesos de diferenciación celular, van inactivando y activando selectivamente genes hasta llegar a una grado de
diferenciación terminal donde ya es la célula adulta o célula completamente diferenciada.
RECORDÁ: 2 células somáticas del cuerpo que forman parte de dos tejidos distintos (por ejemplo hepatocito del
hígado y neurona de la corteza cerebral) tienen la misma cantidad de cromosomas (y por ende de ADN) porque
ambas son somáticas. Sin embargo, no expresan los mismos genes, entendiendo como expresión génica al hecho
que estén sintetizando las mismas proteínas.
La importancia de la expresión génica diferencial es justamente eso: que los genes no se expresan en todas
las células (excepto los genes housekeeping o de mantenimiento), sino que se expresan en grupos celulares, y lo
hacen para poder garantizar la morfología y funciones de cada grupo celular. Por eso, y acá empezamos a entender
a las enfermedades genéticas, cuando se muta un gen que produce una enfermedad genética, los síntomas de esa
enfermedad están en relación a los tejidos donde ese gen se expresa según la expresión génica diferencial, y no va a
tener síntomas en los tejidos donde ese gen se encuentra inactivado. Y la enfermedad mostrará síntomas relaciona-
dos a la falla de la función de esa proteína, ya sea porque está ausente, porque esta presente y no está funcionando,
porque está presente y tienen una función nueva que es perjudicial para la célula, o porque se está sobreexpresando
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(o sea sobreproduciendo), que si recordamos se trata de las consecuencias mutacionales: pérdida de función (por
ausencia de la proteína o presencia de proteína no funcional), ganancia de función simple (por sobreexpresión géni-
ca), o ganancia de función tóxica (por adquisición de una nueva función perjudicial para la célula).
¿QUE SON LOS GENES HOUSEKEEPING?

Existe un listado importante de proteínas que son claves para el funcionamiento de todas la células, y que
por tal motivo sus genes están activos prácticamente en todas las células del cuerpo. A estos genes se los llama
genes de Mantenimiento o Housekeeping. Ejemplos de estos genes son por ejemplo la actina G, las tubulinas alfa y
beta, las histonas, enzimas ATPasas, enzimas de la glucólisis, etc. Pensá en una función que hagan todas las células
y esos genes son housekeeping. Presentan como característica:
1. Estar activos en todas las células;
2. Presentar una expresión permanente y basal, es decir que presentan una expresión constitutiva (o sea que se
expresan lenta pero constantemente);
3. No presentar regulación alguna, sino que siempre están activos.
LOS PATRONES DE HERENCIA

Los rasgos de un individuo surgen de la interacción de la información genética contenida en el núcleo de sus
células y el medio ambiente en donde se encuentra dicho individuo. Es decir, la información genética se ve fuerte-
mente influenciada por el ambiente que rodea a cada individuo. Esa es la definición de Fenotipo, como veremos en
su definición más adelante.
Los rasgos se heredan por medio de varias interacciones genéticas. Estas interacciones se clasifican en dos
grandes grupos, Llamado Patrones Hereditarios Clásicos, que rigen en gran medida por las leyes de Mendel, y los
Patrones Hereditarios No Clásicos o Atípicos, que no se rigen por las leyes mendelianas. Un dato a tener en cuenta
es que estos patrones hereditarios definen rasgos definidos, y dan lugar a enfermedades genéticas cuando se ven
afectados los genes.
Los Patrones Hereditarios clásicos son 4, y comprenden a los rasgos monogénicos, los rasgos poligénicos
o multifactoriales, los rasgos cromosómicos.
1. Enfermedades o Rasgos Monogénicos: son los rasgos definidos por la expresión de un solo gen, y por ende,
la alteración de ese gen único es suficiente para producir una enfermedad, llamada enfermedad monogénica.
Estos rasgos son llamados Rasgos Cualitativos o Discretos. Y como se rigen en gran medida por las leyes
de Mendel, suelen llamárselos Rasgos Mendelianos. Como se trata de un solo gen el determinante del
rasgo, dependiendo del cromosoma en el que se encuentre, a este patrón hereditario se lo subclasifica en
Autosómico (si el gen involucrado se encuentra en cualquier cromosoma autosómico), o Ligado al Sexo si el
gen se encuentra en el cromosoma X o el Y.
2. Enfermedades o Rasgos Poligénicos o Multifactoriales: define los rasgos cuantitativos, es decir, aquellos
rasgos mensurables por un sistema métrico (o lo que es lo mismo que se puede medir con una escala,
como por ejemplo la altura de una persona, su presión arterial, el índice de masa corporal, etc.) Surgen de la
interacción de múltiples genes que actúan sobre el mismo rasgo y con un factor ambiental clave que define
al rasgo. Ejemplos son Hipertensión Arterial, la Enfermedad Coronaria, Diabetes Insulino Dependiente, etc.
3. Enfermedades o Rasgos Cromosómicos: define que una enfermedad puede ser producto de alteraciones en
el número o en la estructura de uno o varios cromosomas. Ejemplos son la Deleción, translocación, Trisomía
13, etc.
4. Los patrones Hereditarios Atípicos o No Clásicos: también son 3, y comprenden la Herencia Mitocondrial,
la Herencia por mutaciones dinámicas y la herencia por Impronta Parental.
a. Enfermedades o Rasgos Mitocondriales: Son aquellas donde se dañan genes ubicados en el ADN
mitocondrial. Veremos que no respeta las leyes mendelianas, por no ser ADN nuclear
b. Enfermedades por Mutaciones Dinámicas: Son aquellas producidas por un mecanismo mutacional
especifico llamado expansión por repetición de tripletes. Sus características genéticas no mendelianas las
vamos a ver cuando hablemos del tema.
c. Enfermedades o Rasgos Por Impronta Parental: La inactivación selectiva de genes en las gónadas
de cada progenitor es un mecanismo epigenético heredable, que al afectarse muestra comportamientos
específicos dependiendo del progenitor afectado.
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LA HERENCIA MONOGÉNICA
Como dijimos previamente, la herencia monogénica determina aquellos rasgos definidos por un solo gen. La
alteración de ese gen único es suficiente para producir una enfermedad o síndrome monogénico. En la mayoría de
los casos la mutación se da en genes nucleares, pero en unos pocos casos el gen mutado se encuentra en el ADN
mitocondrial, dando enfermedades mitocondriales. Define los rasgos cualitativos o discretos. También se rigen en
gran medida por las leyes de Mendel. Son enfermedades raras, afectando a un 2% de la población.
LAS DEFINICIONES NECESARIAS

Debemos, antes de entrar de lleno en el tema, definir ciertas palabras que forman parte del vocabulario
propio del tema, y que en rigor de la verdad son parte del vocabulario genético necesario para poder comprender
claramente los temas.
GEN: Un gen es un segmento de ADN con sentido biológico, con la información para generar un producto fun-
cionante, ésto es transcribir un ARN, y si éste es un ARN mensajero al menos una proteína. El segmento de ADN
incluye el segmento codificante, el segmento promotor y el segmento regulador (que contiene a los silenciadores,
potenciadores y Regiones de Control de Locus o LCR).
CÓDIGO GENÉTICO: Conjunto de reglas que permiten leer a un ARNm para producir una proteína específica.
Las letras de este código son A, T, C y G, y representan los compuestos químicos adenina (A), timina (T), citosina
(C) y guanina (G), respectivamente, que constituyen las bases de nucleótidos del ADN.
GENOMA: Total del ADN nuclear de una célula y conjunto de información genética que lleva ese ADN. Es decir,
se trata de toda la información genética contenida en una especie.
LOCUS: Sitio definido en un cromosoma o en una molécula de ADN donde se puede encontrar un gen u otro tipo
de secuencia bien definida. En sí, un locus define la posición de un gen o una secuencia en una molécula de ADN. El
plural de locus es LOCI. Cuando hablemos de cromosomas y bandeado cromosómico, vamos a aclarar que el locus
corresponde a una subbanda de un cromosoma.
ALELO: Cada una de las formas alternativas que pue-

de tener un gen. Cada alelo se ubica en el mismo “locus”
en un cromosoma. Vamos a explicar este punto más en
detalle porque acá está la clave de las monogénicas
Hay dos tipos de genes: Genes de alelos salvajes y genes
de alelos múltiples. Los alelos salvajes son los alelos que
tienen una sola variante en la naturaleza. Por ejemplo,
el gen de enzimas como la ADN Polimerasa Delta, que
no tienen variantes, porque hay una sola ADN Polimera-
sa Delta Eucarionte. Por su lado, los alelos múltiples son
aquellos que tienen más de una forma en la naturaleza,
como el gen del grupo ABO, que tiene 3 formas o varian-
tes distintas: A, B o (sin entrar en el detalle, quiero que
sepan que los que son A producen una enzima distinta a
los que son B, y los que son O no producen ninguna enzima.
GENOTIPO: Define al conjunto de información genética propia de un organismo; o lo que es lo mismo decir, el
conjunto de genes que tiene en cada una de sus células.
RECORDÁ: Cuando uno habla de alelos, habla de los dos genes que están en cada homólogo. Por ejemplo, en el
cromosoma 1 l primer gen del brazo p del cromosoma paterno es el mismo gen que el del cromosoma materno. Y
ese gen puede ser de alelo salvaje (y por ende la información siempre será la misma porque producen la misma
proteína) o puede ser de alelos múltiples (y ahí la información puede ser la misma o puede ser distinta).
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FENOTIPO: Son los rasgos observables de un individuo tanto macroscópicamente como microscópicamente, con
todos sus rasgos expresados, externos e internos, funcionales y de conducta, producto de la interacción del Genotipo
con el medio ambiente que actúa sobre el organismo. Podemos decir que es lo observable de una persona, tanto
macroscópicamente como microscópicamente o por medio de estudios de laboratorio.
ESTADO HOMOCIGOTA U HOMOCIGOSIS: Individuo que posee los dos alelos idénticos para el mismo
gen, o lo que es lo mismo un individuo que posee los dos alelos para el mismo carácter dado idénticos. En enferme-
dades genéticas se dice del individuo que tiene ambos alelos mutados. Otra forma de comprenderlo es definir que
ambos alelos son idénticos (tanto en estado sano como mutado).
ESTADO HETEROCIGOTA O HETEROCIGOSIS: Individuo que posee dos alelos diferentes para un gen.
En enfermedades genéticas se dice del individuo que tiene un alelo mutado y uno sano. Otra forma de comprenderlo
es definir que ambos alelos son diferentes.
ESTADO HETEROCIGOTO COMPUESTO (rareza): El término heterocigoto compuesto se usa para

definir a un genotipo en el que existen dos alelos mutantes del mismo gen pero que las mutaciones son distintas.
ESTADO HEMICIGOTA O HEMICIGOSIS: Se dice así cuando un individuo contiene un solo miembro de un
par de genes o de un par de cromosomas. Por ejemplo, el hombre es hemicigota para los genes del cromosoma X,
por tener uno solo. Lo mismo se aplica para los genes del cromosoma Y, porque también tiene un solo cromosoma Y.
DOMINANCIA: Expresión exclusiva de uno de los dos alelos de un gen en el fenotipo. Un rasgo es dominante
cuando se expresa en el estado heterocigota.
RECESIVIDAD: Rasgo que solamente puede expresarse en el fenotipo cuando se encuentra en estado homo-
cigota o hemicigota. Cuando está en estado heterocigota no se expresa pues se expresa el otro alelo que es domi-
nante.
DATO CLAVE: Alelo normal es el gen normal por oposición a los alelos mutantes. Alelo dominante es el alelo cuyo
efecto fenotípico se expresa incluso cuando está en heterocigosis frente a un alelo recesivo. Se refiere al alelo que
se manifiesta en un fenotipo, tanto si se encuentra en dosis doble (está en ambos alelos), habiendo recibido una
copia de cada padre (combinación homocigótica) como en dosis simple, en la cual uno solo de los padres aportó el
alelo dominante en su gameta (heterocigosis). Los genes dominantes, son los que más predominan, como los ojos
de color café o negro que los verdes o azules. Se representa habitualmente con una letra mayúscula. Alelo recesivo
es el alelo cuyo efecto fenotípico se expresa solamente en homocigosis, nunca en heterocigosis. Es aplicado al
miembro de un par alélico imposibilitado de manifestarse cuando el alelo dominante está presente. Para que este
alelo se observe en el fenotipo, el organismo debe poseer dos copias del mismo, provenientes uno de la madre y otro
del padre. Se representa con una letra minúscula. Alelo múltiple es la existencia de más de dos formas de un gen
normal (Grupo AB0 de la sangre).
CODOMINANCIA: Se define así cuando en un estado heterocigota, ambos alelos se expresan de forma iguali-
taria (no hay dominancia ni recesividad), sin que la expresión de uno oculte la del otro. Es el caso del grupo ABO de
la sangre; en este caso, A y B son codominantes, pero O es recesivo. De esta manera, si un individuo tiene A en un
alelo y B en el otro, el individuo expresará ambos alelos y será AB. Pero si A o B se encuentran en un alelo y O en el
otro, solamente se expresará A o B, porque, como dijimos anteriormente, O es recesivo con respecto a los otros 2.
CONSANGUINEIDAD: O Consanguinidad. Es el entrecruzamiento entre individuos con algún grado de paren-

tesco sanguíneo. Por ejemplo, entre 2 primos o 2 hermanos. Ya hablaremos más adelante en detalle. Existe otra
definición que plantea que dos individuos son consanguíneos cuando presentan algún ancestro en común. Ya desa-
rrollaremos más en detalle este tema más adelante.
ENDOGAMIA: Entrecruzamiento entre individuos de una misma etnia o grupo cerrado. Por ejemplo, los Amish,
los menonitas de la provincia de la Pampa, y toda etnia que cierra sus fronteras a la hora de entrecruzarse. Al igual
que la consanguinidad, ya hablaremos más adelante en detalle.
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RESUMIENDO E INTERPRETANDO
El genoma de un individuo está formado por la información contenida en el núcleo y en las mitocondrias,
constituyendo su Genotipo. Ese genotipo muestra un patrón específico de expresión propio de cada individuo, de-
pendiente fuertemente de la interacción con el medio ambiente. De esa interacción surgen todas las manifestaciones
morfológicas, fisiológicas y bioquímicas que definen al Fenotipo de esa persona.
El Genotipo esta conformado por los 2 juegos completos de genes, provistos uno por el padre (y contenido
en los cromosomas paternos), y el otro por la madre (contenido en los cromosomas maternos).
Cuando uno evalúa a cada par génico, es decir, cuando quiero comparar a un gen que esta en el cromoso-
ma paterno, y a su homólogo presente en el cromosoma materno, estoy evaluando los alelos de un gen. Vamos a
explicarlo un poco más en detalle, porque acá es donde comienza la parte interesante.
Cada cromosoma (o lo que es lo mismo decir, cada molécula de ADN), contiene una serie diferente de ge-
nes que se alinean a lo largo de la molécula de ADN. Los miembros de un par cromosómico se llaman homólogos
pues contienen información emparejada, es decir, tienen los mismos genes ordenados en la misma secuencia. Sin
embargo, en cada uno de los loci (lugares donde se ubican los genes) pueden tener formas idénticas (homocigota
para ese rasgo) o ligeramente diferentes del mismo gen (heterocigotas para ese rasgo), llamadas alelos.
Existen genes que no tienen variantes, y se los llama alelo único, salvaje o silvestre. Es el caso de las
proteínas estructurales, aquellas que están en todas las células, como los genes de la tubulina o los genes de los
filamentos intermedios. En otro caso, existen genes que tienen más de una variante como lo es el caso del grupo
ABO de la sangre, que tiene las variantes A, B o O. En genética de las enfermedades, al alelo sano se lo llama Wild
Type (salvaje) por ser el que se encuentra normalmente en la naturaleza. Muchas veces, cuando se habla de genes
enfermos o mutados, se los llama con un nombre que hace alusión al fenotipo de la mutación.
DATO MENOR: Las variantes alélicas surgieron, evolutivamente hablando, por una mutación en un alelo silvestre en
un pasado remoto, apareciendo así las variantes alélicas.
El alelo que se presenta en mayor cantidad en un población se lo suele llamar alelo natural, y las otras
versiones son llamadas variantes o mutantes (sin que ello signifique necesariamente una enfermedad). Y si en una
población existen dos alelos relativamente frecuentes en un mismo locus, se dice que este locus presenta polimorfis-
mo. Dicho de otra manera, si en una población se observa dos rasgos distintos para el mismo gen en una proporción
similar, se dice que ese gen presenta polimorfismo.
Ahora bien. Con todo lo antedicho, cuando analizamos la información existente en los dos alelos de un gen
dado, pueden darse dos situaciones bien definidas:
4 Que la información sea la misma: es decir que ambos alelos sean iguales
4 Que la información sea distinta: es decir que los alelos sean distintos.
Cuando uno observa la información que contiene un par alélico, y observa que es la misma, se llama a esa
condición Estado Homocigota para ese rasgo o gen evaluado u Homocigosis. Si por el contrario, la información de
los alelos es distinta, se llama a esa condición Estado heterocigota u Heterocigosis. Ya hablaremos más adelante de
la condición hemicigota.
RECORDÁ: El estado homocigota se da cuando la información de ambos alelos es la misma, mientras que en el
estado heterocigota la información de los alelos es la misma
Y acá hay dos cosas claves que hay que entender del estado homocigota y el estado heterocigota, o sea de
la homocigosis y heterocigosis:
1. Se esta evaluando el estado informativo de ambos alelos de un gen: esto significa que un persona no es
homocigota o heterocigota y listo; una persona es homocigota o heterocigota para un gen o rasgo específico.
2. No se está evaluando el fenotipo, es decir como se expresa el par alélico: solamente se evalúa el estado
informativo del par. O sea, se está viendo como está el genotipo de ese individuo, cuando se analiza un gen
específico.
UN EJEMPLO DE ALELOS MÚLTIPLES: EL GEN ABO

El caso más simple de alelos múltiples es aquel en el que hay tres alelos alternativos de un gen. Esta si-
tuación se presenta en la herencia del grupo sanguíneo ABO de la especie humana, descubierto a principios del
siglo XX por Karl Landsteiner. El sistema ABO se caracteriza por la presencia de antígenos en la superficie de los
glóbulos rojos. Sin embargo, los antígenos A y B se encuentran bajo el control de un gen diferente, localizado en el
cromosoma 9. El sistema ABO presenta un modo de herencia codominante.
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Las bases bioquímicas del grupo sanguíneo

ABO se han estudiado en detalle. Realmente, los antí-
genos A y B son grupos de hidratos de carbono unidos a
lípidos (ácidos grasos) que sobresalen de la membrana
de los glóbulos rojos. Es decir, no son proteínas!! La es-
pecificidad de los antígenos A y B se basa en el azúcar
terminal del hidrato de carbono.
Casi todos los individuos de la especie humana
poseen la llamada Sustancia H, a la que se añaden uno
o dos azúcares terminales. Como se muestra en la Fi-
gura, la sustancia H contiene tres moléculas de azúcar:
galactosa (Gal), N-acetilglucosamina (AcGluNH) y fuco-
sa, unidas químicamente.
El gen ABO tiene dos variantes enzimáticas:
una de ellas codifica a una enzima que agrega N-ace-
tilgalactosamina (AcGalNH) a la sustancia H formando
el grupo A. La otra variante puede agregar galactosa a
la sustancia H, formando el grupo B. Aquellas personas
que no pueden agregar nada a la sustancia H, son el grupo O.
Las personas que muestran un estado heterocigoto AB en el genotipo, muestran ambos antígenos AB en la
superficie de los glóbulos rojos, mostrando una típica conducta codominante. En cambio, cuando aparece O junto a
A o B, se expresa solamente A o B, ya que ambos son dominantes respecto de O.
RECORDÁ: EL grupo ABO de la sangre es un ejemplo de codominancia, pero solamente cuando el individuo es
heterocigota AB. Si es Heterocigota AO o BO, O se comporta de forma recesiva.
CLASIFICACIÓN DE LA HERENCIA MONOGÉNICA

Los modelos de herencia monogénica se clasifican según dos grandes variables: la localización cromosó-
mica del gen dañado (en algún cromosoma autosómico o algún cromosoma sexual), y si el fenotipo es dominante
(se expresa la enfermedad teniendo un solo alelo mutado) o recesiva (se requieren de ambos alelos mutados para
manifestar la enfermedad. Así, las enfermedades monogénicas pueden ser:
4 Autosómica: el gen se ubica en alguno de los cromosomas autosómicos. A su vez puede ser dominante o
recesiva
4 Ligada al X: el gen se ubica en el cromosoma X. A su vez puede ser dominante o recesiva.
4 Ligada al Y: el gen se ubica en el cromosoma Y.
Entonces:
1. Autosómica
a. Dominante
b. Recesiva
2. Ligada al X
a. Dominante
b. Recesiva
3. Ligada al Y
LA PENETRANCIA Y EXPRESIVIDAD
Para hacerlo más simple. La penetrancia quiere poner en evidencia que no es tan así como describía Men-
del a los rasgos homocigotas y heterocigotas en dominancia y recesividad, pues describió que un gen dominante
siempre se manifiesta fenotípicamente en estado heterocigota y homocigota, y un gen recesivo siempre se manifies-
ta en individuos homocigotas. Pues bien, se ha visto que hay individuos heterocigotos de una enfermedad dominante
y homocigotos de una enfermedad recesiva que, debiendo manifestar la enfermedad, no muestran ningún rasgo
de enfermedad fenotípica. Es decir, están sanos (aunque su genotipo esté mutado y transmita la enfermedad a su
descendencia). Y es entonces que es necesario definir a la Penetrancia.
Se define como Penetrancia al grado (en porcentaje del efecto máximo) en que un gen dominante en un
heterocigota y un gen recesivo en un homocigota expresan un efecto detectable en el aspecto o fenotipo. O lo que
es lo mismo, es el porcentaje de individuos heterocigotas de una enfermedad dominante u homocigotas de una en-
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fermedad recesiva que expresan la enfermedad fenotípicamente. La penetrancia solamente evalúa si una persona
que tiene una enfermedad genética y que debería manifestarla, la manifiesta o no. Cuando se dice que es al todo o
nada, quiere decir solamente si manifiesta o no la enfermedad, sin importar si es una manifestación leve o severa.
Solamente si la manifiesta.
Una manera de entender a la penetrancia es así: evalúa si todos los individuos enfermos genotípicos (es
decir que presentan una mutación en un gen dado) y que debieran manifestar la enfermedad (heterocigoto de una
enfermedad dominante u homocigota de una enfermedad recesiva), lo hacen o no. O sea que se basa en estudios
poblacionales, porque evalúa si se manifiesta la enfermedad en los individuos que se conoce que tienen el gen da-
ñado. Y en esa población, se evalúa si tiene algún síntoma de la enfermedad genética (no le importa cual síntoma,
ni le importa cómo se manifiesta ese síntoma; solo le interesa si debiera manifestarlo y si lo hace en esa condición).
RECORDÁ: La penetrancia solo evalúa si quienes deben manifestar una enfermedad, lo hacen o no. Pero no evalúa
a una persona, sino a la enfermedad como una entidad. La pregunta que se hace es ¿Todos los individuos conocidos
que deberían manifestar una enfermedad que se está estudiando, lo hacen o no?
Ojo, la penetrancia es una característica de todas las enfermedades genéticas. Todas las enfermedades ge-
néticas tienen su grado de penetrancia (porcentaje de individuos conocidos que debiendo manifestar la enfermedad,
lo hacen o no). Se aplica a las enfermedades monogénicas, multifactoriales y cromosómicas.
Cuando todos los individuos genotípicamente enfermos expresan la enfermedad fenotípicamente, se dice
que esa enfermedad tiene penetrancia completa. Si para una enfermedad dada existen individuos que son enfermos
genotípicamente y que no manifiestan la enfermedad, se dice que la penetrancia es incompleta o reducida.
Veamos un ejemplo típico: la trisomía 21. Esta enfermedad cromosómica presenta penetrancia completa. Eso signifi-
ca que todos los individuos conocidos con trisomía del par 21 (un cromosoma extra en el par 21) presentan síntomas
relacionados con la enfermedad.
DATO A TENER EN CUENTA: Un ejemplo clásico de enfermedad monogénica autosómica dominante con penetrancia
reducida o incompleta es el Retinoblastoma, y con penetrancia completa es la Neurofibromatosis.
La Expresividad es el grado de expresión fenotípica de un gen penetrante. Es decir, es la gravedad de la

expresión del fenotipo. Por ello, cuando la gravedad de la manifestación de una enfermedad varía entre personas
que tienen el mismo genotipo, se habla de Expresividad Variable. Aclaremos ésto para que no queden dudas. Hay
enfermedades que tienen una sola forma de manifestar la enfermedad, es decir que son todos iguales. En ese caso
se habla de expresividad constante. Otras enfermedades tienen múltiples formas de mostrar la misma enfermedad o
grados de manifestación fenotípica (Grado I, II, III y IV, por ejemplo; o leve, moderado y severo)), por lo que se habla
en estos casos de expresividad variable.
RECORDÁ: La penetrancia es completa o incompleta. La expresividad es constante o variable
PENETRANCIA DEPENDIENTE DE LA EDAD

La mayoría de las enfermedades genéticas suelen mostrarse en el fenotipo al momento del nacimiento. Pero
hay un grupo reducido de enfermedades que aparecen los síntomas a edades avanzadas. Tal el caso de la corea de
Huntington, el cáncer mamario Autosómico Dominante o la enfermedad de Alzheimer familiar. En estas enfermeda-
des, los individuos afectados nacen con el gen dañado, pero lo síntomas aparecen mucho más adelante
En estos enfermedades se habla de penetrancia dependiente de la edad, porque la persona presenta el gen
dañado, debería manifestarlo al momento de nacer, pero no lo hace por un período largo de tiempo, condicionando el
comportamiento genético. Presentan Penetrancia reducida durante los primeros años, y se vuelve completa cuando
aparecen los síntomas.
RECORDÁ: La penetrancia dependiente de la edad muestra que hay enfermedades tiempo dependientes. Esto
significa que la persona, estando en condiciones de manifestar la enfermedad, por un período de tiempo importante
no lo hace. Distintos estudios poblacionales mostraron la edad de aparición aproximada de cada una de ellas.
¿COMO SE EXPLICA LA DOMINANCIA Y LA RECESIVIDAD?

Bueno, la historia es así. En genética, cuando se habla de una enfermedad genética que afecta a un gen,
pueden darse tres situaciones:
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1. Que ambos alelos (o sea, los genes que se ubican en cada homólogo) estén libres de mutación: En ese
caso se dice que el individuo es sano para la enfermedad definida por la mutación de dicho gen
2. Que un alelo esté mutado y el otro esté sano: entonces se dice que el individuo es heterocigota para la
enfermedad definida por la mutación de ese gen (y fíjense que no hablo de síntomas, solo hablo de estado
de los genes), o sea que la información de los alelos es distinta (un gen sano y uno mutado).
3. Que ambos alelos estén mutados: En ese caso el individuo es homocigota para la enfermedad definida por
la mutación de ese gen, o sea que la información de los alelos en este caso es la misma (están ambos alelos
mutados).
DATO CLAVE: Antiguamente se definía al individuo sano como homocigota sano (porque ambos alelos son iguales,
porque ambos están sanos). Hoy día, para evitar confusiones, se define directamente como sano, siendo el
homocigota aquel que tiene ambos alelos mutados, o sea que recibió el mismo gen mutado de ambos progenitores.
Esta situación rara (piensen la probabilidad que dos individuos del mundo se reproduzcan y tengan el mismo gen
dañado), puede darse cuando se hacen prácticas endogámicas o de consanguineidad
Sigamos analizando la información. En el punto 1, como el individuo tiene ambos alelos sanos, está lógica-
mente libre de la enfermedad genética definida por la mutación de ese gen.
En el punto 3, el individuo obligatoriamente tendrá síntomas de la enfermedad definida por la mutación de
ese gen, pues ambos alelos están mutados.
El que define todo es el punto 2. Cuando se está en heterocigosis pueden darse dos situaciones: que se
exprese la enfermedad o que no se exprese la enfermedad. Si aparecen síntomas en estado heterocigota, esa enfer-
medad es DOMINANTE (porque se está expresando la enfermedad en el fenotipo en estado Heterocigota). Si no se
expresa la enfermedad en estado heterocigota, esa enfermedad es RECESIVA. Y no le queda otra que expresarse
cuando está en estado homocigota (o sea cuando están ambos alelos mutados).
DATO CLAVE: Una enfermedad no puede ser dominante en un individuo y recesiva en otro. Las Enfermedades son
Dominantes o Recesivas. Punto. Muy rara vez, una enfermedad puede heredarse de manera autosómica dominante
o recesiva, dependiendo del tipo de mutación que haya sufrido el gen cuestionado.
EL HETEROCIGOTA COMPUESTO
Hasta recién estábamos hablando de enfermedades dominantes o recesivas dependiendo de la expresión
fenotípica frente al estado heterocigota. Y acá es donde debemos ser muy claros para evitar confusiones. Como
siempre, disculpas si soy reiterativo, pero pretendo evitar confusiones a futuro. Un individuo es heterocigota porque
presenta un alelo mutado y uno sano para un gen dado; un individuo es homocigota porque presenta ambos alelos
mutados para un gen dado. Y es en este estado donde hay que ser claros. El homocigota es el que presenta la mis-
ma mutación en ambos alelos.
RECORDÁ: El Homocigota presenta la misma mutación en ambos alelos de un gen, o sea que la secuencia mutada
es idéntica en ambos alelos.
En ciertas enfermedades genéticas se observa que el paciente muestra ambos alelos mutados, pero que la
mutación es distinta, lo que significa que no puede encuadrarse bajo la definición de homocigota, porque para serlo
ambos alelos deben tener la misma mutación, y en este caso la mutación es distinta. A esta condición se lo llama
Heterocigota Compuesto.
RECORDÁ: El Heterocigota Compuesto es el individuo que presenta ambos alelos mutados para un gen dado, pero
las mutaciones de los alelos son distintas.
EL GEN DOMINANTE NEGATIVO

Esta definición se puede encontrar como alelo dominante negativo o mutación dominante negativo. Es una
condición que se da en el estado heterocigota, donde el alelo mutado no solo produce una proteína mutante no fun-
cional, sino que interfiere y afecta la producción del alelo sano. O sea, no solo lo que produce no sirve para lo que
debería hacer, sino que produce una afectación en el alelo sano, impidiendo que la proteína que produce sana pueda
tener acción.
Estas conductas se ven en proteínas multiméricas, o sea proteínas que se asocian para formar a las proteí-
nas cuaternarias. Un clásico ejemplo lo es la Osteogénesis Imperfecta, que también la vamos a usar como ejemplo
de Heterogeneidad de Locus (ver más adelante).
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LA DOMINANCIA INCOMPLETA
Mendel describió la existencia de un fenotipo intermedio en los estados heterocigotas de las flores Boca de
Dragón, cuando al cruzar una flor roja homocigota con una flor blanca homocigota, la descendencia heterocigota
rojo/blanco daba un color rosa. Es decir que se está produciendo un poco de pigmento rojo y un poco de pigmento
blanco, por lo que ninguno es dominante o recesivo, por lo que se habla de dominancia incompleta. Como vemos, el
heterocigota es diferente a cualquier homocigota.
En las enfermedades genéticas se habla de dominancia incompleta cuando el heterocigota tiene una clínica
distinta al homocigota, es decir que el heterocigota es fenotípicamente diferente al homocigota.
SIGAMOS EXPLICANDO: LA HAPLOINSUFICIENCIA

En los genes de alelos salvajes o silvestres, cada alelo provee el 50% del total de la proteína que necesita
la célula para vivir. Y los genes son mayoritariamente de alelos salvajes o silvestres.
Una cosa interesante de entender en las enfermedades genéticas es el concepto de Haploinsuficiencia. Se define
como Haploinsuficiencia al porcentaje del producto génico a partir del cual comienzan a aparecer síntomas de la
enfermedad genética.
RECORDÁ: La Haploinsuficiencia es el porcentaje del producto génico (es el porcentaje que debe producir un par de
alelos) para que aparezca síntomas de enfermedad.
¿Qué significa eso? Es así. Hay genes que teniendo un alelo sano y uno mutado, solamente producen el 50% de las
proteínas (recordemos que la gran mayoría de las mutaciones son de pérdida de función). Y al tener un gen mutado
con pérdida de función, ese alelo no produce su 50% correspondiente, haciendo que el producto génico caiga a la
mitad (es decir, al 50% del alelo sano). En esta situación, hay genes que no manifiestan síntomas de enfermedad,
porque con el 50% del alelo sano pueden mínimamente cumplir las funciones para las que están diseñadas. Es típico
de genes que producen enzimas. En este caso, con el 50% pueden seguir haciendo las cosas (más lento, obviamen-
te) pero no muestran síntomas de enfermedad.
Hay otros genes, que son más críticos (o sea que son claves en una vía metabólica, o son estructurales
porque mantienen la forma de una célula), que con el 50% no llegan a cumplir las funciones para las que fueron
diseñadas, y empiezan a mostrar síntomas de enfermedad.
Y ahí es donde entra la definición de Haploinsuficiencia: Es el porcentaje del producto génico a partir del
cual aparecen síntomas de enfermedad. Y se vio que, en las enfermedades recesivas, cuando cae por debajo del
50%, se entra en Haploinsuficiencia, o sea que cuando se produce menos del 50% del producto génico es cuando
aparecen síntomas. Y la única forma que se produzca menos del 50% es estar en estado homocigota (o sea ambos
alelos mutados), porque con uno sano se produce 50%.
DATO CLAVE: Que un gen tenga un alelo mutado no significa que tenga síntomas de enfermedad. Significa solamente
que un alelo está mutado, y como tal se encuentra en estado heterocigota. Por lo que solo tiene un alelo sano, que
está produciendo su 50%. Asumiendo que la mayoría de las mutaciones son de pérdida de función (y por tal motivo
produce 0%), hay que ver si el individuo presenta síntomas de enfermedad relacionadas a ese gen con un alelo
mutado. Si presenta síntomas de enfermedad, se encuentra en Haploinsuficiencia, pues con el 50% del producto
génico no alcanza para mantener la ausencia de síntomas.
En las enfermedades Dominantes, se vio que la Haploinsuficiencia se da cuando cae por debajo del 75%,
por lo que con un alelo mutado (o sea, produciendo solo 50% del total), no es suficiente para mantener las funciones
mínimas, y aparecen síntomas de enfermedad. Por eso es una enfermedad dominante, porque en el estado hetero-
cigota (un alelo sano y uno mutado) aparecen síntomas de enfermedad.
.
PARA COMPLETAR EL CUADRO: LA SENSIBILIDAD DE DOSIS
La sensibilidad de dosis define que un gen puede aumentar o disminuir sensiblemente su producto genético
dependiendo de si se trata de una inserción o una deleción en el ADN de dicho gen respectivamente, y dando así
dos patologías distintas. Existen genes que, dependiendo de si se le adiciona segmentos de ADN (inserción) o si se
les quita un segmento de ADN (deleción) generan dos enfermedades distintas. Como el caso de la mutación en el
gen PMP-22, que si se le inserta una copia completa del gen (teniendo entonces 3 genes en lugar de dos), produce
la enfermedad de Charcot – Marie – Tooth, mientras que la deleción de un segmento de ADN de dicho gen produce
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una disminución en el 50% del producto génico, y da lugar a una nueva enfermedad, la Propensión Hereditaria a la
Parálisis por Presión. Por ello, debido a un incremento de su producto genético de hasta el 150% (por inserción) o
una reducción de hasta el 50% (por deleción), da dos patologías diferentes, por lo que se define que el gen presenta
sensibilidad de dosis.
Y POR SI ESTO FUERA POCO: LA EPISTASIS

La epistasis es una situación donde un alelo de un gen puede bloquear la expresión fenotípica de los alelos
de otro gen. Habitualmente la modificación es un ocultamiento (que no se exprese). El primer gen se llama Epistáti-
co, mientras que el ocultado se llama Hipostático.
ORIGEN DE LAS ENFERMEDADES GENÉTICAS

Las enfermedades genéticas son enfermedades que se transmiten a la descendencia con las probabilidades
que plantearemos para cada una de ellas. Sin embargo, existe un momento inicial, que sería el primer individuo en
una línea de sangre que presenta la enfermedad, y que ninguno de sus progenitores presenta el gen afectado. Exis-
ten dos formas en que comienzan las enfermedades genéticas en una familia:
4 Mutación de novo: Se produce una mutación nueva o de novo en una célula germinativa de un individuo, y de
esa célula germinativa se produce una gameta que se usará para formar una célula huevo. En este caso, se
produce una célula huevo con la mutación génica, y como la producción de un individuo surge de un proce-
so complejo que se basa en múltiples mitosis y diferenciaciones, dicho individuo tendrá la mutación génica
en todas las células que lo forman (recordá que si la célula madre está afectada, todas las células de ese
individuo tendrán la misma mutación. Y como están afectadas todas sus células, sus células germinativas
obviamente también lo estarán.
4 Mosaicismo de Línea germinal: En este caso, la célula huevo está sana, pero durante la embriogénesis se
produjo una afectación parcial o total de las células de la línea germinal, y que darán lugar a las células ger-
minativas de ese paciente. En este caso, el individuo tendrá todas sus células somáticas sanas (y por ende
va a estar libre de eventuales síntomas de alguna enfermedad genética), y todas o gran parte de sus células
germinativas, y al reproducirse podrá tener una descendencia afectada.
DATO CLAVE: Un mosaico es un individuo que presenta dos poblaciones celulares bien definidas. En el mosaico de
línea germinal, las dos poblaciones que forman al individuo son las células sanas (somáticas) y las células afectadas
(germinativas).
LAS FENOCOPIAS
Una fenocopia es cualquier enfermedad de origen puramente ambiental que simula o reproduce el efecto
fenotípico de una mutación genética. En las fenocopias, por ende, el genotipo está sano, pero por alguna causa
ambiental genera una enfermedad que es muy parecida en el fenotipo (alteraciones morfológicas, fisiológicas y bio-
químicas) de una enfermedad genética.
ENFERMEDAD GENÉTICA FENOCOPIA

Raquitismo Hipofosfatémico Raquitismo nutricional
Aquiropodia Amelia por consumo de Talidomida
Sordera del síndrome de Waardenburg Sordera congénita por rubéola
Los tres ejemplos son típicos usados para explicar esta condición. El raquitismo nutricional es un tipo de
raquitisimo que se da por falta de vitamina D en el individuo, generalmente asociado a desnutrición. Aquí el proble-
ma es la falta de ingesta de vitamina D o de precursores para la síntesis endógena de esta vitamina. En cambio, el
raquitismo hipofosfatémico es una enfermedad genética por mutación de un gen ubicado en el cromosoma X. En
ambos casos, el fenotipo es muy similar, y verlos a ambos en su aspecto físico no muestra diferencias sustanciales,
sino por el contrario son muy parecidos. Como vemos, el raquitismo nutricional es la fenocopia del raquitismo hipo-
fosfatémico.
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Del mismo modo, al pensar a la fenocopia por lo que es, podemos entender que en la Amelia por consumo
de talidomida, el problema es la ingesta de la droga, que es la responsable de afectar a la Cresta Apical Epidérmica
(CAE), y por ende a la formación de los miembros. Al igual que la sordera por rubeola, un virus que, al ingresar en el
feto, afecta entre otros a la formación del oído.
¿CUAL ES LA IMPORTANCIA DE LAS FENOCOPIAS?

Las fenocopias, como enfermedades de causa ambiental que se jacta de ser, son mucho más frecuentes de
ver en la práctica médica que las enfermedades genéticas que imitan. Pero los profesionales médicos deben estar
atentos a la hora de atender a los pacientes, porque pueden no reconocer a una enfermedad genética, asumiendo
erróneamente que se trata de una enfermedad ambiental.
Asimismo, en muchos casos, como en el raquitismo nutricional, el tratamiento puede ser simple, mientras que en las
enfermedades genéticas nunca lo son (o al menos no por ahora).
Finalmente, es importante reconocer que las enfermedades ambientales NUNCA se transmiten a la descendencia,
mientras que las enfermedades genéticas, como veremos más adelante, pueden ser transmitidas a la descendencia,
dependiendo del tipo de enfermedad genética que sea y sus reglas de transmisión
FACTORES QUE AFECTAN LA EXPRESIÓN DE LOS GENES CAUSANTES DE

ENFERMEDAD
CONSANGUINIDAD
Se define como consanguinidad a la existencia de relación parental entre dos individuos, y por ende tienen
un antecesor común. Vale aclarar que los parientes consanguíneos son aquellos que presentan un vínculo de sangre
y no consanguíneos aquellos que no lo presentan.
¿CUAL ES LA IMPORTANCIA DE LA CONSANGUINIDAD?

Las enfermedades monogénicas recesivas tienen la característica de estar en varios individuos de la misma
familia consanguínea. Y como son mutaciones estables, es decir que no se modifican en las siguientes generacio-
nes, la misma mutación está presente en varios individuos de la misma familia. Y recordemos que, en las enferme-
dades recesivas, el heterocigota es portador sano. O sea que desconoce de la existencia de su condición, porque no
tiene síntomas relacionados.
Por eso, al entrecruzarse dos individuos consanguíneos, aumenta el riesgo de cruzar dos heterocigotas
que desconocen que tienen un alelo dañado, y de esa manera aumenta el riesgo de tener un hijo homocigota (acor-
démonos que cuando se cruzan dos heterocigotos, existe un 25% de probabilidades que sea homocigota para la
enfermedad)
La consanguinidad se simboliza con una doble raya uniendo a ambos progenitores en el esquema del árbol
genealógico, tal cual veremos más adelante. La consanguinidad aumenta la probabilidad de cruzar a dos heteroci-
gotos para la misma enfermedad, por lo que aumenta el riesgo de que aparezca un homocigoto, tal cual se muestra
en el árbol.
RECORDÁ: Hoy en día la mayoría de los casos de enfermedades autosómicas recesivas no se dan por
entrecruzamiento de parientes consanguíneos, sino entre personas no emparentadas. Pero se ha visto que en
antecesores de enfermedades autosómicas recesivas se ha visto algún grado de consanguinidad. Hoy día la
consanguinidad es rara, aunque se mantiene todavía en ciertos países como Japón, India y el medio oeste de los
Estados Unidos.
La consanguinidad tiene grados a partir de las generaciones interpuestas y que separan a ambos individuos
parientes. Así, la relación padre – hija o madre – hijo son de primera generación; abuelo – nieta de segunda genera-
ción. También se diferencia entre:
1. Línea directa: se llama así a la constituida por la serie de grados entre personas que descienden una de otra:
a. Ascendente (progenitores, abuelos, etc.).
b. Descendente (hijos, nietos, etc.)
2. Línea colateral: es la constituida por la serie de grados entre personas que no descienden unas de otras, pero
que proceden de un tronco común (hermanos/as, primos/as, tíos/as).
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Para medir los grados de la línea colateral se sube hasta el tronco común y después se baja hasta la persona
con quien se hace la computación. Por esto, el hermano dista dos grados del hermano, tres del tío, hermano de su
padre o madre, cuatro del primo hermano, y así en adelante.
Se pueden determinar posibles consecuencias de un emparejamiento consanguíneo por medio del COEFI-
CIENTE DE PARENTESCO. Para ello, es fundamental el grado de parentesco, y elaborar una línea de ascendencia
hasta encontrar al antecesor común, y armar así al árbol genealógico. Las reglas son las siguientes:
4 Cada individuo puede aparecer solamente en una vía.
4 Siempre se debe comenzar con un individuo, ascender por un árbol genealógico hasta el antecesor común y
descender por el árbol genealógico hasta el otro individuo.
4 El coeficiente de parentesco para una vía viene determinado por (1/2) n-1, donde n es el número de individuos
en una vía.
4 Si hay múltiples vías (múltiples antecesores comunes) se suman las probabilidades calculadas para cada vía.
RECORDÁ: La consanguinidad aumenta la probabilidad de que ambos miembros de una pareja sean portadores
del mismo gen de una enfermedad, sobre todo de enfermedades recesivas raras, y que la familia sistemáticamente
transfiere el gen, pero no la enfermedad, siendo mayoritariamente heterocigotos.
ENDOGAMIA
La endogamia se refiere al cruzamiento entre individuos de una misma raza dentro de una población aislada
en forma geográfica (pueblo en medio de una montaña y alejado de otras poblaciones), religiosa o genéticamente.
La razón de ser de todo sistema endogámico es defender la homogeneidad de un grupo, de manera que éste se
mantenga siempre igual a sí mismo y diferenciable de todos los demás. La unidad del clan es la razón suprema.
DATO CURIOSO: Un ejemplo que ilustra el impacto de la endogamia en las enfermedades autosómicas recesivas
es la enfermedad de Tay – Sachs, que es muy frecuente en judíos ashkenazi (procedentes de Europa Central y
Occidental) que presentan una proporción de 1 cada 27 portadores sanos y 1 cada 300 es enfermo. Asimismo, en
la zona del mediterráneo es muy frecuente la fibrosis quística porque 1 cada 22 personas es portadora sana de la
enfermedad, lo que muestra una frecuencia elevada.
LA PLEIOTROPÍA
Se define como pleiotropía a la capacidad de un gen de dar mani-
festaciones fenotípicas en distintos órganos que no tienen relación aparente
entre sí. Por ejemplo, la fibrosis quística muestra alteraciones en el sudor de
la piel, en los bronquios y tráquea o en el páncreas, así como ausencia en
casi todos los varones del conducto deferente.
El origen de esta manifestación multiorgánica se puede explicar a
partir de la heterogeneidad génica intraalélica, también llamada Heteroge-
neidad Alélica.
HETEROGENEIDAD ALÉLICA
También llamada Heterogeneidad Génica intraalélica, define que un
mismo gen puede tener más de una mutación que lleva a distintas formas
de manifestación fenotípica dependiendo del tipo y la cantidad de mutacio-
nes. Como vemos, la heterogeneidad alélica permite explicar la pleiotropía
de las enfermedades genéticas. O sea, dependiendo del tipo y número de
mutaciones, se manifestará en distintos órganos.
LA HETEROGENEIDAD DE LOCUS
También llamada Heterogeneidad Génica interalélica, define que una misma enfermedad puede ser causada
por la mutación de varios genes distintos. Tal el ejemplo de la Retinitis pigmentaria, donde se ha visto que puede
producirse por la mutación de cualquiera de 12 genes específicos presentes en el cromosoma X, 12 genes distintos
con características autosómicas dominantes y 8 autosómicos recesivos.
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EL ÁRBOL GENEALÓGICO
El árbol genealógico es una de las herramientas más importantes a la hora de hablar de enfermedades de
origen genético, pues ilustra entre los miembros de una familia consanguínea y muestra qué miembros se encuen-
tran afectados, portadores sanos y sanos de una enfermedad genética. Una vez recabada la mayor información
posible de la familia, se comienza a construir.
CARACTERÍSTICAS A TENER EN CUENTA

4 El individuo que inicia la consulta genética y que deriva en la construcción de un árbol genealógico de la enfer-
medad se llama Propósito o Probando y se lo señala con una flecha.
4 El primer antecesor informado conforma la Primera Generación, sus hijos y los hijos de sus hermanos con-
forman la segunda generación, y así sucesivamente. Las distintas generaciones se escriben con números
romanos (I, II, III, IV, etc.).
4 Los miembros de una misma generación se escriben con números ordinales enumerados de izquierda a dere-
cha (1, 2, 3, 4, etc.)
4 Los hermanos se llaman consanguíneos
Cuando describamos cada patrón hereditario y resaltemos las características, describiremos también la
visión de un árbol genealógico típico.
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Cuando tengas que observar y analizar un árbol genealógico, tomate el trabajo de analizar las siguientes
variables y hacerte estas preguntas, porque esas son las que definen el patrón hereditario.
1. ¿Aparece en todas las generaciones? Si es así, es muy probable que sea dominante, sino es probable que
sea recesivo
2. ¿Predomina un sexo sobre el otro en la cantidad de enfermos? Si es así, es muy probable que sea ligada
al sexo, sino es muy probable que sea una enfermedad autosómica.
3. ¿Lo transmiten hombres y mujeres por igual o solo lo transmiten mujeres? Si no hay predominio de un
sexo en la transmisión, es probable que sea autosómica.
4. ¿El varón y la mujer lo transmiten a ambos sexos por igual, o se ve una transferencia condicionada?
Por ejemplo, en las enfermedades ligadas al Y, el varón solo la transmite al hijo varón, y en las mitocondriales
solo la mujer transfiere la enfermedad a todos sus hijos. Y en las ligadas al X, el varón solo se lo transmite
a la hija mujer, nunca al varón.
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LA HERENCIA AUTOSÓMICA DOMINANTE
REGLAMENTO
4 El gen mutado se ubica en un cromosoma autosómico
4 Se expresa en estado homocigota y heterocigota, es decir teniendo un solo alelo mutado es suficiente para
expresarse fenotípicamente.
4 El Homocigota siempre tiene síntomas más graves
de la enfermedad. Esto se produce porque el ho-
mocigota tiene ambos alelos mutados, mientras
que el heterocigota, al tener un alelo sano, mini-
miza los síntomas por producir al menos un 50%
del producto génico.
4 Es independiente del sexo. Esto significa que am-
bos padres pueden transmitirlo a sus hijos inde-
pendientemente de su sexo. O lo que es lo mis-
mo decir, varones y mujeres tienen las mismas
probabilidades de padecer la enfermedad. Por
eso no predomina la enfermedad en un sexo.
4 Lo más frecuente que se ve en la población es que
se cruce un individuo heterocigota con uno sano.
4 De lo antedicho, surge que cada hijo en forma in-
dividual tendrá 50% de probabilidades de tener
la enfermedad y 50% de probabilidades de ser
sano.
4 Actualmente se conocen 4400 enfermedades de
herencia autosómica dominante. Sin embargo,
son enfermedades raras en la población general,
con una frecuencia alélica de 0.001. Uno de cada
200 personas tiene una enfermedad autosómica
dominante.
4 Presenta transmisión vertical de la enfermedad, es
decir que se encuentra en todas las generacio-
nes, por lo que no hay salto generacional. Ojo,
si una enfermedad tiene penetrancia incompleta,
puede mostrar salto generacional.
4 Un hijo sano que tiene al menos a uno de los padres
enfermo significa que no tiene al gen mutado y
por tal es sano (salvo que sea una enfermedad de penetrancia incompleta)
4 Ejemplo de enfermedades autosómicas dominantes son la Hipercolesterolemia Familiar, la Neurofibromato-
sis, la Acondroplasia, el síndrome de Marfán, Osteogénesis Imperfecta.
TODAS LAS COMBINACIONES POSIBLES

1. Ya dijimos que la combinación frecuente es un individuo heterocigota con uno sano. Ahí es 50% enfermo
heterocigota y 50% sano.
2. 2 heterocigotas darán 75% enfermos (50% heterocigotas y 25% homocigotas)
3. 2 homocigotas darán 100% de enfermos homocigotas
4. 1 homocigota y un heterocigota darán 100% de enfermos (50% homocigota y 50% heterocigota
5. Un homocigota enfermo y uno sano darán 100% enfermos (pero todos heterocigotas).
1) HETEROCIGOTA CON SANO

El cuadro de Punnett muestra un patrón de descendencia típico de la herencia autosómica dominante. En
ella se ve la siguiente probabilidad:
4 50% de probabilidades de ser heterocigota;
4 50% de probabilidades de ser sano.
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Recordemos que, en la herencia dominante, el heterocigota es enfermo mayoritariamente, pero depende

del grado de penetrancia de la enfermedad. De esta manera, si una enfermedad tiene penetrancia incompleta o
reducida, está informando que existen heterocigotas de esa enfermedad dominante sin síntomas relacionados a la
enfermedad genética.
2) HOMOCIGOTA ENFERMO CON SANO

Este cuadro de Punnett muestra un 100% heterocigotas, por lo que toda su descendencia será enferma.
3) HETEROCIGOTA CON HETEROCIGOTA

Este cuadro de Punnett muestra un 50% heterocigotas, 25% homocigota enfermo y 50%homocigota sano.
La probabilidad de ser enfermo, entonces, es del 75%.
RECORDÁ: Lo más frecuente en una enfermedad dominante es que un progenitor sea heterocigota y el otro sano.
Por eso el riesgo es del 50%, visto en las tablas de Punnett.
ÁRBOL GENEALÓGICO DE UNA HERENCIA AUTOSÓMICA DOMINANTE

En un árbol genealógico de un patrón hereditario autosómico dominante, se respeta en la gran mayoría de
los casos las siguientes características:
4 Aparece en todas las generaciones: Esta es la famosa transmisión vertical
4 No depende del sexo: Esto se identifica porque no hay un sexo que predomine en el árbol, sino que tanto
masculinos como femeninos predominan por igual.
4 Puede presentar salto generacional, si es que es una enfermedad de penetrancia incompleta o reducida
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COMENTARIOS SOBRE LAS ENFERMEDADES
NEUROFIBROMATOSIS
La Neurofibromatosis tipo I o enfermedad de Von Recklinghausen es una enfermedad de herencia autosó-
mica dominante. Es una enfermedad autosómica dominante que afecta a 1:3.000 nacidos vivos, y este número alto
se podría deber al gran tamaño del gen (recordá que cuanto más grande el gen, mayor el riesgo de que sufra una
mutación). La proteína mutada se llama Neurofibromina. El gen NF-1 productor de esta proteína se encuentra en el
brazo largo del cromosoma 17 región 1, banda 1 y subbanda 2 (17q11.2). Dicho gen presenta una de las más altas
tasas de mutación (1 x 10-4). 50% de los casos se deben a mutaciones nuevas.
La clínica incluye manchas café con leche (cafe au lait), tumores benignos de vainas de nervios periféricos,
nódulos de Lisch, gliomas ópticos, trastornos del aprendizaje, hipertensión, escoliosis y neoplasias malignas. Las
personas suelen tener combinaciones de los síntomas. Presenta una gran variabilidad de la expresión de la enfer-
medad (alta expresión variable), con penetrancia de casi el 100%.
ACONDROPLASIA
La Acondroplasia es una enfermedad de herencia autosómica dominante, que afecta a 1:10.000 nacidos
vivos. El gen, ubicado en el cromosoma 4, tiene la información para la producción del Receptor para el Factor de
Crecimiento Fibroblástico 3 (FGFR3), ubicado en el brazo corto del cromosoma 4, región 1, banda 6 y subbanda 3
(4p16.3). El 85% de los casos se tratan de mutaciones nuevas, y en el 99% de los casos se trata de una mutación
de cambio de sentido de glicina por arginina en posición 380.
La mutación en el gen produce una ganancia de función simple para la célula, por sobreproducción del pro-
ducto génico. La enfermedad se caracteriza por una talla corta desproporcionada (las extremidades son más cortas
que el tronco) y macrocefalia, con fertilidad conservada.
Es una enfermedad genética monogénica autosómica dominante que presenta Penetrancia Incompleta y
expresividad constante
HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR
La Hipercolesterolemia Familiar es una enfermedad autosómica dominante que afecta a 1:500 nacidos vi-
vos. El gen, ubicado en el cromosoma 19, sintetiza al receptor para LDL (LDLR). La forma clásica de manifestación
es en individuos heterocigotas, pues el estado homocigota es letal. Se vio que el gen presenta más de 150 mutacio-
nes que incluyen sustituciones erróneas y sin sentido, así como inserciones y deleciones. Al no poder captar al co-
lesterol, este aumenta en sangre, determinando acumulación anómala en tendones y piel (xantomas y xantelasmas),
y promoviendo la producción de placas de ateromas en vasos grandes, disminuyendo en 25 años el riesgo de tener
un infarto miocárdico. Frente a una persona joven y sana de 25 años que sufre un infarto de miocardio, averiguar si
tiene el gen dañado. Dependiendo de la mutación que sufra el gen, pueden verse 5 problemas distintos, que confi-
guran los 5 grupos de la Hipercolesterolemia Familiar, a saber:
4 GRUPO I: No se ve la producción de una proteína. Los heterocigotos producen solamente el 50% de los re-
ceptores.
4 GRUPO II: Se produce el receptor, pero está tan alterado que no puede salir del REG, y finalmente se degrada.
4 GRUPO III: El receptor llegar a la membrana plasmática, pero no puede unirse correctamente a la LDL.
4 GRUPO IV: Se sintetizan normalmente, pero no pueden migrar hacia la fosita cubierta de clatrina.
4 GRUPO V: Se une correctamente al LDL, pero no puede separarse de ella tras la endocitosis, y termina siendo
degradado.
RECORDÁ: En las enfermedades dominantes, los homocigotas siempre tienen síntomas más graves de la
enfermedad que los heterocigotas, y habitualmente son letales, porque la afectación de ambos alelos de un gen
dominante no puede ser tolerado por las células del organismo. Por eso son mucho más frecuentes los heterocigotas
sintomáticos que los homocigotas de enfermedades dominantes.
HUNTINGTON Y LAS REPETICIONES – LA ANTICIPACIÓN

El gen de la Huntingtina responsable de la corea de Huntington muestra normalmente de 8 a 15 repeticiones
en tándem (o sea uno al lado del otro) del triplete CAG. Este gen sufre la expansión por repetición de tripletes (en
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este caso del triplete CAG) que comienza a insertarse al lado de las repeticiones fisiológicas. Cuando se llega a las
40 repeticiones comienzan a manifestarse los síntomas de la enfermedad. Por ello se dice que 40 repeticiones es el
Umbral de la enfermedad.
Una vez establecida la enfermedad, muestra el fenómeno de Anticipación, que se caracteriza por 3 puntos
claves. Las siguientes generaciones tendrán:
4 Cada vez más repeticiones de tripletes
4 Cada vez más grave la enfermedad
4 Cada vez una edad más temprana de aparición de la enfermedad.
Cuando veamos la herencia atípica, y toquemos el tema de mutaciones dinámicas, volveremos a hablar de
la enfermedad de Huntington como ejemplo.
RECORDÁ: En la expansión por repetición de tripletes, el umbral es el número de repeticiones a partir del cual
comienza a manifestarse la enfermedad.
La Corea de Huntington es una enfermedad de herencia autosómica dominante, con una aparición de
1:20.000 descendientes de europeos. El gen de la huntingtina se ubica en el brazo corto del cromosoma 4. En este
gen, está repetido normalmente de 8 a 15 veces el triplete de nucleótidos CAG. Si bien se desconoce su función nor-
mal, la mutación en el gen produce una ganancia de función tóxica para la célula. El tipo de mutación que caracteriza
a la corea de Huntington es la expansión de repetición de tripletes, y la enfermedad se muestra cuando se pasa el
umbral de 40 repeticiones del triplete CAG (40 es el umbral para la manifestación fenotípica). Lo llamativo es que se
manifiesta entre los 35 a 50 años. La lesión se da por muerte neuronal del cuerpo estriado, por lo que da síntomas
extrapiramidales (corea).
Muestra el fenómeno de anticipación, es decir que la edad de aparición es cada vez más temprana en una
misma genealogía, con más repeticiones y con una expresión cada vez más grave de la clínica.
LA HERENCIA AUTOSÓMICA RECESIVA

REGLAMENTO
4 El gen mutado se ubica en un cromosoma autosómico
4 Se expresa en estado homocigota únicamente, es de-
cir tener ambos alelos mutados es necesario para
expresarse fenotípicamente.
4 El heterocigota tiene un solo alelo mutado y no ex-
presa fenotípicamente la enfermedad. Se lo llama
portador sano.
4 El portador sano es el responsable del salto genera-
cional (aparición de enfermos a más de una gene-
ración de distancia)
4 Son enfermedades raras en el sentido que se ven
poco en la comunidad. Sin embargo, hay un alto
número de portadores sanos que constituyen el re-
servorio de la enfermedad.
4 Es independiente del sexo. Esto significa que ambos
padres pueden transmitirlo a sus hijos independien-
temente de su sexo. O lo que es lo mismo decir, va-
rones y mujeres tienen las mismas probabilidades
de padecer la enfermedad. Por eso no predomina
la enfermedad en un sexo.
4 Lo habitual es que se crucen dos individuos heteroci-
gotas.
4 De lo antedicho, surge que cada hijo en forma indivi-
dual tendrá 25% de probabilidades de ser enfermo,
50% de probabilidades de ser portador sano (hete-
rocigoto) y 25% de probabilidades de ser sano.
4 Presenta transmisión horizontal de la enfermedad, es
21
decir que se encuentran las enfermedades entre hermanos, pero no en sus padres (que suelen ser mayori-
tariamente portadores sanos), por lo que hay salto generacional
4 La consanguinidad y la endogamia son dos factores muy importantes que aumentan los casos de enfermos.
Ejemplos de enfermedades autosómicas recesivas son la Fenilcetonuria, Albinismo Oculocutáneo 1, Fibro-

sis Quística, Anemia Falciforme O Drepanocitosis, Hiperplasia Suprarrenal Congénita, la mayoría de las enfermeda-
des metabólicas (Galactosemia, por ejemplo).
TODAS LAS COMBINACIONES POSIBLES

4 Ya dijimos que la combinación frecuente es 2 individuos heterocigotas. Ahí es 25% enfermo 50% portador sano
y 25% sano.
4 Un heterocigoto y uno sano darán 50% heterocigotos portadores sanos y 50% sanos
4 2 homocigotas darán 100% de enfermos homocigotas
4 1 homocigota y un heterocigota darán 50% homocigotos enfermos y 50% heterocigotos portadores sanos
4 Un homocigota enfermo y uno sano darán 100% portadores sanos por ser todos heterocigotas.
Y como siempre. Si no me creen, veamos los cuadros de Punnett
1) HETEROCIGOTA CON SANO

Este cuadro de Punnett muestra un patrón de descendencia de:
4 50% de probabilidades de ser heterocigota portador sano;
4 50% de probabilidades de ser sano.
2) HOMOCIGOTA ENFERMO CON SANO

Este cuadro de Punnett muestra un patrón de descendencia donde se ve la siguiente probabilidad:
100% de probabilidades de ser heterocigota portador sano;
3) HETEROCIGOTA CON HETEROCIGOTA

Este cuadro de Punnett muestra un patrón de descendencia típico de la herencia autosómica recesiva donde
se ve la siguiente probabilidad:
4 50% de probabilidades de ser heterocigota portador sano;
4 25% de probabilidades de ser homocigota enfermo;
4 50% de probabilidades de ser homocigota sano.
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ÁRBOL GENEALÓGICO DE UNA HERENCIA AUTOSÓMICA RECESIVA

En un árbol genealógico de un patrón hereditario autosómico recesiva, se respeta en la gran mayoría de los
casos las siguientes características:
4 No aparece en todas las generaciones: Muy por el contrario, aparece esporádicamente un paciente homoci-
gota (símbolo todo negro). En nuestro árbol aparecen en la generación III y IV. A este fenómeno se lo llama
Salto Generacional (que no aparece en todas las generaciones). No está presente en las generaciones I y
II, pero seguramente hay portadores sanos heterocigotas.
4 No depende del sexo: tanto hombres como mujeres lo padecen por igual.
4 Hay portadores sanos heterocigotas en todas las generaciones (pueden aparecer con el símbolo semipintado)
4 En nuestro cuadro aparece consanguinidad entre los progenitores de la Generación IV.
4 Para que el miembro 5 (masculino) de la generación III sea enfermo, ambos progenitores (6 y 7 de la genera-
ción 2) deben ser portadores sanos (2 heterocigotas tienen un 25% de probabilidad de tener un hijo enfermo)
4 Ambos progenitores del miembro 2 de la generación IV deben ser portadores sanos heterocigotas para que
sea enfermo. El progenitor 4 es heterocigota, ya que vimos que sus padres deben ser heterocigotas para
tener a su hermano enfermo homocigota (5 de generación III)
4 Se asume que el progenitor 3 de la generación III es heterocigota, y la enfermedad se mantuvo en la línea de
sangre, porque tanto 3 como 5 de la generación III tienen ancestro común en la generación I.
ENFERMEDADES METABÓLICAS
En las células eucariotas, el conjunto de reacciones bioquímicas se denomina metabolismo, y comprende
tanto las reacciones químicas que permiten sintetizar (llamadas en su conjunto anabolismo) como el total de reac-
ciones químicas que se encargan de degradar (llamadas catabolismo). Independiente de si es anabolismo o cata-
bolismo, la conversión de una molécula en otra requiere de un cierto número de pasos intermedios. Al conjunto de
reacciones que permiten llegar de una molécula a otra se denomina vía metabólica.
DATO CURIOSO: La gran mayoría de las enfermedades por errores congénitos del metabolismo tienen herencia
autosómica recesiva. Asimismo, se han estudiado gran parte de ellos, habiendo obtenido datos muy precisos
respecto del gen, sus mutaciones, etc. Esto permite detectar a los portadores y realizar así un diagnóstico prenatal
de una gran gama de trastornos metabólicos.
Todas las reacciones que ocurren en el organismo son catalizadas y reguladas por enzimas y proteínas re-
guladoras, cada una de las cuales tiene su información en el código genético presente en el ADN y, por consiguiente,
candidato de sufrir algún tipo de mutación.
DATO CURIOSO: Las mutaciones pueden alterar las vías metabólicas. De acuerdo con lo anterior, es posible
considerar que cada paso en todo camino metabólico posee al menos una regulación génica y a menudo hay más
de un producto génico involucrado en cada paso.
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En principio, cada vía metabólica puede ser in-
terrumpida, alterada o desviada en cualquiera de sus
puntos a causa de mutaciones génicas. La mayor parte
de los bloqueos o alteraciones de los caminos metabó-
licos ocurren como mutaciones recesivas, es decir que
en estado heterocigota no se manifiesta la enfermedad.
Es fundamental ahora recordar el concepto de Haploin-
suficiencia para comprender a estas enfermedades,
donde con un 50% del producto génico es suficiente
para mantener el metabolismo en condiciones que no
genere alteraciones fenotípicas. La Haploinsuficiencia
se produce cuando ambos alelos están dañados y se
produce menos del 50% de las enzimas
Toda enzima es susceptible de sufrir una muta-
ción en el gen que la produce, generando una enferme-
dad llamada enfermedad metabólica. En ellas, se obser-
va que:
4 Hay ausencia del producto final (es decir, de lo que
se quiere obtener finalmente)
4 Hay acumulación del producto previo en el camino metabólico; es decir, empieza a aumentar la molécula que
debería ser metabolizada por la enzima defectuosa. El producto acumulado puede ejercer un efecto tóxico,
como en la galactosemia, o determinar la atrofia y la muerte celular por simple acumulación, como en las
tesaurismosis.
4 Derivación anormal de los productos hacia un camino metabólico alternativo, con la formación de un producto
nuevo que es habitualmente nociva para la célula, como es el caso de la fenilcetonuria.
4 Hay ruptura de un mecanismo regulador del metabolismo a causa de la alteración de las cantidades de produc-
tos, como en el caso de la hipercolesterolemia familiar.
PESQUISA NEONATAL DE ENFERMEDADES METABÓLICAS

Los programas de pesquisa neonatal están destinados a la identificación temprana y al tratamiento de en-
fermedades inaparentes en el momento del nacimiento, es decir, que no se pueden diagnosticar por medio de un
examen clínico, si no mediante la detección de sustancias anormales que pueden estar presentes en el bebé aun
cuando sea aparentemente sano. El objetivo del análisis es detectar la presencia de enfermedades congénitas e in-
fecciosas: el hipotiroidismo congénito, la fenilcetonuria, la fibrosis quística, la galactosemia, la hiperplasia suprarrenal
congénita, la deficiencia de biotinidasa, la retinopatía del prematuro, el mal de Chagas y la sífilis.
Es fundamental que conozcas la presencia o no de algunas de estas enfermedades antes de que el bebé
tenga un mes.
DATO CURIOSO: El principal objetivo de la pesquisa neonatal es adelantarse al daño. Más concretamente prevenir;
y en caso de que no sea posible, mejorar la calidad de vida. Esto es sumamente importante porque debemos tener
en cuenta que estamos hablando de enfermedades que afortunadamente pueden ser tratadas y que de no hacerlo
generan discapacidad severa, tanto motriz como intelectual.
Las distintas investigaciones determinaron la existencia de más de 350 errores congénitos del metabolismo,
pero éstos son infrecuentes en la población general, aunque su contribución directa o indirecta a la morbimortalidad
es considerable. En Argentina se analizan las 9 enfermedades precitadas al principio.
Hoy día se busca niveles elevados del metabolito en sangre seca, que se consiguen en el período neonatal.
Lamentablemente muchas de las muertes por errores innatos del metabolismo se dan por mutaciones que dan va-
riantes enzimáticas que no se incluyen dentro de los programas de estudios neonatales.
DATO CURIOSO: Hasta el año 2007, la pesquisa neonatal solamente cubría la fenilcetonuria y el hipotiroidismo.
En ese año se promulga la ley 26.279, que agrega al resto de las enfermedades (fibrosis quística, galactosemia,
hiperplasia suprarrenal congénita, deficiencia de biotinidasa, retinopatía del prematuro, el mal de Chagas y la sífilis).
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DOMINANCIA VERSUS RECESIVIDAD: CERO ABSOLUTISMO

La Dominancia y la Recesividad son conceptos derivados del estudio del fenotipo. Si se profundiza el estu-
dio, desde el fenotipo más tosco hasta pruebas funcionales y análisis de laboratorio, aparecen datos más precisos
en individuos aislados: esto es especialmente válido cuando se llega al nivel del producto génico (polipéptidos) y al
nivel génico (ADN). Así, en la mayor parte de las enfermedades de herencia recesiva es posible diferenciar al homo-
cigota normal, al heterocigota portador sano y al homocigota recesivo enfermo mediante el análisis de las proteínas
correspondientes al producto génico: en el caso de la enfermedad fibroquística el homocigota sano tiene el canal de
cloro normal, el portador tiene dos canales de cloro, el normal y uno no funcional (al ser heterocigota tiene un alelo
mutado y uno sano), y el homocigota enfermo tiene solo un canal no funcional o directamente no tiene ese canal de
cloro, dependiendo del tipo de mutación que presente.
En muchas enfermedades de herencia recesiva (pero no en todas, como lo demuestra la Fibrosis Quística)
el producto del gen normal es una enzima y los productos del gen mutado son enzimas no funcionales, de manera
que existe una clara definición de los tres fenotipos a nivel de la enzima:
4 Los individuos sanos tienen una actividad enzimática normal (100%).
4 Los heterocigotas portadores tienen una actividad enzimática reducida en cierto grado (en este caso es varia-
ble, por ejemplo, entre el 20-80%).
4 Los enfermos (homocigotas para el gen mutado) tienen una actividad enzimática nula o muy disminuida (en
este caso es entre el 0-10%).
En estos casos se ve que se cumplen las condiciones de la herencia recesiva: la presencia del producto
del gen mutado no interfiere sobre el producto del gen normal y es suficiente una cantidad del 50% (o menos) del
producto normal para preservar la normalidad del fenotipo. Esto quiere decir que en las enfermedades de herencia
recesiva es posible lograr la “curación” mediante una producción relativamente pequeña del producto normal; esto
es justamente lo que ocurre en la hemofilia y otros cuadros que se consideran accesibles a la terapia génica o en los
que directamente se la intenta.
El caso de las enfermedades de herencia dominante es diferente, porque las causas de la “dominancia”
son más variadas: efecto tóxico del producto del gen mutado (como la corea de Huntington), insuficiencia del alelo
normal (como la neurofibromatosis), interacción con el producto normal o con el “blanco” del producto normal, por
competencia con él. Además, muchas enfermedades dominantes afectan proteínas estructurales, como el colágeno
en la osteogénesis imperfecta, de manera que el producto anormal entra en las estructuras celulares compitiendo
con el normal. Por consiguiente, las enfermedades dominantes son menos accesibles a una terapia radical.
Finalmente, a nivel del ADN todos los genotipos son identificables, al menos en teoría; cuando las mutacio-
nes diferentes de un gen son numerosas puede ser difícil identificar el tipo específico de alelo mutante.
COMENTARIOS SOBRE LAS ENFERMEDADES

FIBROSIS QUÍSTICA
La Fibrosis quística es una enfermedad de tipo autosómica recesiva que afecta 1:2000 nacidos vivos de raza
blanca. El gen se llama RTFQ (llamado CFTR en inglés) o Regulador Transmembranoso de la Fibrosis Quística, y
está ubicado en el cromosoma 7 (7q21), que codifica a una proteína con función canal de cloro.
Existe acumulación dentro de los adenómeros de la secreción que se ven imposibilitada de salir producto de
la falta de regulación de la absorción de cloro en la secreción. Entonces, la secreción se vuelve más densa. Existe
aumento del 100% en la concentración de sodio y cloruro en el sudor.
Se han descripto más de 400 mutaciones distintas (heterogeneidad génica intraalélica) en el mismo gen,
sin embargo, con un 6% de las células del conducto sanas (es decir que tengan un canal funcional) la secreción es
normal y no se manifiesta la enfermedad. Esta enfermedad muestra una marcada Pleiotropía.
FENILCETONURIA
La Fenilcetonuria es una enfermedad de tipo autosómica recesiva que afecta a 1:15.000 nacidos vivos. El
gen afectado produce a la enzima Fenilalanina Hidroxilasa, encargada de metabolizar al aminoácido Fenilalanina
en Tirosina, y se ubica en el brazo largo del cromosoma 12, región 1 banda 4 y subbanda 3 (12q14.3). Fue el primer
error innato del metabolismo que se describió en neonatos. Afecta específicamente a individuos con origen europeo
occidental.
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Existen múltiples mutaciones descriptas para este gen (inserciones, deleciones o sustituciones), y se obser-
va que prevalecen en pacientes de origen europeo. La falta de esta enzima produce hiperfenilalaninemia, es decir
acumulación de fenilalanina por falta de la enzima metabolizadora. Los recién nacidos no muestran alteraciones en
un principio, pero a las semanas aparecen vómitos, convulsiones, eccemas en la piel, y olor particular en orina y
sudor por la aparición del ácido fenilacético, el producto de la vía alternativa. Rápidamente aparece el retraso mental
que puede llegar al 50% de lo normal, debido a la alteración de los procesos de mielinización claves durante los
primeros estadios de vida, y este retraso puede profundizarse en la medida que no exista una restricción dietaria.
En niños grandes se ve una marcada microcefalia. La restricción dietaria cuidadosa, temprana y permanente de pro-
teínas que contengan fenilalanina es el tratamiento de elección, consiguiendo que los pacientes con Fenilcetonuria
puedan tener una vida prácticamente normal.
ANEMIA DE CÉLULAS FALCIFORMES

La Anemia de Células Falciformes o Drepanocitosis es una enfermedad de tipo autosómica recesiva que
afecta a 1 de cada 300 a 400 afroamericanos. En poblaciones del África es muy frecuente (1 de cada 50 nacimien-
tos), y se ve también en etnias del Mediterráneo y Oriente Medio. El gen afectado es el de la Beta globina, ubicado
en el brazo corto del cromosoma 11, región 1 banda 5 y subbanda 4 (11p15.4).
La mutación más frecuente es de cambio de sentido que provoca el cambio de ácido glutámico por valina
en la posición 6 de la cadena polipeptídica de la Beta globina. Esta mutación muestra en los homocigotas una alte-
ración de la forma de la hemoglobina, haciendo que los eritrocitos tomen la famosa forma de hoz en presencia de
baja presión de oxígeno, que se observa en capilares. Al no poder pasar por los capilares por no poder deformarse,
estos drepanocitos (nombre que reciben los eritrocitos en forma de hoz), tienden a fragmentarse y a adherirse a los
endotelios de los capilares, llevando a obstrucción de la circulación e infartos de la zonas afectadas. Suelen afectar-
se hueso, bazo, riñones y pulmones, y la pérdida del bazo afecta la respuesta inmunitaria, dando lugar a infecciones
bacterianas recurrentes, sobre todo cuadros de neumonía bacteriana (que son una de las causas principales de
muerte en estas enfermedades.
ALBINISMO OCULOCUTÁNEO
Esta enfermedad autosómica recesiva afecta al gen que codifica a la enzima tirosinasa, ubicada en el brazo
largo del cromosoma 11, región 1 banda 4 y subbanda 3 (11q14.3). Se describen múltiples mecanismos mutacio-
nales, y todos ellos llevan a un déficit en la producción de la enzima, lo que impide la producción de melanina por
parte de los melanocitos. En este caso el melanocito está presente, pero incapacitado para sintetizar melanina, afec-
tándose la pigmentación de piel, pelos y ojos. Asimismo, suelen presentar nistagmo, estrabismo y disminución de la
agudeza visual, todo ello debido a que la melanina es importante para el desarrollo normal de las fibras ópticas.
HIPERPLASIA SUPRARRENAL CONGÉNITA

Esta enfermedad autosómica recesiva se produce en el 95% de los casos por una afectación del gen res-
ponsable de la enzima 21-Hidroxilasa (CYP21A2), ubicado en el brazo corto del cromosoma 6, región 2 banda 1 y
subbanda 3 (6p21.3). Un 5% de los casos de Hiperplasia Suprarrenal Congénita se da por afectación de enzimas del
metabolismo del cortisol.
El mecanismo mutacional es múltiple, describiéndose sustituciones, inserciones y deleciones en este gen.
Los pacientes con esta enfermedad presentan concentraciones disminuidas en forma variable de cortisol y aldoste-
rona, y exceso de Andrógenos suprarrenales, y la gravedad del cuadro depende de las cantidades residuales que se
producen de cortisol (recordá que se produce poco o nada, y esta diferencia hace a la clínica). Las características
fenotípicas de esta enfermedad genética se describe en detalle en las guías de Embriología.
BIBLIOGRAFÍA
4 Jorde, Carey, Ramshad, White. Genética Médica. 5ta. Edición. 2011. Elsevier-Mosby.
4 Thompson & Thompson. Genética en Medicina. 7ª Edición. 2010. Elsevier Masson
4 Solari AJ: Genética Humana – Fundamentos y aplicaciones en Medicina, 3ª edición 2004. Editorial Médica
Panamericana
4 Mueller and Young. Emery’s Genética Médica. 10ª. Edición. 2001. Marbán.
26
PREGUNTAS DE REPASO
1) La penetrancia de un gen: 7) Con respecto a las enfermedades autosómicas
a) Determina la aparición de fenocopias dominantes:
b) Indica la mayor o menor gravedad de los síntomas a) Solo se manifiestan si el individuo tiene 2 alelos
c) Informa que pacientes genotípicamente dañados diferentes, uno normal y uno mutado
y que debieran manifestar, lo hacen o no. b) Se presentan obligatoriamente en todos los
d) Permite explicar el fenómeno de pleiotropía tejidos de un progenitor enfermo
interalélica c) En general un individuo sano no puede ser
portador de un alelo mutado
2) Un paciente presenta una enfermedad autosómica d) Son padecidas casi exclusivamente por varones
dominante:
a) Sus progenitores son ser portadores sanos 8) La penetrancia de un gen:
b) Sus padres pueden ser sanos si se trata de una a) Se expresa en porcentaje de una población
mutación nueva (de novo) b) Indica mayor o menor gravedad de un síntoma
c) Tiene una probabilidad del 25% de transmitir la c) Puede ser constante o variable
mutación a su descendencia d) Solo se puede usar en enfermedades monogénicas
d) No puede haberla heredado de su madre
9) Cuál de estas situaciones no actúa como un
3) Maque la incorrecta. Si para un determinado gen predisponente para un aumento de la incidencia de
un paciente presenta un solo alelo mutado y ha enfermedades de Herencia Autosómica Recesiva:
expresado la enfermedad: a) Consanguinidad
a) La mutación tiene carácter dominante b) Poblaciones con alta tasa de inmigración
b) Podría tener un progenitor afectado c) Poblaciones con aislamiento geográfico
c) Podría transmitir la mutación a sus hijos d) Poblaciones con aislamiento religioso
d) Es homocigota para la mutación
10) El efecto pleiotrópico de un gen mutado:
4) Las enfermedades autosómicas recesivas: a) Ocurre cuando una misma enfermedad es
a) Se presentan obligatoriamente en todas las provocada por mutaciones en diferentes genes
generaciones de la familia b) Se expresa siempre de la misma manera
b) Se manifiestan si el individuo es heterocigota c) Repara la mutación del otro gen
c) Son padecidas casi exclusivamente por los d) Es la expresión de la mutación en órganos
varones diversos no interconectados aparentemente
d) Se manifiestan si el individuo es homocigoto para
un alelo mutado
RESPUESTAS
5) Un paciente padece una enfermedad autosómica 1. C
recesiva. Su madre es sana y portadora. ¿Cuáles 2. B
podrían ser los genotipos posibles de su padre? 3. D
a) Homocigoto con 2 alelos normales 4. D
b) Heterocigoto con 2 alelos afectados (perdida de 5. C
función) 6. A
c) Heterocigoto con 1 alelo afectado (perdida de 7. C
función) y 1 alelo normal 8. A
d) Homocigoto con 2 alelos afectados( ganancia de 9. B
función) 10. D
6) Usted es consultado por un posible cambio de

recién nacidos en una maternidad. El padre tiene
sangre grupo A, la madre grupo B y el niño grupo O:
a) El niño puede ser su hijo, pues los padres pueden
ser heterocigotos: padre AB y madre BO
b) El niño puede ser su hijo, pues por efecto de
la codominancia en los grupos sanguíneos
, el padre es obligatoriamente AA y la madre
obligatoriamente BB
c) El padre, con grupo A, puede tener un genotipo
AA como también un genotipo AO
d) El niño, con grupo O , puede tener un genotipo
AO, BO, o OO, pues el alelo O es dominante
27
2
CTO GEMA surge como respuesta a la demanda por par-
te de los alumnos de contar con una guía única que nu-
clee la información de los libros clásicos de Histología.
A diferencia del resto de las materias, Histología no tie-
ne grandes cambios en términos de contenidos a lo lar-
go de los últimos 20 años. Sin embargo, muchas ve-
ces los textos donde se plasman esos contenidos son
muy extensos y no se sabe hasta dónde llega exacta-
mente la materia. Y ahí es donde nosotros aparecemos,
para categorizar y explicar de manera clara y simple un
tema que podría obstaculizar la comprensión global.
Las guías están organizadas según el or-
den que sigue el programa de la materia y se basa
en la bibliografía oficial de las 3 cátedras de la UBA
A todo lo anterior se suman mis 25 años inin-
terrumpidos trabajando en el aula como docen-
te, aprendiendo con ustedes a buscarle la vuel-
ta para que cada vez resulte más claro el contenido.
Entender esta materia es un desafío que tomamos
cada año y espero ser de gran ayuda para que puedan
aprobar la materia, habiendo comprendido los contenidos.
@gloriaschannel
www.gemavirtual.com
YouTube: Gloria´s channel
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GENÉTICA 2: herencia autosómica dominante y recesiva

LOS PATRONES DE HERENCIA

LA HERENCIA AUTOSÓMICA DOMINANTE

LA HERENCIA AUTOSÓMICA RECESIVA

Todos los derechos reservados.

Entonces, en la célula huevo lógicamente tene-

¿QUE SON LOS GENES HOUSEKEEPING?

LOS PATRONES DE HERENCIA

LAS DEFINICIONES NECESARIAS

ALELO: Cada una de las formas alternativas que pue-

ESTADO HETEROCIGOTO COMPUESTO (rareza): El término heterocigoto compuesto se usa para

CONSANGUINEIDAD: O Consanguinidad. Es el entrecruzamiento entre individuos con algún grado de paren-

UN EJEMPLO DE ALELOS MÚLTIPLES: EL GEN ABO

Las bases bioquímicas del grupo sanguíneo

CLASIFICACIÓN DE LA HERENCIA MONOGÉNICA

La Expresividad es el grado de expresión fenotípica de un gen penetrante. Es decir, es la gravedad de la

RECORDÁ: La penetrancia es completa o incompleta. La expresividad es constante o variable

PENETRANCIA DEPENDIENTE DE LA EDAD

¿COMO SE EXPLICA LA DOMINANCIA Y LA RECESIVIDAD?

EL GEN DOMINANTE NEGATIVO

SIGAMOS EXPLICANDO: LA HAPLOINSUFICIENCIA

Y POR SI ESTO FUERA POCO: LA EPISTASIS

ORIGEN DE LAS ENFERMEDADES GENÉTICAS

ENFERMEDAD GENÉTICA FENOCOPIA

¿CUAL ES LA IMPORTANCIA DE LAS FENOCOPIAS?

FACTORES QUE AFECTAN LA EXPRESIÓN DE LOS GENES CAUSANTES DE

¿CUAL ES LA IMPORTANCIA DE LA CONSANGUINIDAD?

CARACTERÍSTICAS A TENER EN CUENTA

TODAS LAS COMBINACIONES POSIBLES

1) HETEROCIGOTA CON SANO

Recordemos que, en la herencia dominante, el heterocigota es enfermo mayoritariamente, pero depende

2) HOMOCIGOTA ENFERMO CON SANO

3) HETEROCIGOTA CON HETEROCIGOTA

ÁRBOL GENEALÓGICO DE UNA HERENCIA AUTOSÓMICA DOMINANTE

HUNTINGTON Y LAS REPETICIONES – LA ANTICIPACIÓN

LA HERENCIA AUTOSÓMICA RECESIVA

Ejemplos de enfermedades autosómicas recesivas son la Fenilcetonuria, Albinismo Oculocutáneo 1, Fibro-

TODAS LAS COMBINACIONES POSIBLES

Y como siempre. Si no me creen, veamos los cuadros de Punnett

1) HETEROCIGOTA CON SANO

2) HOMOCIGOTA ENFERMO CON SANO

3) HETEROCIGOTA CON HETEROCIGOTA

ÁRBOL GENEALÓGICO DE UNA HERENCIA AUTOSÓMICA RECESIVA

PESQUISA NEONATAL DE ENFERMEDADES METABÓLICAS

DOMINANCIA VERSUS RECESIVIDAD: CERO ABSOLUTISMO

COMENTARIOS SOBRE LAS ENFERMEDADES

ANEMIA DE CÉLULAS FALCIFORMES

HIPERPLASIA SUPRARRENAL CONGÉNITA

6) Usted es consultado por un posible cambio de

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