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Immunité anti PAD et polyarthrite rhumatoïde

Article in Revue du Rhumatisme · April 2018

DOI: 10.1016/j.rhum.2018.03.002

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Jean Roudier Nathalie Balandraud

Aix-Marseille Université Assistance Publique Hôpitaux de Marseille
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Isabelle Auger
French Institute of Health and Medical Research
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 Revue du rhumatisme 85 (2018) 416–419

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Éditorial

Immunité anti-PAD et polyarthrite rhumatoïde夽

i n f o a r t i c l e filaggrine citrullinée, mettant ainsi en évidence les anticorps anti-

Mots clés :
Polyarthrite rhumatoïde
HLA-DR
Anticorps antiprotéines citrullinées
Peptidyl arginine déiminase (PAD)
Souris
1. La polyarthrite rhumatoïde, une arthrite inflammatoire
périphérique différente de la goutte
La polyarthrite rhumatoïde (PR) a été identifiée en 1800 comme
une arthrite inflammatoire périphérique différente de la goutte [1].
Cette définition a été précisée en 1948 par la découverte des fac-
teurs rhumatoïdes, des anticorps de classe IgM qui reconnaissent
la partie constante des IgG [2]. Les facteurs rhumatoïdes ont consti-
tué pendant 40 ans le principal outil biologique qui orientait vers
la polyarthrite rhumatoïde, sans que leur présence dans la maladie
soit expliquée.
En 1978, le principal facteur génétique de la PR a été identifié
quand Peter Stastny a montré que deux tiers des patients atteints
de polyarthrite rhumatoïde exprimaient HLA-DR4 [3]. En 1987,
Gregersen et al. ont montré que les allèles HLA-DR associés à la
polyarthrite rhumatoïde ont un motif d’acides aminés conservé
sur la troisième région hypervariable de leur chaîne B1. Ce seg-
ment est l’épitope partagé [4]. Jusqu’à la fin des années 1990, la
définition biologique de la polyarthrite rhumatoïde est restée blo-
quée à ce stade : arthrite inflammatoire survenant sur le terrain de
l’épitope partagé de HLA-DR et accompagnée par la production de
facteurs rhumatoïdes. Le mécanisme reliant ces deux événements
biologiques était inconnu.
2. Les anticorps antiprotéines citrullinées
Dans les années 1990, le groupe de Guy Serre qui analysait
la spécificité des anticorps dits « antikératine » et « antipéri-
nucléaires », deux familles d’anticorps associés à la polyarthrite
rhumatoïde, mais dont la cible était mal caractérisée, a mon-
tré qu’ils reconnaissaient une version acide de la filaggrine : la
protéines citrullinées [5,6].
Les anticorps antiprotéines citrullinées reconnaissent des rési-
dus arginine qui ont été modifiés par une enzyme appelée « peptidyl
arginine déiminase (PAD) » et transformés en une version moins
basique de l’arginine appelée « citrulline ». Les anticorps anti-
protéines citrullinées reconnaissent des résidus citrulline sur de
multiples protéines différentes. Ils précèdent l’apparition de la
polyarthrite rhumatoïde, parfois de plusieurs années, comme les
anticorps anti-ADN précèdent le lupus.
Au fil des années, les anticorps antiprotéines citrullinées, détec-
tés par des kits de diagnostic dits « anti-CCP » sont devenus le
principal outil diagnostique dans la polyarthrite rhumatoïde [7]. Les
anticorps antiprotéines citrullinées peuvent former des complexes
immuns avec des antigènes citrullinés, activer des macrophages
pour déclencher l’inflammation dans la synoviale, ce qui suggère
qu’ils jouent un rôle pathogène dans la polyarthrite rhumatoïde
[8].
3. Association anticorps antiprotéines citrullinées/HLA-DR
La fonction des molécules HLA-DR est de fixer des peptides anti-
géniques et de les présenter à des lymphocytes T « helper » pour
permettre la production d’anticorps de classe IgG. Il est donc vrai-
semblable que les molécules HLA-DR porteuses de l’épitope partagé
contribuent au développement de la production des anticorps anti-
protéines citrullinées par le même mécanisme. L’association entre
molécules HLA-DR porteuses de l’épitope partagé et anticorps anti-
peptides citrullinés a d’abord été décrite pour HLA-DR4 en utilisant
des kits de détection dits « anti-CCP » [9]. Cependant, les kits
de détection anti-CCP ne contiennent pas un antigène réel, mais
une mixture (souvent secrète) de peptides citrullinés ce qui limite
l’analyse des mécanismes de cette association. La première étude
d’association entre allèles HLA et anticorps antiprotéines citrulli-
nées a été conduite avec le fibrinogène citrulliné [10]. Elle a montré
que les allèles HLA-DR associés à la polyarthrite rhumatoïde sont
aussi associés à la production d’anticorps antiprotéines citrullinées.
4. Les allèles HLA-DR porteurs de l’épitope partagé fixent ils
les peptides citrullinés ?

L’étude de la fixation à HLA-DR de 200 peptides recouvrant les

DOI de l’article original : https://doi.org/10.1016/j.jbspin.2018.03.017. chaînes alpha et bêta du fibrinogène et de leurs variants citrullinés
夽 Ne pas utiliser, pour citation, la référence française de cet article, mais la réfé- n’a pas montré de fixation préférentielle des peptides citrullinés
rence anglaise de Joint Bone Spine avec le doi ci-dessus. à l’épitope partagé [10]. Ces résultats ont été confirmés par deux

https://doi.org/10.1016/j.rhum.2018.03.002
1169-8330/© 2018 Publié par Elsevier Masson SAS au nom de Société Française de Rhumatologie.
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études similaires de la fixation à des allèles HLA-DR associés ou
non à la PR, de peptides de vimentine, de collagène de type II et
de peptides citrullinés du virus d’Epstein Barr [11,12]. En somme,
les allèles HLA-DR porteurs de l’épitope partagé sont bien asso-
ciés à la production d’anticorps antiprotéines citrullinées, mais ne
fixent pas les peptides citrullinés mieux que les peptides natifs. Un
article « démontre » le contraire en étudiant la fixation d’un seul
peptide de vimentine à 8 allèles HLA-DR [13]. Il a été « confirmé »
par des données de cristallographie qui montrent deux peptides
citrullinés de vimentine et un peptide citrulliné d’aggrécane fixés
à HLA-DRB1*0401 [14]. Cependant, ces deux articles n’étudient
pas la fixation de peptides contrôles à différents allèles HLA-DR
et sont contredits par l’étude exhaustive de Sette de la fixation de
200 peptides de vimentine citrullinés ou non à 28 allèles HLA-DR
[11].
5. Lymphocytes T helpers antiprotéines citrullinées :
l’Arlésienne
La présence d’anticorps antiprotéines citrullinées de classe IgG
implique qu’il existe des lymphocytes T « helpers » qui permettent
à des plasmocytes de passer de la production d’IgM à la produc-
tion d’IgG vis-à-vis des multiples protéines citrullinées (filaggrine,
vimentine, collagène, fibrinogène, protéines virales) qui sont recon-
nues par les ACPA. L’existence de lymphocytes T helpers spécifiques
de peptides citrullinés est controversée. Elle repose sur les études
de Scally et al. et James et al. qui ont marqué des lymphocytes
T avec des tétramères HLA-DRB1*0401/peptide citrulliné parti-
culiers, chez des patients et des témoins normaux [14,15]. Ces
études ne présentent ni peptide contrôle, ni allèle HLA-DR contrôle.
Enfin, elles ne démontrent pas que les lymphocytes T marqués par
les tétramères HLA-DRB1*0401/peptide citrulliné ont une activité
« helper ».
6. Un tiers des polyarthrites rhumatoïdes n’ont pas
d’anticorps antiprotéines citrullinées : les anticorps
anti-PAD
La découverte des ACPA et la place très importante qu’ils ont
prise dans le diagnostic de PR a laissé dans l’ombre et le doute
les 20–40 % des « polyarthrites rhumatoïdes anti-CCP négatives ».
D’autres systèmes d’autoantigènes ont été recherchés. En utili-
sant des puces à 8000 protéines humaines, nous avons identifié
un premier antigène spécifiquement reconnu par les sérums de
PR [16]. Après levée de l’anonymat sur les protéines des puces,
nous avons eu la surprise que ce premier antigène soit PAD4.
PAD4 est une des 5 isoformes de la peptidyl arginine deiminase,
l’enzyme qui transforme les résidus arginine en citrulline. PAD4 est
exprimée dans la synoviale [17]. Des anticorps anti-PAD4 ont été
décrits dans la polyarthrite rhumatoïde et sont associés à sa sévérité
[18–21].
Enfin, le gène PADI4 qui code pour PAD4 a été identifié comme un
locus de susceptibilité en Asie et dans certaines études européennes
par des études d’association sur le génome entier [22].
7. PAD, une protéine qui fixe et citrulline, est un « carrier »
typique au cœur de la polyarthrite rhumatoïde
Les protéines PAD sont des enzymes qui fixent leurs multiples
protéines cibles dans un site de fixation de substrat. Une petite pro-
téine citrullinée, même dépourvue de motif antigénique (épitope
T) capable d’activer des lymphocytes T helpers, peut ainsi béné-
ficier, par contiguïté, de l’aide apportée par des lymphocytes T
qui reconnaissent PAD4, une grosse protéine de 640 acides ami-
nés. C’est le principe de l’effet carrier, utilisé pour les vaccins, où
417
une grosse protéine porteuse de multiples épitopes T peut aider
le développement d’IgG contre les épitopes B d’une petite pro-
téine qui lui est couplée. Les lymphocytes T helpers spécifiques de
PAD aident les plasmocytes à IgM qui reconnaissent les épitopes
B de PAD à devenir des plasmocytes à IgG anti-PAD. Ils peuvent
aussi aider la maturation des plasmocytes qui reconnaissent les
épitopes citrullinés du substrat de PAD et permettre la production
d’anticorps IgG antiprotéines citrullinées. Ce mécanisme est vrai-
semblable pour PAD4 parce que les anticorps anti-PAD4 précèdent
les ACPAs dans le développement de la polyarthrite rhumatoïde
[23].
8. Un nouveau modèle pour le déclenchement de
l’immunité antiprotéines citrullinées
Le développement des anticorps antiprotéines citrullinées qui
annonce la polyarthrite rhumatoïde est inexpliqué : la produc-
tion de ces anticorps de classe IgG est associée aux molécules
HLA-DR qui transmettent la susceptibilité à la polyarthrite, cepen-
dant, l’explication la plus simple de cette association, c’est-à-dire
que les molécules HLA-DR prédisposantes présentent des peptides
citrullinés aux lymphocytes T helpers pour permettre la produc-
tion d’anticorps IgG est fausse. La fonction des protéines PAD qui
fixent et citrullinent des protéines multiples suggère qu’elles sont
les cibles des lymphocytes T qui aident la production des ACPAs.
Pour le démontrer, nous avons immunisé des souris normales avec
des protéines PAD murines et humaines et avons montré que parmi
ces souris normales, les souris d’haplotype H2k qui expriment une
molécule IEk (IE est l’équivalent murin de HLA-DR) qui ressemble à
HLA-DRB1*0401, développent des anticorps antiprotéines citrulli-
nées [24]. Quelques-unes de ces souris semblent aussi développer
des arthrites. . .. L’ensemble de ces expériences suggère le modèle
suivant pour le déclenchement de l’immunité antiprotéines citrul-
linées (Fig. 1).
L’immunisation contre la protéine PAD entraîne la formation
d’anticorps anti-PAD de classe IgG, mais aussi, par effet hap-
ten/carrier, des anticorps dirigés contre tout substrat en train d’être
citrulliné par PAD.
9. Qu’est ce qui déclenche l’immunisation anti-PAD ??
Les PAD, des antigènes du soi, devraient être tolérées par notre
système immunitaire. Il est temps de rechercher ce qui peut causer
l’immunisation anti-PAD.
Il faut aussi considérer que les PAD bactériennes, pas du tout
homologues aux PAD eucaryotes, peuvent néanmoins produire le
même effet hapten carrier puisqu’elles aussi fixent de multiples
peptides qu’elles citrullinent.
10. L’association PR/HLA-DR traduit la capacité de certains
allèles et génotypes HLA-DR à fixer des peptides des PAD
Si le modèle PAD est correct, alors, la base moléculaire de
l’association entre PR et HLA-DR est la capacité des allèles HLA-DR
associés de présenter des peptides de PAD au système immuni-
taire. Nos résultats préliminaires suggèrent que c’est bien le cas :
le risque associé à chacun des 100 génotypes HLA-DR courants en
France varie de 0,1 à 30 [25,26]. Il corrèle bien avec la propriété des
deux molécules HLA-DR codées par chaque génotype de fixer des
peptides de PAD4 [27].
11. L’épitope partagé 1987–2017
Trente ans après sa description, il semble que la fonction
de l’épitope partagé de HLA-DRB1 dans le développement de la
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Fig. 1. Modèle expliquant la production d’anticorps IgG anti-PAD et antiprotéines citrullinées. Un lymphocyte T helper reconnaît un peptide de PAD présenté par une molécule
HLA-DR associée à la PR. Il aide un plasmocyte spécifique de PAD à produire des IgG anti-PAD (action helper classique représentée en bleu). Le même lymphocyte T helper
peut par contiguïté, selon un effet hapten carrier, aider la production d’anticorps antiprotéines citrullinées (réponse vis-à-vis de l’haptène représentée en rouge).
polyarthrite rhumatoïde commence à s’éclaircir. Ce motif de
5 acides aminés a bien un rôle dans la fixation de peptides impliqués
dans le développement des anticorps antiprotéines citrullinées.
Cependant, il ne semble pas contrôler la fixation des peptides
citrullinés eux-mêmes, mais plutôt de peptides provenant du ou
des enzymes citrullinateurs (PADs eucaryotes ou bactériennes).
Cela pourrait permettre à tous les antigènes citrullinés de recevoir
l’aide de lymphocytes T anti-PAD pour développer une réponse IgG
contre un nombre illimité de protéines citrullinées, initiant ainsi
l’événement immunologique majeur de la PR.
Déclaration de liens d’intérêts
Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts.
Remerciements
Inserm, Arthritis Fondation Clarins, Pfizer, Société française de
rhumatologie.
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http://dx.doi.org/10.1136/annrheumdis-2018-EWRR2018.22. ∗ Auteur correspondant.

Adresse e-mail : jean.roudier@inserm.fr (J. Roudier)

Jean Roudier a,b,∗
Nathalie Balandraud a,b Accepté le 14 mars 2018
Isabelle Auger a,b Disponible sur Internet le 13 avril 2018

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