Professional Documents
Culture Documents
Development Fitofarmaka
Development Fitofarmaka
Obat Obat
Tradisional Alami
JAMU
Obat Tradisional:
bhn/ramuan bhn yg berasal dari tumbuhan, hewan, dan mineral,
sediaan sarian (galenik) atau campuran dari bhn tsb yg scr turun-
temurun telah digunakan utk pengobatan
4
Obat alami di masyarakat
5
Tujuan pemakaian OA :
1. Promotif 3. Kuratif
2. Preventif 4. Rehabilitatif
6
Kaidah iptek Kaidah iptek Standarisasi:
Obat yg sesuai Farmakologi
yg sesuai bhn baku
Alami (Khasiat)
produk jadi
(jamu) Reproducible Toksikologi Reproducible
(Keamanan)
CLINICAL Trials
Uji praklinik
Pengujian potency
and safety serta
Penggunaan pd unit
Dpt dipertanggung evaluasi standar
pelayanan kesehatan
jawabkan scr ilmiah mutu/kualitas
(Fitofarmaka)
Reproducible Reproducible
7
PELAKSANAAN UJI KLINIK OBAT ALAMI
Reproducible
8
Persyaratan dan Alur pengembangan OA
ke arah penggunaan dlm pelayanan kesehatan
9
Tahapan pelaksanaan
uji dlm rangka pengembangan
OA ke arah penggunaan dlm
pelayanan kesehatan
10
TAHAP PENGEMBANGAN FITOFARMAKA (1)
1. PEMILIHAN
2. PENGUJIAN FARMAKOLOGIK
a) Penapisan aktivitas farmakologik – bila
belum terdapat petunjuk tentang khasiatnya)
b) Langsung dilakukan pemastian khasiat - bila
sudah ada petunjuk)
3. PENGUJAN TOKSISITAS
a) Uji toksisitas akut , toksisitas sub akut,
toksissitas kronik, dan toksisistas spesifik
11
TAHAP PENGEMBANGAN FITOFARMAKA (2)
4. UJI FARMAKODINAMIK
5. PENGEMBANGAN SEDIAAN
SEDIAAN
7. PENGUJIAN KLINIK
12
Pedoman Pelaksanaan Uji Klinik
Obat Tradisional
Latar belakang
Tahapan pelaksanaan uji dlm rangka
pengembangan OA ke arah penggunaan
dlm pelayanan kesehatan
Tata laksana uji praklinik
Tata laksana teknologi farmasi
Tata laksana uji klinik
13
Tahap-tahap pengembangan dan pengujian fitofarmaka
(Dep.Kes RI)
• Tahap seleksi
• Proses pemilihan jenis bhn alam yg akan diteliti sesuai dgn
skala prioritas sbb:
– Jenis OA yg diharapkan berkhasiat utk penyakit2 utama
– Jenis OA yg akan memberikan khasiat dan kemanfaatan berdsr
pengalaman pemakaian empiris seblmnya
– Jenis OA yg diperkirakan dpt sbg alternatif pengobatan untuk
penyakit2 yg blm ada atau msh blm jelas pengobatannya
• Ada 4 fase:
– Fase I, dilakukan pd sukarelawan sehat, utk melihat efek farmakologi, profil
farmakokinetika, serta hub dosis dan efek obat
– Fase II, dilakukan pd kelompok pasien scr terbatas, utk melihat kemungkinan
penyembuhan dan atau pencegahan penyakit/gejala penyakit
• Pada fase ini, metodologi msh dilakukan tanpa kelompok pembanding (kontrol)
– Fase III, dilakukan pd kelompok pasien dgn jumlah yg lebih besar dari Fase II,
metodologi sdh dilakukan menggunakan kelompok pembanding (kontrol)
– Fase IV
• post-marketing surveillance
• Utk melihat kemungkinan efek samping yg tdk terkenali saat uji praklinik maupun
saat uji klinik fase I-III
• Why ???
• Pengujian keamanan bhn obat yg dilakukan pada hewan coba blm tentu
memberikan hasil yg sama pd manusia krn adanya perbedaan antar
spesies yg tdk diketahui secara pasti
Pd saat akan dimulai uji klinik thdp OA dgn indikasi tertentu, formula OA tersebut
sebaiknya sdh mengandung simplisia dgn spek ttt. Hal ini dimaksudkan utk
melindungi produk OA tsb dr peniruan oleh IOT yg tdk berhak apabila hsl uji kliniknya
ternyata bermakna.
2. Pembakuan ekstrak
- memperoleh zat identitas
- analisis fisikokimia: finger print dlm pola kromatogram
- analisis tetes warna, pola KLT
- reproducible
3. Pembakuan sediaan OA
- memperoleh keterulangan dlm identitas btk sediaan
- jika campuran: dibuat dr campuran masing2 ekstrak, bukan dr campuran
masing2 simplisia yg kemudian diekstraksi
Parameter Standar Mutu
OA yg diuji klinik adalah OA yg memiliki identitas farmasi yg jelas
Identitas Keterangan
1. Nama simplisia Bhs Latin, nama nasional
2. Uraian Definisi (paparan tanaman, hsl determinasi) dan sinonim
3. Nama daerah >1
4. Pemerian Organoleptis, makroskopis, mikroskopis
5. Baku pembanding Zat identitas (hsl sintesis, hsl isolasi)
6. Identifikasi Uji pendahuluan: gol. senyawa, zat identitas
7. Uji kemurnian
Kadar abu Cemaran mikroba
Kadar zat terekstraksi air Cemaran aflatoksin
Kadar zat terekstraksi etanol Cemaran residu pestisida
Bahan organik asing Cemaran logam berat
Parameter Standar Mutu Bhn Baku (lanjutan)
8. Susut pengeringan
9. Kadar air
• Kadar etanol
- utk sediaan cair, p.o.
- max 1%
• Zat identitas
- kualitatif-kuantitatif: profil KLT, HPLC
• Stabilitas
- fisika, kimia, mikrobiologis
• Kadaluarsa
Parameter standar mutu utk sediaan OA …
• Bentuk Serbuk
– Penyimpangan bobot
– Kadar air
– Kandungan mikroba
– Angka kapang/khamir
– Cemaran aflatoksin
– Bhn tambahan: pengawet, pemanis
– Zat aktif/zat identitas, sidik jari
– stabilitas
• Bentuk Kapsul
– Penyimpangan bobot
– Kadar air
– Waktu hancur
– Kandungan mikroba
– Angka kapang/khamir
– Cemaran aflatoksin
– Bahan tambahan: pengawet
– Zat identitas, sidik jari
– stabilitas
Parameter standar mutu utk sediaan OA …
• Bentuk Eliksir
– Penyimpangan volume
– Kadar alkohol
– Kandungan mikroba
– Angka kapang/khamir
– Cemaran aflatoksin
– Bhn tambahan: pengawet, pemanis, pewarna
– Zat aktif/zat identitas, sidik jari
– stabilitas
• Bentuk salep/krim
– Penyimpangan bobot
– Kandungan mikroba
– Angka kapang/khamir
– Bahan tambahan: pengawet, pengisi
– Zat identitas, sidik jari
– stabilitas
Parameter standar mutu utk sediaan OA …
Tujuan
32
PRASYARAT
TUJUAN
Toksisitas khusus:
Teratogenik
Toksisitas umum: Mutagenik
Akut Karsinogenik
Subkronis Potensiasi
Kronis Reproduksi
Kulit dan mata
34
Toksisitas akut
Tujuan
• Menetapkan LD50
• Menilai gejala klinis
• Menetapkan spektrum efek toksik
• Mengetahui mekanisme kematian
Prinsip:
1. Dilakukan sekurang-kurangnya pd 1 spesies hwn uji
(rodent/nirrodent), dewasa muda, dan mencakup kedua jenis
kelamin
2. Jumlah sampel hwn uji mewakili jumlah estimasi insiden dan
frekuensi efek toksik. Biasanya 4-6 kel tikus, msg-msg kel minimal 4
ekor tikus jantan dan 4 ekor tikus betina
3. Utk nirrodent, jumlah tiap kel minimal 2 ekor
35
• OA diberikan single dose
• Dosis awal: dosis pd pemakaian empiris (memberikan 0% kematian hwn uji)
• Perlu dicari dosis yg menyebabkan kematian >50% hwn uji
• Dosis max: dosis yg msh dimungkinkan utk diberikan pd
hwn uji (memberikan 100% kematian hwn uji)
36
Kriteria ketoksikan akut
37
• Tujuan:
Toksisitas subkronis
– Mengetahui spektrum efek toksis
– Mengetahui hub dosis vs spektrum efek toksik
– Reversibilitas efek toksik
– Mengetahui informasi perkembangan efek toksik
yg lambat
• Prinsip:
– Dosis berulang, 1 x sehari selama < 3 bulan
– Pemilihan hwn uji didsrkan pd hsl uji ketoksikan akut atau dipilih
hwn uji yg peka (memiliki pola metabolisme thdp OA-uji yg semirip
mungkin dgn manusia)
– Jumlah hwn uji: minimal 10 ekor/jenis kelamin dalam setiap
kel dosis yg diberikan
– Minimal 3 peringkat dosis (mempertimbangkan aktivitas
farmakologi dan hsl uji toksisitas akut)
38
• Utk penentuan dosis dan cara penggunaan
dipertimbangkan:
– Penggunaan empirik yg berlaku di masyarakat
– Rencana maksud pemanfaatannya kelak
– Hasil pengamatan uji toksisitas akut
• Dosis terendah: mendekati ED50
• Dosis max: dosis yg menimbulkan efek toksik
(perubahan hematologi, histopatologi, anatomi,
biokimia) namun mayoritas hwn uji hrs dpt
bertahan hidup
Data digunakan utk merancang uji toksisitas kronis
39
• Pengamatan:
– Perubahan BB (diperiksa minimal 7 hr sekali)
– Asupan makanan dan minuman (diperiksa minimal 7 hr sekali)
– Gejala toksik (diamati tiap hr)
– Hematologi/Kimia darah (awal dan akhir percobaan)
– Kimia urin (awal dan akhir percobaan)
– Histopatologi organ vital (akhir percobaan)
40
Toksisitas kronis
• Lama pemberian: > 3 bulan atau selama sebagian besar
masa hidup hwn uji
• Utk mengetahui efek toksik yg kronis dr OA-uji (selama proses
menua → kepekaan jaringan, perubahan kapasitas metabolisme,
penyakit yg muncul krn pertambahan umur)
dimungkinkan mempengaruhi derajat dan sifat respon toksik.
41
Masa penggunaan klinis Masa pemberian OA selama uji
42
Uji toksisitas khusus
• Bukan merupakan syarat mutlak utk setiap OA utk dpt masuk dlm
tahap uji klinik OA
• Uji potensiasi: diperoleh informasi ttg adanya kemungkinan
peningkatan efek toksik suatu OA krn tercampur dgn senyawa
lain
• Uji kemutagenikan: utk mengetahui pengaruh OA thdp sistem kode
genetik (perubahan dideteksi dgn pemeriksaan sitologi
thdp kromosom)
• Uji keteratogenikan: pd OA yg digunakan oleh wanita hamil
(utk mengetahui pengaruh OA pd janin/organogenesis)
• Uji reproduksi: utk mengetahui pengaruh OA pd kapasitas
reproduksi
• Uji kulit dan mata
43
Uji Farmakologi
44
Tata Laksana Uji Klinik
Tujuan
• Membuktikan manfaat OA sesuai indikasi yg
diajukan
• Memastikan status keamanan penggunaan OA
pd manusia
• Mengungkap data utk mendorong penentuan
dan pengembangan obat baru yg berasal dr
alam
Syarat uji klinik
• Calon fitofarmaka:
– uji praklinik: aman dan bermanfaat
– identitas farmasi yg jelas
– Diketahui mekanisme aksi dan target aksi OA
• Dapat dipertanggungjawabkan secara ilmiah
• Memenuhi etik uji klinik
• Persetujuan dari Komite Etik Penelitian Kesehatan
• Utk OA yg sdh lama beredar di masyarakat scr luas, tdk
menunjukkan efek samping yg merugikan => sesdh uji
praklinik dpt langsung dilakukan uji klinik dgn
pembanding (uji klinik fase 3)
• Latar belakang
– Alasan utama perlunya dilakukan uji klinik OA
– Indikasi yg akan dibuktikan dgn uji klinik OA
– Deskripsi ciri-ciri OA, identifikasi OA, pemanfaatan empiris
– Deskripsi pengolahan, peracikan, dan formulasi
– Manfaat yg akan diperoleh dr uji klinik OA, terutama dlm menunjang
program pembangunan kesehatan
• Tujuan
– Jelas dan tegas utk indikasi apa uji klinik ini dilakukan
• Tempat penelitian
– Institusi tempat pelaksanaan uji klinik yg memenuhi persyaratan
CUKB (GCP)
Disain
• randomized controlled clinical trial: double blind
• Single blind (bila tdk memungkinkan double blind) →
uncontrolled trial)
• Unblinding
• Bisa dilakukan pengacakan perlakuan
• Pembandingan hrs dgn obat standar atau plasebo
• Pd indikasi ttt (yg tdk boleh menggunakan plasebo)
pembandingan dilakukan thdp obat standar saja
Seleksi pasien dan proses pengikutsertaan (recruitment)
• Pemilihan subyek
– Perlu dikemukakan kriteria penerimaan subyek dan kriteria penolakan subyek
– Butir2 kriteria perlu dirinci scr jelas
– Keikutsertaan subyek uji dituangkan pd persetujuan scr tertulis sesdh mendpt
penjelasan yg perlu dipahami oleh calon subyek uji
• Persetujuan etik
– Semua usulan penelitian yg menggunakan manusia sbg subyek penelitian hrs
mendptkan persetujuan dari Komite Etik Penelitian Kesehatan setempat
• Besar sampel
– Kemukakan jumlah sampel yg diperlukan scr jelas utk tiap kelompok berdasarkan
perhitungan statistik utk menjamin kesahihan kesimpulan hsl studi
– Sampel tdk selalu hrs sama besar jumlahnya utk tiap kelompok perlakuan
OA-uji dan pembanding
• OA-uji
– Sdh uji praklinik (aman + khasiat +)
– Kemukakan data yg mengungkapkan identitas OA-uji (beserta dgn formulanya)
– Kemukakan bgmn proses menyiapkan dr sejak bhn baku, proses peracikan, hingga
siap digunakan
• Pembanding
– Kemukakan data yg mengungkapkan identitas pembanding baik obat standar
maupun plasebo
– Jika subyek diijinkan utk menggunakan obat lain scr bersamaan perlu
dijabarkan jenis obat yg diperbolehkan dan dicatat scr rinci selama
penelitian berlangsung.
– Utk uji klinik ttt mis. pd nyeri mungkin diperlukan obat penolong
– Jelaskan ttg identitas obat, dosis, dan bilamana dan pd keadaan apa
obat penolong tsb digunakan
Pemeriksaan klinik dan lab
• Utk mendukung diagnosis
• Utk menilai perkembangan penyakit
• Utk mengetahui efek obat (diterima/ditolak pasien)
• Utk membandingkan kondisi praperlakuan (baseline
data) dan kondisi pasca perlakuan
• Utk keperluan evaluasi (follow up)
• Jadwal pemeriksaan dan faktor2 yg diperiksa
dijabarkan dgn jelas, ditentukan sesuai dgn perjalanan
penyakit yg diteliti
Pengamatan respon
• Parameter respon
– Kemukakan gejala atau tanda, baik scr klinik maupun laboratorik, yg
merupakan parameter respon yg utama
– Jabarkan mengenai:
• Bgmn pengamatan dilakukan, pake alat/tdk (alat, spek alat, sensitivitas
alat, cara penggunaan alat)
• Jadwal pengamatan
• Kualifikasi dan ketrampilan pengukur respon
• Evaluasi respon
– Membandingkan parameter respon utama pra perlakuan dan pasca
perlakuan baik pd kel obat maupun pd kel pembanding
Data
• Pencatatan data
– Data pasien baik demografik, klinis, lab, serta data lain yg relevan hrs
dicatat dlm case record form (formulir pencatatan pasien) utk
masing2 pasien
• Penanganan data
– Penyimpanan dan pengelolaan data
• Pihak yg menyimpan dan mengelola data hsl uji klinik
• Kemukakan bgmn wewenang dan hak atas data utk masing2 pihak (krn
pelaksanaan uji klinik melibatkan berbagai lembaga/institusi dlm suatu
kerjasama)
• Jelaskan siapa yg berhak memasukkan data pasien ke dlm case record
form, siapa yg berhak merubahnya, bgmn tatacara perubahannya.
• Jelaskan siapa yg berhak menandatangani, menyimpan, dan
menggunakan data dgn tetap menjaga kerahasiaan identitas pasien
Pengolahan data dan penyajian hasil
• Penghentian
– Kriteria utk menghentikan uji klinik, baik atas penghentian
keikutsertaan perorangan (pasien) maupun uji klinik scr
keseluruhan
– Pihak yg berwenang menghentikan uji klinik
Dana dan kontrak dgn sponsor
• Dana hrs cukup utk pelaksanaan uji klinik scr
tuntas
• Kemukakan rincian anggaran scr rinci
• Kontrak dgn sponsor hrs jelas (besarnya dana,
tahap pendanaan, asuransi subyek uji klinik,
hak dan kewajiban)
Kelengkapan lampiran yg perlu
• Hasil uji praklinik
• Informasi yg akan diberikan kpd calon subyek utk
memperoleh persetujuan sbg subyek uji klinik (krn
persetujuan berdsrkan informasi yg dpt dipahami)
• Contoh formulir informed consent
• Contoh surat perjanjian dgn sponsor
• Formulir lap kejadian yg tdk diharapkan (adverse
events)
• Formulir lap kematian
• Formulir catatan data pasien (case record form)
Tim pelaksana Peneliti utama
• Nama anggota tim Memiliki pengalaman kerja
pelaksana memadai yg selaras dgn tujuan
uji klinik
• Kualifikasi
Memahami kaedah CUKB (GCP)
• Alamat (komunikasi → tersertifikasi
cepat)
Memiliki kemampuan utk
• Pengalaman kerja bekerjasama
• Pengalaman penelitian Bersedia mematuhi ketentuan yg
• Peran dan tanggung jwb terkait dgn pelaksanaan uji klinik
dlm uji klinik khususnya pelaksanaan uji klinik
OA
Mampu memanage suatu
penelitian
Laporan hasil uji klinik OA
• Kemukakan segala sesuatu yg dipandang perlu
mengenai laporan yg akan dibuat
• Laporkan semua hal yg terjadi dan semua hasil yg
diperoleh selama uji klinik berlangsung, sebelum, dan
sesudah uji klinik
• Siapa yg berhak menerima laporan
• Siapa yg berhak utk memiliki lap
• Siapa yg berhak utk publikasi hasil uji klinik tsb
Solihah_indah@yahoo.co.id
67
• Malaysia
• Jumlah uji klinik yang setiap tahun diajukan ke BPOM Malaysia untuk obat
yang belum terdaftar di negara itu saja paling sedikit 36 (tahun 2000) dan
tahun 2005 mencapai 70 uji klinik.
• Singapura
• rata-rata jumlah uji klinik yang diajukan ke BPOM setiap tahunnya lebih
dari 100 uji klinik
• Taiwan
• rata-rata lebih dari 200 uji klinik yang dilakukan setiap tahun
• Cina
• pada awal Februari 2006 saja sudah ada lebih dari 250 uji klinik yang
dilaksanakan, semuanya disponsori oleh industri farmasi internasional.
68
• Jika Asia demikian menarik untuk
melaksanakan uji klinik, lantas mengapa
Indonesia sangat tertinggal dalam jumlah uji
klinik?
• Padahal jumlah penduduk dan pasien di
Indonesia merupakan potensi pasar obat yang
besar
69
• selama ini pihak sponsor masih menghadapi cukup banyak
kesulitan untuk melakukan uji klinik berbasis Cara Uji Klinik
yang Baik (CUKB) atau Good Clinical Practice (GCP) di
Indonesia.
70
• Tiga dari 10 sponsor, menurut survei tersebut:
menghadapi masalah dalam pembuatan protokol uji klinik
seperti desain, besar sampel dan obat pembanding
sedangkan dua dari 10 sponsor mengaku bermasalah
dalam pembuatan informed consent yang cocok dalam
bahasa awam
71