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第 10 卷 第 5 期 集   成   技   术 Vol. 10 No. 5

2021 年 9 月 JOURNAL OF INTEGRATION TECHNOLOGY Sep. 2021

引文格式：
李敏, 林子杰, 廖文斌, 等. 人工智能在合成生物学的应用 [J]. 集成技术, 2021, 10(5): 43-56.
Li M, Lin ZJ, Liao WB, et al. Application of artificial intelligence in synthetic biology: a review [J]. Journal of Integration
Technology, 2021, 10(5): 43-56.

人工智能在合成生物学的应用
李 敏1,2# 林子杰3# 廖文斌3 陈廷柏3 李坚强3* 陈 杰3* 肖敏凤1,4*
1
(深圳华大生命科学研究院 深圳 518083)
2
(中国科学院大学生命科学学院 北京 100049)
3
(深圳大学计算机与软件学院 深圳 518060)
4
(深圳市未知病原体应急检测重点实验室 深圳 518083)

摘 要 生命系统极其复杂，难以精确描述和预测，这给高效设计合成生物系统提出了挑战，故在合
成生物系统构建中往往须进行海量工程试错和优化。近年来，人工智能技术快速发展，其基于海量数
据的持续学习能力和在未知空间的智能探索能力有效契合了当前合成生物学工程化试错平台的需求，
在复杂生物特征的挖掘与生命系统的设计方面具备巨大潜力。该文回顾并总结人工智能在合成元件工
程、线路工程、代谢工程及基因组工程领域的研究进展，并分析和讨论人工智能与合成生物学交叉研
究在数据标准化、平台智能化、实验自动化、预测精准化方面存在的一系列挑战。人工智能和合成生
物学的融合有望给“设计—构建—测试—学习”闭环的全流程带来变革，而孕育“类合成生物学家”
也将反过来引起人工智能技术的飞跃。

关键词 类合成生物学家；智能化试错；合成生物系统；生物铸造厂；海量工程平台
中图分类号 Q-1；Q 812；TP 18；TP 181 文献标志码 A
doi: 10.12146/j.issn.2095-3135.20210510001

收稿日期：2021-05-10 修回日期：2021-05-20
基金项目：国家重点研发计划“合成生物学专项”项目(2020YFA0908700)；国家自然科学基金面上项目(62072315)；深圳市孔雀团
队项目(KQTD2015033117210153)
作者简介：李敏(共同第一作者)，硕士研究生，研究方向为微生物基因组学、生物信息学和合成生物学；林子杰(共同第一作者)，硕士研究生，研
究方向为合成生物智能计算、机器学习理论；廖文斌，硕士研究生，研究方向为合成生物智能计算、机器学习；陈廷柏，硕士研究生，研究方向为
合成生物智能计算、机器学习；李坚强(通讯作者)，教授，研究方向为人工智能、数据分析以及智能机器人，E-mail：lijq@szu.edu.cn；陈杰(通讯作
者)，助理教授，研究方向为合成生物智能计算、机器学习理论与算法，E-mail：chenjie@szu.edu.cn；肖敏凤(通讯作者)，副研究员，研究方向为微
生物基因组学与合成生物学，E-mail：xiaominfeng@genomics.cn。
 44 集 成 技 术 2021 年

Application of Artificial Intelligence in Synthetic Biology: A Review

LI Min1,2# LIN Zijie3# LIAO Wenbin3 CHEN Tingbo3 LI Jianqiang3*
CHEN Jie3* XIAO Minfeng1,4*
1
( BGI-Shenzhen, Shenzhen 518083, China )
2
( School of Life Sciences, University of Chinese Academy of Sciences, Beijing 100049, China )
3
( College of Computer Science and Software Engineering, Shenzhen University, Shenzhen 518060, China )
4
( Shenzhen Key Laboratory of Unknown Pathogen Identification, Shenzhen 518083, China )
*
Corresponding Author: lijq@szu.edu.cn; chenjie@szu.edu.cn; xiaominfeng@genomics.cn
#
Equal Contribution

Abstract Living systems are extremely sophisticated and difficult to accurately describe and predict,
posing challenges in designing synthetic biological systems. Therefore, massively parallel trial-and-error
processes are often required to optimize synthetic biological systems. In recent years, intelligent technology
has experienced rapid development and has demonstrated continual learning capacity from massive data
and intelligent exploring ability in unknown space, which perfectly meets the needs of the current trial-and-
error platform of synthetic biology engineering and shows great potential in mining complex biological
patterns and in designing biosystems. This article reviews the progresses of applying artificial intelligence
(AI) in the fields of synthetic biological parts engineering, circuit engineering, metabolic engineering, and
genome engineering. This article also analyzes a series of challenges in data standardization, platform
intellectualization, experimental automation, and accurate prediction of cross-over studies between AI and
synthetic biology. By solving these challenges, the entire workflow of “design-build-test-learn” in synthetic
biology is expected to be revolutionized by AI, and creating an “AI synthetic biologist” would in turn lead
to the technological advances in AI.

Keywords AI synthetic biologist; intelligent trial-and-error; synthetic biological system; biofoundry;

massively parallel engineering platform
Funding This work is supported by National Key R&D Program of China (2020YFA0908700),
National Natural Science Foundation of China (62072315), and Shenzhen Peacock Team Plan
(KQTD2015033117210153)

1 引 言 基于特定底盘细胞，自下而上地对生物元件、线路
模块、代谢网络和基因组等进行标准化表征、通用
合成生物学以人为设计和构建生命系统为目 化设计构建、可控化运行，并持续学习和优化。
[1-7]
标，近年来在生物医疗技术和药物的研发 、蛋 随着合成生物学涉及的功能和潜在应用的不
[8-10] [5, 8-9]
白质和其他化合物的生产 以及环境保护 等 断拓展，运用合成生物学的复杂性和跨学科知识
领域展现出巨大的发展潜力。有别于传统生命科 需求也在迅速增长[11-16]。然而，生命系统极其精
学，合成生物学具备多学科交叉、多技术融合的 密，包含大量不同的基因和调控元件，而元件之
特征，遵循工程学本质，在人工设计的指导下， 间又以海量不同的组合形成模块、网络，难以
 5期 李 敏，等：人工智能在合成生物学的应用
精确描述和预测，因此即使设计小型的基因线路
也需要反复调试 [17]
。工程学思维和方法是克服
这一难题的利器，即大规模测试不同元件、线路
模块、网络和底盘的组合，积累海量实验数据，
[17]
从而指导合成生物系统的理性设计和优化
合成生物自动化设施(Biofoundry)是工程学平台
搭建的一大核心，依照“设计—构建—测试—学
习”(Design-Build-Test-Learn，DBTL)的闭环策
略组织工艺流程，通过自动化、高通量生物学实
验试错获得符合预期的合成生物系统[17]。但当前
工程化试错存在海量的试错空间，实验成本极其
高昂，并且缺乏标准化、定量的表征手段和智能
化试错、优化、学习理论与技术的系统性支撑，
阻碍了工程化研究平台指导合成生物系统的设计
与改造的发展。因此，需要运用一种方法将新知
识和新技术流程很好地集成到合成生物学工程
中，以提高试错效率、降低试错成本。
随着人工智能(Artificial Intelligence，AI)
技术的快速发展，在软件、电子和机械系统等
不同领域的工程设计中，使用人工智能技术来
捕获人类专家知识并将其嵌入辅助工具中是很
常用的思路 [18] 。人工智能技术基于海量数据的
持续学习能力和在未知空间的智能探索能力，有
效地契合了当前合成生物学工程化试错平台的需
求。尽管生命体很复杂并且未被完全理解，但是
人工智能技术可以找到很多突破口显著改变合成
生物学工程的效能。人工智能技术的核心是机器
学习模型与算法，其本质是基于一组数学规则或
统计假设，对机器进行编程从而学习数据集中的
模式与规律。通常说来，机器学习的目标是从给
定数据集中发现特征之间的联系从而建立起预测
模型，输出值可以是二元响应、多分类标签或连
续值。其中，训练好的预测模型需要具有较好的
泛化能力，即能较准确地预测训练集外的样本。
比较经典的预测模型有逻辑回归模型、决策树模
型、贝叶斯概率模型、支持向量机、卷积神经网
45
络(Convolutional Neural Network)和循环神经网
络(Recurrent Neural Network)等。在生物学和生
物医学研究的大数据时代，机器学习模型与算
法的一个关键优势是可自动挖掘数据中可能被忽
。 略的模式，在发现复杂生命系统的内在规律方面
起关键作用。人工智能技术在生物学领域已经
具有广泛的应用，包括基因注释 [19]、蛋白质功
能的预测 [20]、基因线路的预测 [21]、代谢网络的
预测 [15, 22-23]和复杂微生物群落的表征 [24]等。然
而，合成生物学实验通常时间跨度大、成本高以
及 DBTL 迭代次数有限，导致预测模型的训练
数据极度不足，这也给人工智能技术带来了新的
挑战。本文综述了近年来人工智能技术在合成元
件工程、线路工程、代谢工程及基因组工程领域
的研究进展，并在此基础上提炼归纳人工智能与
合成生物学两大领域交叉融合所面临的挑战，提
出开发基于人工智能完成 DBTL 闭环的“类合
成生物学家”见解。
2 人工智能应用于合成生物学的国内外
研究现状
21 世纪以来，人工智能与合成生物学交叉
研究驱使元件工程、线路工程、代谢工程、基因
组工程等领域取得了一些代表性的进展，并使许
多具备鲜明领域交叉特色的创新研究手段和理论
得以成功运用。其中，2005—2017 年为缓慢发
展阶段，研究主要集中在线路工程；2018—2021
年为相对高速发展阶段，人工智能在元件工程、
线路工程、代谢工程、基因组工程等领域均崭露
头角。这意味着，人工智能开始有效地解决合成
生物学各子领域的技术难题，开辟合成生物学发
展的新道路(图 1)。
2.1 元件工程
生物元件是合成生物系统中最简单、最基
本的单元，通常指一小段具有特定功能的核酸
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图1 2005—2021 年人工智能应用于合成生物学的代表性进展

Fig. 1 Highlights of applying AI in synthetic biology from 2005 to 2021

和氨基酸序列。在大规模的生物智能设计中，生 经网络模型可实现对酵母启动子序列活性的高精
物元件像“搭积木”一样被用于组装具有特定生 度预测与设计。
物学功能的装置和系统。在传统的生物信息学和 目前，已发掘的天然生物元件结构及功能较
基因组学研究中，联合多组学与序列特征分析可 为单一、保守，理性设计和定向进化技术是优化
以得到特定的生物功能元件，如启动子、核糖体 现有元件结构、增强其功能特性的主要策略。但
结合位点、蛋白编码基因、终止子和操纵子等。 这两种方法都耗时长且成本高，而机器学习通过
然而，从核酸和氨基酸序列到生物元件的挖掘与 学习序列中变异信息的特征来筛选出可能进化
功能解读之间还存在巨大鸿沟。已有研究表明， 方向的序列，从而加速理性设计和定向进化。
人工智能技术可改善生物元件的鉴定和功能注 Romero 等[27]使用高斯过程(Gaussian Process)设
释效率。DeepRibo [19]利用卷积神经网络和循环 计的细胞色素 P450 酶(Cytochrome P450)比先前
[25]
神经网络可有效注释基因编码区。ProLanGO 通过嵌合染色体、理性设计或定向进化产生的
则是一种基于循环神经网络的神经机器翻译方 酶具备更耐高温的特性。Li 等 [28]利用高通量分
法，其将蛋白质功能预测问题转化为语言翻译 子动力学仿真等计算机方法辅助重设计天冬氨酸
问题。DeepEC [20]
利用 3 个相互独立的卷积神经 酶，将其转化为不对称加氢反应的酶，由此扩大
网络联合同源分析工具 DIAMOND 预测蛋白质 了这种酶的生产，并获得了可用于制药和其他生
EC(Enzyme Commission)编码以辅助理解酶的功 物活性化合物的高纯度元件。Yang 等 [29]利用偏
能和总体细胞代谢。Kotopka 等[26]构建的卷积神 最小二乘法回归、贝叶斯优化等算法指导蛋白质
 5期
定向进化，从而提高氰化反应中蛋白质的催化效
率。在蛋白质的翻译中，核糖体结合位点效率是
决定蛋白质表达量的重要因素之一。Bonde 等
构建了一种基于随机森林的 EMOPEC(Empirical
Model and Oligos for Protein Expression Changes)
工具，用于全面评估核糖体结合位点上的 SD 序
列(Shine-Dalgarno Sequence)对蛋白质表达的影
响，并通过修改 SD 序列上的若干碱基，对大肠
杆菌基因表达水平进行精准调节。
元件工程中更具挑战意义的是设计合成自然
界不存在的元件，而人工智能在其中扮演着十分
重要的角色。在 DNA 元件设计上，Wang 等
将生成对抗网络(Generative Adversarial Network)
模型与支持向量机活性预测模型相结合来设计启
动子，其中约 70.8% 的启动子兼具结构新颖及功
能稳定的特性。该项工作为新型启动子元件的从
头设计提供了端到端的方法，表明深度学习方法
具有从头设计基因元件的潜力。在蛋白质元件设
计上，Repecka 等 [32]
研究表明人工智能可辅助生
成多样化的功能蛋白，其提出的 ProteinGAN 从
复杂的氨基酸序列空间中学习蛋白质演化关系，
并创建与天然蛋白的生物特性接近的新功能蛋
白。Li 等 利用隐马尔可夫模型(Hidden Markov
[33]
Model)对转氨酶序列和结构进行组合分析，建
立高效快速的计算方法来筛选不同家族的转氨
元件，最终建立了底物特异性互补的转氨元件
工具箱，实现对天然 L-氨基酸的全覆盖，打通
了 L-氨基酸到酮酸及相关高价值衍生物的绿色
合成途径。
2.2 线路工程
人工基因线路是利用元件工程中的各类元件
针对多样的需求依照电子工程中电路搭建的思维
进行设计及功能优化，从而达到对生命的重编
程。基于双稳态开关(Toggle Switch)
[36-37]
器(Oscillator) 和细胞通讯模块
的小型功能模块，研究人员根据目标重新组合或
李 敏，等：人工智能在合成生物学的应用 47
优化调整，设计出能够执行复杂逻辑功能的新颖
基因线路，从而对细胞行为进行精准的时空控
[30]
制，以应对复杂的生物环境[40]。
但是，合成基因线路的设计和构建远非易
事。早期设计的基因线路通常需要进行多次、长
时间的调试才能正常运行，且无法确定其对底盘
细胞的其他影响。Hasnain 等[41]利用 Koopman 算
子理论构建数据驱动的模型用于计算合成生物
线路对大肠杆菌底盘的影响。Myers 等[21]开发了
一种工具——iBioSim 利用多种仿真方法对基因
线路模型进行高效分析和设计，可用于维护基
[31]
因线路模型以及实验和仿真数据记录。尽管取得
了以上进展，但在大型复杂的合成网络中，生
物元件可能相互交互造成串扰，可用的生物回
路元件的数量和正交性带来的限制阻碍了在活
细胞中构建稳定运行的复杂回路。Green 等[42]利
用线性交互机制从头设计在大肠杆菌中调控基
因表达的核糖开关——Toehold Switch。Toehold
Switch 不仅可以感应同源 RNA 从而激活基因表
达，而且实现了较高的正交性、较低的系统串
扰、可编程性以及较广的动态范围，但仍面临一
定的设计瓶颈，譬如筛选有用的 Toehold Switch
通常需要开展大量实验，消耗很高的时间和经济
成本。于是，Valeri 等[43]将 STORM(Sequence-
based Toehold Optimization and Redesign Model)
和 NuSpeak(Nucleic-Acid Speech)循环神经网络-
卷积神经网络混合模型用于表征和优化 Toehold
Switch。在深度学习架构中使用卷积过滤器、注
意力机制和迁移学习对模型进行优化，进一步改
进了面对稀疏的训练数据的性能，为调节开关的
选择和设计提供了从序列到功能的深度学习框
架，并增强了构建有效的生物电路和精确诊断的
能力。
[34-35]
、振荡 一个基因线路的设计被提出后，计算机仿真
[38-39]
等最简单 策略可确定该线路可以执行哪些任务，并通过修
改参数以实现所需的功能。逆向工程策略利用计
 48
算模型从基因表达数据中提取基因线路的调控
结构和动力学，探索可能的基因调控线路的配置
库(如基因激活或抑制强度)，以找到可以执行该
功能的配置条件[44-45]。但是，由于基因线路配置
的数量随基因数量的增加而迅速增加，因此这种
方法的计算量巨大，需要用更高效的算法来克服
这一挑战。蒙特卡洛方法提供了一种可行的替代
解决方案，即反复选择最佳基因线路后对其配置
进行随机更改的进化算法可成功开发出高性能的
[46]
基因线路。Noman 等 提出一种基于蒙特卡洛
的进化算法，即利用计算机对自然进化过程进行
仿真，从而快速查找对噪音信息具有鲁棒性的网
络拓扑(Network Topology)，这对于设计高鲁棒
性的生命系统具有较高的价值。而 Hiscock 等[47]
提出将机器学习中的梯度下降优化算法应用到基
因线路的快速筛选和一系列不同功能的线路设计
中。2021 年，Seak 等 [48]
尝试利用模拟人工神经
网络的方法设计基因线路，进一步提升生物计算
算法的潜力。
2.3 代谢工程
代谢工程最早由美国学者 Bailey [49]
于 1991
年提出，是指用重组 DNA 技术有目的地改造中
间代谢途径及网络，从而提高菌体生物量或代
谢物产量。鉴于细胞代谢网络的复杂性，传统
的设计通常整合了文献检索、代谢建模和启发
式分析(Heuristic Analysis)等方法，但因为吞吐
量有限，从数千个代谢反应及其调控网络等海量
信息中找到合适的改造靶点非常困难。人工智能
的集成建模方法有助于在代谢网络建模时兼顾
动力学、调节作用、替代模型结构和参数集合
等因素。例如，鲁棒性分析集成建模(Ensemble
Modeling For Robustness Analysis，EMRA)将动
态动力学模型与集成建模法结合以设计非天然代
谢路径，可在选择代谢流改造靶点时既考虑模型
[50]
性能又兼顾鲁棒性 。在大规模的代谢数据筛选
中，机器学习平台作为高通量分析工具在促进数
集 成 技 术 2021 年
据驱动的目标生物合成途径优化和微生物产能提
高方面得到了更广泛的应用[51-54]。EcoSynther 平
台[55]使用反应数据库 Rhea 中约 10 000 条质量和
电荷平衡的反应为外源反应数据源，并整合野生
型大肠杆菌代谢网络模型中内源反应，利用途径
搜索的概率分析算法模拟生产目标化合物的大肠
杆菌菌株在不同生长条件下的整体代谢、目标化
合物合成途径以及量化合成情况。将支持向量回
归和前馈神经网络用于优化预测生产中核糖体结
合位点和表型的关联，可将大肠杆菌中柠檬烯产
量提高 60％ 以上[56]。而将集成学习算法应用于
DBTL 循环数据可辅助提高大肠杆菌生产十二烷
醇的效能(效价提高 21％)[22]。
合成生物学 DBTL 循环通常需要大规模采
集和分析数据，且循环中往往受到实验成本高
昂、可变性高、采样偏差以及传统数据分析方法
局限性的限制。而自动化 DBTL 流程在微生物
底盘生化途径的快速原型设计和优化应用中，集
成了一系列独特的新技术组合，能大大降低实
验成本和噪声，并且不依赖于研究人员对生物
学机制的理解。Pablo 等[57]开发的 DBTL 平台使
用计算机仿真选择候选酶，通过自动化元件设
计，融合机器学习算法集优化技术指导和机器
人辅助组装生化途径，随后进行快速测试和理
性重设计，仅用两个 DBTL 循环就能大规模压
缩可能的参数和变数组态(Configuration)数目，
将大肠杆菌的类黄酮产量较以往报道的水平提高
了 500 倍。Hamedirad 等[58]开发了一个耦合贝叶
斯优化等机器学习算法的集成机器人平台——
BioAutoMata，并用于 DBTL 循环优化番茄红素
的生物合成途径。实验证明，仅测试不到 1% 的
可能变异体就能发掘高产菌株，其产量超出随机
筛选法选出的最优菌株产量的 77%。
由于不同微生物之间的差异，目标化合物的
产量和合成途径也可能因底盘的不同而异。除了
上述以大肠杆菌作为底盘，Zhou 等[23]基于人工
 5期
神经网络和 YeastFab 组装技术组合在酿酒酵母
中优化外源代谢途径来提高目标代谢物的产量。
此外，一种基于贝叶斯优化的自动推荐工具——
ART(Automated Recommendation Tool)使得酵母
中色氨酸的效价和生产率提升比例分别高达 74%
和 43%。该工具利用机器学习和概率建模技术以
系统的方式指导合成生物学，而无需对生命系统
[59]
有完整的理解 。Ding 等
系统 CF-Targeter 基于已有代谢反应库，利用途
径搜索算法(Pathway-Searching Algorithm)对每个
目标化合物执行 1 400 000 次搜索，可为指定的
目标化合物选择合适的底盘。
2.4 基因组工程
随着基因测序、DNA 合成和基因编辑等技
术的发展，合成生物学能对生物体的整个基因组
甚至细胞进行工程改造，从而为直接探测基因型
和表型之间的关系提供新工具，并为了解生物体
基因组复杂功能体系提供一种全新的方式。在基
因组工程领域，合成生物学与计算机技术的最早
交互是通过一系列 Perl 脚本设计需改造的染色体
[61-63]
序列及实现分层组装策略
[64]
等 提出使用计算机仿真自上而下地合成最小化
基因组，利用混合整数线性规划(Mixed-Integer
Linear Programming)标记已知的必需基因或导致
显著适应性损失的基因，避免合成致死缺失，并
在大肠杆菌中成功验证。
除了基因组合成外，基因组编辑、微生物组
或群落的设计也涉及合成生物学与人工智能技术
的交互。2018 年，DeepCRISPR 通过深度学习
实现对 sgRNA 的靶点和靶点外预测，超越了其
他软件工具的准确性，这将有助于实现高灵敏度
和高特异性的 sgRNA 优化设计并应用于精准编
[65]
辑基因组 。人工智能辅助合成生物学技术在
调节肠道益生菌的治疗和营养方面也展现出一
定价值。例如，将来自健康人群和肠道疾病患者
的肠道微生物组的元基因组数据与机器学习算法
李 敏，等：人工智能在合成生物学的应用 49
(如逻辑回归、随机森林和支持向量机等)协同建
模，可以更好地促进健康、免疫、消化、大脑功
能等方面的研究[66]。2021 年，Karkaria 等[24]以
合成生物学中的计算环路设计为基础，借助近似
贝叶斯计算(Approximate Bayesian Computation)
和蒙特卡洛采样法的模型选择和参数优化算法，
提出了自动化合成微生物共生系统设计器，并构
[60]
开发的生物学推理 建稳定的双菌和三菌共生系统。该方法不但能给
出构建稳定共生系统的基本设计原则，而且能揭
示控制共生系统组成的关键参数。
3 人工智能与合成生物学交叉研究的关
键瓶颈及未来方向
人工智能作为一门快速发展的新兴学科，其
数学模型的训练主要基于数据驱动。然而，当前
合成生物学研究存在数据来源广、数据形式异
构、高质量训练数据不足等问题，这导致小数据
稀疏监督下人工智能模型难以得到有效训练。鉴
于生命系统极其复杂，很难用传统数学模型精确
。2018 年，Wang 描述，当前技术仍无法有效预测复杂的基因线
路。构建工程化平台是合成生物系统的重要研究
手段，但当前工程化试错存在标准化的数据缺
乏、海量的试错空间、定量的表征手段较少等问
题，且智能化试错、优化、学习的理论支撑不
足，工程化平台仍无法有效指导合成生物系统的
设计与改造(图 2)。本小节将介绍人工智能技术与
合成生物学的交叉研究在数据标准化、试错智能
化、实验自动化、预测精准化方面存在的挑战。
3.1 数据标准化
合成生物工程自动化水平低，很大程度上受
限于复杂的生命系统下用于人工智能模型训练的
标准化数据 [67]。例如，在生物信息系统中，转
录调控和免疫信号转导网络数据通常存在类型不
统一、有效数据缺乏和数据层次多等问题，且现
有的 KEGG、GO 等公共数据库、公开文献数据
 50 集 成 技 术 2021 年

知识更新

训练数据

构
计

建
设

1 2
数据标准化挑战 试错智能化挑战

缺少标准化的数据用于高 小数据与增量数据条件下
效的数据交换以及人工智 的方案优化问题是合成生物
能方法训练 系统智能化试错的瓶颈 模
型 预
优 测
训 模
练 化
实验反馈 型
数
3 4
据
实验自动化挑战 预测精准化挑战

解决面向多场景的自动化 少量数据下进行模型有效
设施的升级、改造和集 训练，提升预测准确度，
成等技术挑战 提升学习的可解释性
学

试
习

测
图2 人工智能应用于合成生物学的挑战

Fig. 2 Challenges of applying AI in synthetic biology

及实验结果反馈的数据标准不统一，这需要研 量，减少估计误差[11]。上述过程适合利用强化学
发构建多源融合的标准合成生物元件信息库的 习[70]等优化决策理论框架进行建模，目标是输出
方法和技术，提供智能化查询、检索和推荐等功 累积奖励最高的实验设计序列。然而，由于合成
[68-69]
能 。高效利用公开数据库也是为机器学习算 生物实验通常时间跨度大、成本高，DBTL 迭代
法提供训练数据的有效手段。在标准化数据的支 次数有限，可用于训练强化学习决策模型的数据
持下，机器学习算法具有挖掘更多生物元件的潜 极度不足。因此，解决小数据与增量数据条件下
力——采用生物信息学以及基因数据挖掘技术， 的方案优化问题 [71]是合成生物系统设计、试错
从已有的元件库和未知微生物中挖掘更多的生物 智能化的瓶颈问题。机器学习领域中一些小数据
元件：结合生物学实验，将已有的生物元件作为 集下模型训练的理论框架具有应对上述挑战的潜
输入，设计并训练机器学习模型，挖掘已有元件 力：分级强化的理念可减轻由于合成生物系统状
的模式，用于指导相应元件进行修饰、重组和改 态和可用改造手段的数量巨大，导致实验轨迹数
造，从而生成新的生物元件信息资源。然而，现 据相对稀疏问题；生成对抗学习[72]框架产生高质
实中存在着海量的还未发现的自然元件数据，这 量的实验轨迹可解决稀疏实验轨迹数据带来训练
需要我们研发用于未知元件数据的自动化注释与 不足的问题；迁移学习框架也可复用已有相近源
标注的机器学习方法。 域的实验数据/模型，解决目标域由于稀疏实验轨
3.2 试错智能化 迹数据无法有效训练设计策略模型的问题。将上
智能试错利用 DBTL 闭环中产生的数据，选 述通用理论框架与合成生物领域场景相结合，可
择下一个迭代的实验设计，可以提高实验数据质 发展出一系列服务于试错智能化的新型机器学习
 5期
算法。
3.3 实验自动化
实验自动化旨在设计专用的人工智能技术以
提高 DBTL 闭环中构建和测试两个环节的构建效
率和测试质量。构建环节主要依赖于高灵活度的
协议，优化构建规划与资源调度和提高自动化执
[73-74]
行的能力。研究机器人
[75]
优化规划 等人工智能技术可减少人工干预、提
[18]
高构建的效率 。测试环节主要检验基因改造后
细胞的行为是否符合预期。其中，最大的挑战是
如何准确建立起基因型与表型之间的联系
如，定量地建立代表性真核细胞、原生生物、病
毒基因型和表型(基因转录水平、蛋白表达量、
小分子生成量、个体生存和功能水平)之间的关
系。面向多场景的合成生物自动化设施的升级、
改造和集成等给实验自动化带来了巨大的技术挑
战。实现实验自动化可确保高通量的实验数据源
源不断地进入 DBTL 闭环中，驱动循环，从而促
使各个环节中机器学习方法提高性能。
3.4 预测精准化
由于合成生物系统复杂度高(可获取的数据极
其复杂，通常具有数以万计的变量)，数据总量却
严重不足，所以难以训练出一个高精度的机器学
[76]
习模型 。迁移学习是在少量数据条件下通过迁
移相关的两个或多个领域之间的知识结构进行模
型有效训练的一种思路。例如，描述不同合成生
物系统生物元件的基因水平上的调控信息、蛋白
质水平上的相互作用和翻译后修饰信息
可在稀疏数据条件下提高预测准确性。此外，许
多预测能力强的机器学习模型(图卷积神经网络
等)存在“黑盒问题”，难以从生物学角度对模型
输出进行解释，这阻碍了机器学习模型发现生物
学内在机制的能力。合成生物应用存在大量的领
域知识，通过融合机器学习模型与领域内知识可
以更好地理解内部机制，提高预测的精准度[78]。
而通过对生物内部机制的理解也可为建立全新的
李 敏，等：人工智能在合成生物学的应用 51
人工智能算法带来启发，如对进化生物学、脑科
学和行为科学的研究启发了进化计算、人工神经
网络以及强化学习等机器学习理论。合成生物系
统中通过基因间的精密相互交互，动态形成调控
网络，从而产出目标因子的工作方式，揭示了粗
放型的传统机器学习模型——依赖大量数据、学
、不确定性环境下的 习内在模式的方式已无法满足需求，亟需研究
可精确融合领域知识的新型通用机器学习算法
框架。
3.5 四大挑战间的联系
[18]
。例 解决数据标准化、试错智能化、实验自动
化、预测精准化四大挑战是相辅相成的。解决数
据标准化挑战，建立起动态融合的知识库，可以
作为其他三个方面开展的基础。其中，高通量实
验数据的采集及智能试错技术进行优化，可为预
测模型提供数据标准。而解决试错智能化的挑战
则可在小数据稀疏监督下利用人工智能有效指导
实验设计，提高元件库中新元件的挖掘效率以及
标准化建库的质量；海量设计方案空间的优化探
索，也可提高构建合成生物系统预测模型的效
率。解决实验自动化挑战，实现高通量实验来增
加训练数据总量，从源头上为智能试错算法和预
测模型缓解小数据与稀疏监督的问题。解决预测
精准化挑战，可根据基因型对合成生物系统表现
型进行精准预测，以此显著提升强化学习模型策
略效率，从而减少对真实实验数据的依赖。解决
上述挑战可助力构建基于人工智能完成 DBTL 闭
[77-78]
等， 环的“类合成生物学家”智能体(图 3)，不断在
循环过程中进行学习与试错优化，从而在数据标
准化、实验自动化、预测精准化方面大大降低真
实生物学实验的试错空间和成本。
4 总结与展望
人工智能与合成生物学交叉融合的研究工作
仍处于发轫之始阶段：(1)常用于实现智能化元
 52 集 成 技 术 2021 年

元件

线路模块
设计
代谢网络

基因组/细胞

构建
学习
测试

图3 基于人工智能的“类合成生物学家”概念
Fig. 3 Concept of “AI synthetic biologist” based on artificial intelligence
利用深度学习方法对酶功能进
行预测、对原核细胞进行基因
注释
件工程、线路工程、代谢工程和基因组工程的底 工智能的算法研究。
计算机模拟方法辅助从头设计
天冬氨酸酶 隐马尔可夫模型和基序搜索应
盘生物仍局限于大肠杆菌和酿酒酵母；(2)全基 受限于生命系统内部机理复杂以及合成生物
用于转氨元件高效快速筛选
利用梯度下降优化算法快速筛
因组、微生物组或群落水平的智能化设计和合成 实验周期长、成本高，以及适合训练人工智能方
选、设计基因线路 利用模拟人工神经网络的方法
集成建模方法在代谢 设计基因线路
仍寥寥无几；(3)人工智能与合成生物学的融合 利用集成机器学习对十二烷醇、 正交和协同的深度学习架构用
法的数据量极度不足，现有的机器学习方法均不
网络建模中捕获动力
番茄红素生物合成途径进行优 于表征和优化 Toehold switches
学和调节作用
多发生于 DBTL 循环的个别步骤，而 DBTL 全 化选择
足以支持高精度预测和实验设计优化。因此，研
基于近似贝叶斯计算和顺序蒙
利用基因调控网络结 利用贝叶斯优化算法改进生物
基于平滑非线性形 分析和设计合成基因 合深度学习分层构建 系统设计自动化、预测代谢生 特卡洛采样的自动化合成微生
究小数据/零数据下的服务于海量工程试错的强
循环实现智能化的研究仍屈指可数。可喜的是，
式建模基因调控 线路的计算工具 物共生系统设计器
复杂生物系统 产率并推荐菌株设计
2020 年国家重点研发计划“合成生物学”专项 化学习模型、具有生物可解释性的机器学习预测
2006 2009 2015 2018 2020
立项名单中涌现了一批合成生物学与智能算法融 模型，可同时促进人工智能和合成生物学两大领
合的项目，包括“基于合成生物学的新型活疫苗 域的发展。通过数据驱动及持续学习，“类合成
2007 2014
设计与开发”、“面向合成生物系统海量工程试 2016
生物学家”依照 DBTL 循环策略，部署多种基于
2019 2021

错优化的人工智能算法研究与应用”、“数字细
基于赫布学习设计 利用随机森林模型 采用人工神经网络集合算
一种从头设计的原核生物 人工智能的工具进行工程化的海量试错，可在快将机器学习应用于大规
基因线路 调节子开关 Toehold 预测基因表达 法准确预测高产菌株基因 模基因表达谱和机制代
switches 型；微生物工厂增强型自 谢混合模型
胞建模与人工模拟”、“新蛋白质元件人工设计 速合成具备目标功能的生命系统的同时孵化智能
动化流程
元件工程 RBS 序列数据中预测具有 卷积神经网络用于
合成及应用”、“正交化蛋白质复合物元件的人 技术的革新。 CRISPR 预测
线路工程 改进的序列
工设计构建与应用”等。值得关注的是，“面向
代谢工程 基于混合整数线性规划算 GAN 模型用于大肠杆菌
全基因组/细胞工程 法标记必需基因 启动子、生物活性新分
合成生物系统海量工程试错优化的人工智能算法 参 考 文 献
利用深度学习预测 sgRNA 子设计
的靶向和靶外位点活性 卷积神经网络用于酵母
研究与应用”项目通过开发具有持续学习能力的 [1] Bober JR, Beisel CL, Nair NU. Synthetic启动子预测
biology
计算模型结合定向进化策
自动化海量试错优化平台实现 DBTL 全循环智能 approaches to 略辅助设计乙醇醛合酶
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