(12) SOLICITUD INTERNACIONAL PUBLICADA EN VIRTUD DEL TRATADO DE COOPERACION EN MATERIA DE PATENTES (PCT) (19) Organizacién Mundial de Inteleetual Oficina internacional la Propiedad (43) Fecha de publicacion internacional (10) Néimero de Publicacién Interna 24 de Noviembre de 2005 (24.11.2005) = PCT WO 2005/110427 A1 nal (61) Clasifcacién Internacional de Patentes!: AGIK 31/665, 47/10, AGLP 31/04, 13102 (BL) Estados designados (a menos que se indigue o1ra cosa, PCT/ES200S(00NG4 ——~Para ada clase de proteccidn nacional addnisible): AL AG, AL, AM, AT, AU, AZ, BA, BB, BG, BR, BW, BY, 21) Nimero de la solictud internacions DK, DM, DZ, IM, HR, HU, 1D, IP, KE, KG, KM, KP. KR, KZ, LC, LK, LR, LS, LT, LU, LV, MA, MD, MG, MK, MN, MW, MX, MZ, NA. (25) Idioma de presentacton: espaol_—_NG, NI, NO, NZ, OM, PG, PH, PL, PT, RO, RU, SC, SD, (22) 18 de presentaclin internacional: 13 de Mayo de 2005 (13.05.2005) (26) Idioma de publicaciin: espafiol en rados (a menos que se indique otra cosa para toda clase de proteceion regional admisible): ARIPO (BW, GH, GM, KE, LS, MW, MZ, NA, SD, SL, SZ, TZ, UG, ZM, ZW), euroasistica (AM, AZ, BY, KG, KZ, MD, RU, TJ, TM), europea (AT, BE, BG, CH, CY, CZ, DE, DK. S/F}; Rambla Catalunya, 6, FR, GB, GR, HU, IE, 1S (30) Datos relativos a la priorida 200401190 18de Mayo de 2004 (18.05.2008) (71) Sollettante (para todos los Estados designados salvo US): ‘SIMBEC IBERICA, SL [ 08007 Barcelona (ES), (72) Anventoress€ (75) tnventoresfolicitantes (pars US solamente: SURE Publicada: NEGRE, José M. (KS/ES|: Rambla de Catalaaya, 6 — con informe de busqueda intemacional F-08007 Barcelona (ES). THCO GRAU, José Ramin {ESBS}; Rambla de Catahunye, 6, F-08007 Barcclona Para cfdigos de dos letras y otras abreviatras,véase la seccin (ES), MESTRE CASTELL, José [1S/ES]; Rambla de "Guidance Notes on Codes and Abbreviations” que aparece al Cataluys, 6, E-08007 Bareslona (ES) principio de cada nioero regular de la Gaceta del PCT. (4) Tile: STABLE ORAL PHARMAC FOR DIABETIC PATIENTS, BUTICAL PREPARATION COMPRISING FOSFOMYCIN, WHICH IS INTENDED (64) Titulo: PREPARADO FARMACEUTICO ORAL DE FOSFOMICINA ESTABLE Y APTO PARA DIABETICOS a The invention relates to pharmaceutical preparation forthe orl administration of fosfomycin in powder or granle F form for a solution comprising an excipient system that is compatible withthe active principle, which does not pose any isk of "undesirable colour formation and which s suitable for administration to diabetic patients, The excipient system comprises mannitol andlor xylitol and an anificial swectening agent which is selected from the group containing: acesulfame, aspartame, saccharin, SS altame andor cyclamate. 05/1 & 657) Resumen: La presente invencién se refiew a un preparado farmacéutico para la administracn oral de fosfomicina en forma de polvo o granulado para solueién gue comprende un sistema de excipientes compatible con el principio activo que no plantes riesgo de aparicién de coloracionesindeseadas y que es pio para su administrackn a pacientes diahstcos. El sistema de excipientes 5 Sorrel» melon ssc mel woe femal yor ene, pain alitamo y/o eilamato,10 15 20 25 we 2etesa PCT/ES2005/000264 “1. PREPARADO FARMACEUTICO ORAL DE FOSFOMICINA ESTABLE Y APTO PARA DIABETICOS Campo de la técnica La presente invencién se refiere a un preparado farmacéutico oral en forma de polvo o gramulado para solucién; que contiene fosfomicina como principio activo, que es apto para diabéticos y que es estable como producto acabado. stado de la técnica anterior La fosfomicina es un antibistico con accién bactericida que actia inhibiendo la sintesis de la pared bacteriana. Se trata de un antibidtico de amplio espectro aunque actia mas intensamente sobre las bacterias gram-positivas. Fosfomicina trometamol, es la denominacién comin intemacional (DCI) correspondiente al compuesto de nombre quimico (22-cis)-1,2-epoxipropilfosfonato de ‘mono(2-amonio-2hidroximetil-1,3-propanodiol), cuya formula es la siguiente: OH @ OH La fosfomicina trometamol es un antibiético indicado en la profilaxis y el tratamiento de las infecciones agudas no complicadas de las vias urinarias bajas. En la solicitud de patente espafiola ES495870 se describe un preparado en sobres para la administracién oral de fosfomicina trometamol que contiene como excipientes carboximetilcelulosa s6dica, lactosa, diéxido de titanio, sacarosa y un aroma. La sacarosa es el componente mayoritario, constituyendo entre el 56% y el 75% en peso de 1a formulacion En la solicitud de patente espafiola ES2020790 se describe una formulacién gramulada hidrosoluble de fosfomicina trometamol que contiene sacarina, sacarosa y aroma como excipientes. La sacarosa representa el 27% de la formulacién.10 15 20 25 30 WO 2005/110427 PCT/ES2005/000264 -2- En estas formulaciones descritas en el estado de la técnica, se identifica la presencia de un componente con grupos aldehido (la sacarosa) y un componente con ‘grupos amino primarios (el trometamol) en una misma formulaciGn s6lida. La presencia simulténea de grupos aldehido y grupos amino primarios plantea un clevado riesgo de interacoién quimica, de acuerdo con la conocida reaccién de Maillard, debido a que grupos aldehidicos (como los que tiene Ia sacarosa) interaccionan con grupos amino primatios (como los que tiene el trometamol) produciendo generalmente coloraciones indeseadas en la formulaci6n. ‘Ademis, la presencia de sacarosa en las formulaciones del estado de la técnica no permite la administracién de las mismas a personas que padiezcan diabetes. Existe pues la necesidad de desarrollar nuevos preparados orales de fosfomicina con un sistema de excipientes compatible con el principio activo que no presenten riesgo de apaticién de coloraciones indeseadas y que sean adecuados para su administracién a pacientes diabéticos. Los autores de la presente invencién han desarrollado un preparado de fosfomicina que evita el riesgo de interaccién quimica y que ademés puede ser administrado a personas diabéticas. Objeto de Ja invencién - El objeto de la presente invencién es un preparado farmacéutico oral en forma de polvo o granulado para solucién que contiene fosfomicina como principio activo, que es apto pata diabéticos y que es estable como producto acabado. Descripcién detallada de la invencién El preparado farmacéutico de fosfomicina trometamol para administracién oral en forma de polvo o granulado para solucién objeto de la invencién se caracteriza porque comprende como excipientes: = manitol y/o xilitol, — un edulcorante artificial seleccionado entre el grupo formado por: acesulfamo, asparlamo, sacarina, alitamo y/o ciclamato, y est sustancialmente exento de sacarosa.10 15 20 25 30 WoO 2005/110427 PCT/ES2005/000264 “3. El preparado farmacéutico objeto de Ja invencién puede comprender ademés otros excipientes opcionales como son, por ejemplo, los agentes saborizantes y aromatizantes. Principio activo EI preparado farmacéutico objeto de la invencién comprende fosfomicina trometamol como principio activo. Tal como ya se ha mencionado, fosfomicina ‘trometamol es la sal de la fosfomicina con el trometamol. El contenido de fosfomicina trometamol en el preparado objeto-de la invencién puede estar comprendido entre el 60 y el 80% en peso sobre el peso total de la formulaci6n, preferiblemente entre el 65 y el 75%. El preparado farmacéutico objeto de la invencién se puede presentar en forma de monodosis para su disolucién que pueden contener entre 1 y 4 g de fosfomicina expresada como dcido libre, que corresponden a entre 1,9 y 7,5 g respectivamente de fosfomicina trometamol Preferiblemente los sobres monodosis contienen entre 2 y 3 g de fosfomicina expresada como écido libre, que corresponden a entre 3,8 g y 5,6 g de fosfomicina trometamol. Excipientes manitol y/o xilitol Los preparados objeto de la invencién se catacterizan porque estén esencialmente exentos de sacarosa, Por sustancialmente exento de sacarosa se entiende © bien un preparado que no contiene sacarosa, o bien un preparado que contiene una ‘pequefia cantidad de sacarosa que no impide su administraci6n a personas diabéticas y/o que no plantea riesgo de aparicién de coloraciones indeseadas en el mismo. Los preparados de la invencién comprenden como excipientes principales manitol y/o xilitol, que sustituyen ventajosamente a la sacarosa de los preparados del estado de Ja técnica anterior, proporcionando al preparado el volumen adecuado sin manifostar los inconvenientes de la sacarosa antes sefialados. aldehido no plantean riesgo de interaccién con el principio activo, evitando la eventual aparicién de coloraciones indeseadas.10 15 20 25 30 WO 2005/110427 PCT/ES2005/000264 <4. Dichos excipientes, ademas de aportar un sabor dulce al preparado, presentan la ventaja de no ser absorbidos en el tracto gastrointestinal, por lo que pueden ser administrados a personas diabéticas. ‘Ademés, el manitol y el xilitol son menos higrosoépicos que la sacarosa; lo que constituye una importante ventaja en los procesos de elaboracién. La cantidad de manitol y/o xilitol presente en el preparado puede’ ser determinada ficilmente por el experto en la materia, de forma convencional, para obtener un producto en polvo 0 granulado con buenas propiedades de fluidez y que dems tenga un sabor agradable. Generalmenté el contenido en manitol y/o xilitol puede estar comprendido entre €1.20 y ef 40% en peso sobre el peso total de la formulaci6n. Preferiblemente entre el 25 y el 35%, En una realizacién preferida, el preparado farmacéutico objeto de Ja invencién comprende una mezcla de manitol y xilitol. Mas preferiblemente, la relacién entre el manitol y el xilitol est comprendida, respectivamente, entre el 70:30 y el 30:70 en peso. Especialmente’preferida es Ia relacién 50:50 en peso entre manitol y xilitol. Edulcorante artificial El preparado farmacéuticd objeto de Ja invencién contiene un edulcorante artificial para ‘reforzar el ‘poder’ edulcorante del manitol y/o xilitol presentes ‘én el mismo. El edulcorante artificial se selecciona entre el grupo: acesulfamo, aspartamo, sacarina, alitamo y/o ciclamato. Preferiblemente, el preparado comprende aspartamo, El aspartamo es una sustancia edulcorante que es eficaz en bajas proporciones, ya que tiene un poder edulcorante entre 180 y 200 veces mayor que la sacarosa, y ademés oftece el mismo sabor dulce que la sacarosa. Ademés, el aspartamo, al no contener grupos aldehido, es una sustancia compatible con el trometamol. La cantidad de aspartamo presente en el preparado se ajusta, mediante trabdjos de rutina, para conseguir un sabor agradable. En general, el contenido en aspartamo en. el preparado puede estar comprendido entre el 0,1 y el 1% en peso sobre el peso total de Ja formulacién,5 10 15 20 25 30 pe ase PCTVES2005/000264 Se En otra realizacién preferida el edulcorante artificial comprende una combinacién de aspartamo y sacarina. La sacarina es un agente edulcorante que tiene un poder edulcorante aproximadamente 500 veces superior al de la sacarosa, pero que tiene un sabor metilico residual que es apreciado por el 25% de la poblacién. Es por ello que, generalmente, la sacarina se utiliza en combinacién con otros eduleorantes, de modo que al reducir su contenido en la formulacién también se minimiza el sabor residual. El empleo de sacarina sddica como integrante del sistema edulcorante estaria contraindicado especialmente en pacientes con patologias cardiovasculares. Por ello, en el preparado farmacéutico objeto de la invencién, preferiblemente se emplea una mezela de sacarina fcida y trometamol libre para formar la sal in situ en el momento de la disolucién del preparado para su administracién. El preparado farmacéutico objeto de la invencién se presenta en forma de producto en polvo a granulado para solucién oral, que se puede obtener por procedimientos de tecnologia farmacéutica bien conocidos por el experto en la materia. Entre dichos procedimientos se pueden mencionar: la mezcla de todos los componentes homogeneizados en un bombo mezelador para obtener un producto en polvo, y la mezela y amasado con un alcohol de cadena corta, por ejemplo, etanol absoluto o isopropanol, seguido de granulacién, para obtener un producto granulado. El preparado farmacéutico puede contener ademés saborizantes y aromatizantes en concentraciones adecuadas, por ejemplo aromas de naranja, de mandarina, de frambuesa, de fresa, de coco, ete Una vez se ha obtenido el preparado farmacéutico en forma de polvo o granulado pata solucién, éste se puede dosificar en sobres monodosis con un contenido en fosfomicina, expresado como dcido libre, comprendido entre 1 y 4 g, como ya se ha indicado anteriormente. Bl preparado farmacéutico objeto de Ia invencién obtenido presenta buenas propiedades de estabilidad, fluidez.y de disolucién en agua. El preparado farmacéutico objeto de la invencién tiene un sistema de excipientes absolutamente compatible con el principio activo, que le confiere una buena estabilidad como producto acabado. ‘Asi, cuando se disuelve en agua a 55° C un preparado comercial conteniendo fosfomicina trometamol y sacarosa, al cabo de 45 dias dicha solucién presenta una10 15 20 25 30 Wo 2005/110427 PCT/ES2005/000264 a coloracién amarilla oscura propia de la reaccién de Maillard, mientras que en las mismas condiciones la solucién del preparado de la invencién se mantiene incolora. El preparado farmacéutico objeto de 1a invencién esté destinado a la administracién oral mediante su disolucién en agua 0 en otto liquido acuoso. La dosis recomendada se disuelve en una cantidad suficiente de agua o de otra ‘bebida acuosa, por ejemplo, medio vaso, y se administra inmediatamente después de su preparacién. Los ejemplos que siguen a continuacién se exponen a efectos de proporcionar all experto en la materia una explicacién detallada de realizaciones concretas dentro de la invencién. Ejemplo1 — Obtencién del preparado utico por mezcla simple Los componentes que constituyen el preparado farmacéutico se tamizan separadamente a través de un tamiz de luz de malla de 0,8 mm, con el fin de homogeneizarlos. Se mezclan en el bombo mezclador 105,08 g de fosfomicina trometamol, correspondientes a 56 g de fosfomicina libre, 20,53 g de manitol, 20,53 g de xilitol, 0,75 de aspartamo, 1,31 g de aroma de naranja y 1,31 g de aroma de mandarina. El conjunto de componentes se homogeneiza en el bombo mezelador durante 20 minutos. El sélido pulverulento se dosifica en sobres a razén de 5,34 g 0 8,01 g por sobre, que corresponden respectivamente a2 g 0 3 g de fosfomicina libre por sobre. Ejemplo2 Obtencién del_preparado_farmacéutico_por_amasado_con_etanol_y posterior granulacién Se pesan 105,08 g de’ fosfomicina trometamol, 0,75 g de aspartamo, 20,53 g de manitol y 20,53 g de xilitol, y se tamizan separadamente a través de un tamiz de luz de malla de 0,6mm con el fin de homogeneizarlos. A continuacién se mezclan dichos componentes en una mezcladora bic6nica durante 5 minutos, y seguidamente se afiade sobre dicha mezcla una disolucién de 0,30 g de sacarina dcida y 0,21 g de trometamol en 75 mL. de etanol absoluto. Se obtiene una pasta espesa que se somete a un proceso de granulacién, El granulado se deja secar en la estufa.5 WO 2005/110427 PCT/ES2005/000264 -7- Finalmente, en una mezcladora de s6lidos se afiaden sobre el granulado 1,31 g de aroma de mandarina y 1,31 g de aroma de naranja. ‘Se mezcla durante 5 minutos para conseguir la absorcién de los aromas liquidos enel granulado. EI s6lido pulverulento obtenido se dosifica en sobres a razén de 5,359 g 0 8,039 por sobre, que corresponde, respectivamente, a2 g 0a 3 g de fosfomicina por sobre.10 15 20 25 30 WO 2005/110427 PCT/ES2005/000264 REIVINDICACIONES 1+ Preparado farmacéutico de fosfomicina trometamol para administracién oral en forma de polvo o granulado para solucién caracterizado porque comprende como excipientes: — manitol y/o xilitol, — un edulcorante artificial seleccionado entre el grapo formado por: acesulfamo, aspartamo, sacarina, alitamo y/o ciclamato, y esté sustancialmente exento de sacarosa 2.- Preparado segiin la reivindicacién 1, caracterizado porque el contenido de fosfomicina trometamol esté comprendido entre el 60 y el 80% en peso sobre el peso ‘otal de la formulacién. 3.- Preparado segtin a reivindicacién 2, caracterizado porque el contenido de fosfomicina trometamol est comprendido entre el 65 y el 75% en peso sobre el peso total de la formulacién. 4. Preparado segin las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque el contenido en manitol y/o xilitol esta comprendido entre el 20 y el 40% en peso sobre el peso total de la formulacién. 5.- Preparado segtin la reivindicacién 4, caracterizado porque el contenido en. ‘manitol y/o xilitol esté comprendido entre el 25 y el 35%. 6.- Preparado segiin las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque comprende una mezcla de manitol y xilitol. 7.- Preparado segiin la reivindicacién 6, caracterizado porque la relacién entre el manitol y el xilitol esté comprendida, respectivamente, entre el 70:30 y el 30:70 en peso. 8.- Preparado segtin la reivindicaci6n 7, caracterizado porque la relacién entre el manitol y el xilitol es 50:50 en peso. 9 Preparado segiin las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque como edulcorante artificial comprende aspartamo. 10.- Preparado segiin Ja reivindicacién 9, caracterizado porque el edulcorante artificial comprénde una mezela de aspartamo y sacarina.INTERNATIONAL SEARCH REPORT Tfernstional application No, PCT/ ES 2005/000264 ‘A. CLASSIFICATION OF SUBJECT MATTER IPC 7 461K 31/665, AG1K 47/10, AGIP 31/04, AGIP 13/02 According to Intemational Patent Classification (IPC) or to both national classification and IPC 'B.__ FIELDS SEARCHED ‘Minimum dosomentaton searched (clasifiation system followed by clsifiction symbols) IPC7 AGik ‘Documentation searched other than minimum documentation to the extent that such documents are included inthe Bes searched Tlectonic data base consulted during the international search (name of data base and, where practicable, search terms used) CIBEPAT.EPODOC. REGISTRY. HCAPLUS. WPI. MEDLINE, BIOSIS (C._ DOCUMENTS CONSIDERED TO BE RELEVANT Category* | Citation of document, with indication, where appropriate, of the relevant passages | Relevant to claim No. A US 20040022866 A (ZAMBON GROUP S.P.A.) 05.02.2004 1.10 the whole document A ES $200700 A (ZAMBON, S.P.A.) 16.11.1981 1-10 page 3, line 25-page 4, line 12 A ES 2020790 A (ZAMBON, S.P.A.) 16.09.1991 1-10 page 5, column 8, lines 19-30 A ES 2103682 A (LILLY, S.A.) 16.09.1997 1-10 page 2, column 2, line 55-page 3, column 4, line 29 | | [Eo Fetter documarts listed inte continuation of BoC ‘See patent family annex, * Special categories of cited! documents: “"T" ter doeument published afer the intentional ling date a gees | a te and pt iconic wath the application ut cd fo "AY docamest defining te general ate ofthe at which i not considered eee tg gen ae the pins Ge theory undelying the invention “7” carie document bt published on oir the interstioal fing ats “%X"- document of prticalarcelevance; the clined inveron canna e eo ‘emidaed aval or cannot He cesidered Yo involve a ive “L" document which may tow debs on pisty daim() or which | ‘Sed to eaablish the gublieston ate Sf another caton or other Se? When the document aksa alone Special scan (a: spodiiod) “Y" document of patclar relevancy the claimed inven cant be “oO” document refering fo an cea disclosure, 8s, exitition or other Semadered fo tnvalve an jnvenive step when the document is eet ee ee nbd wih one mare uch Soares, ch contin “P" docamont published pie tothe ntematonal filing date but lata than DE Obvlowe to person kil nthe at ths pony date cated "8 doce mer ofthese pater ity ate ofthe actual completion ofthe international search | Dale of malig of the interational search report 28 July 2005 (28.07.05) 03 August 2005 (03.08.05) | Name and malling address of he WAT “Authorized oliver Facsimile No. oo ‘Telephone No. Form PCT/ISAP210 (second sheet) (uly 1952)INTERNATIONAL SEARCH REPORT International Application No Information on patent family members Boas onosonaes Patent document Publication ‘Patent familiy ‘Publication cited in search report date member(s) date US 2004022866 AI 05.02.2004 CA 2434927 AL 01.02.2004 DK 200301097 A. 02.02.2004 120031078 A 02.02.2004 SE.0302129 A SK 9762003 A3, NL 1023790 Al PL 361518 Al ‘TR 200301248 A2 PT 102995 AB 121259 A IP 2004067682 A DE 10334820 AL CZ 20032096 A3 GR 2003100300 A. HR 20030618 A2 ‘ZA.200305040 A BR 0302496 A FR 2852845 Al ES 2224869 AL ES 8200700 AL 01.02.1982 BE 885756 Al TE 50319 BI DK 442080 4 EP 0027597 AL FR 2467856 Al AU 6341880 A GB 2062640 AB JP 56077290 A ZA 8006308 A GR 70312 Al AT 2005 T DE 3061359 D YU 266880 Al AU 532089 B2 CA 1163274 Al CH 644613 AS L611 IT 1124610 B US 4863908 A. MX 9203181 AL NL 930041 I ES 2020790 A6 16.09.1991 LU 87774 Al DK 177990 A SE9002501 A CA 2021809 Al GB 2234245 AB DE 4023775 Al (04.03.2004 11.03.2004 17.03.2004 04.2004 30.04.2004 11.05.2004 24.08.2004 16.04.1981 02.04.1986 19.04.1981 29.04.1981 30.04.1981 30.04.1981 28.05.1981 25.06.1981 26.08.1981 (09.09.1982 15.12.1982 20.01.1983 30.06.1983 15.09.1983 06.03.1984 15.08.1984 28.02.1985 07.05.1986 (05.09.1989 01.07.1992 02.08.1993 04.05.1994 30.06.1997 11.12.1990 28.01.1991 28.01.1991 28.01.1991 30.01.1991 31.01.1991 ‘Form PCTMSAZI0 (patent family annex) aly 1982)INTERNATIONAL SEARCH REPORT International Application No Information on patent family members PCT/ BS 2005/000264 Patent document Publication Patent family Publication cited in search report date member(s) date FR 2650280 Al 01.02.1991 NL 9001712 A 18.02.1991 16 902628 Al 27.02.1991 PT 94816 AB 18.04.1991 JP 3101683 A 26.04.1991 BE 1002775 A3, 04.06.1991 IT 1231013 B 08.11.1991 GR 90100570 A 10.12.1991 CH 679669 AS 31.03.1992 US 5162309 A 10.11.1992 US 5191094. A. 02.03.1993 SE468769 BC 15.03.1993 AT 156590 A. 15.02.1994 197232 B 31.07.1996 ES2103682 A 1B 1 16.09.1997 NONE ‘Form POTISAZI0 (patent fanly annex) (ly 1992)INFORME DE BUSQUEDA INTERNACIONAL, Solicitud iteracional PCT/ BS 2005/000204 A. CLASIFICACION DEL OBJETO DE LA SOLICITUD CIP’ AGIK 31/665, AGIK 47/10, AGIP 31/04, AGIP 13/02 ‘De acverdo con la Clasificacién Intemacional de Patents (CIP) o segin laclaifcacion nacional y la CIP. 'B, SECTORES COMPRENDIDOS POR LA BUSQUEDA Documentacién minima buscada (sistema de clasificacién seguido de ls simbolos de clasifcacién) cP’ AG1K (tra documentacién consultada, ademés de la dacumentacin minima, en la medida en que tales documentos formen parte de los sectores ‘comprendidos por Ia bisqueda Bases de datos electnicas consultadas durante 1a bisqued intemacional (nombre de la base de datos y, si es posible, términos de Iisqueda uilizados) CIBEPAT,EPODOC, REGISTRY, HCAPLUS, WPI, MEDLINE, BIOSIS C, DOCUMENTOS CONSIDERADOS RELEVANTES Categoria Documentos citados, cn indieaci, si provede, de las partes relevantes Relevante para las seivindicaciones 0? A US 20040022866 A (ZAMBON GROUP S.P.A.) 05.02.2004 110 Todo el documento. A ES 8200700 A (ZAMBON, S.P.A.) 16.11.1981 1-10 P§gina 3, linea 25- pagina 4, linea 12. A ES 2020790 A (ZAMBON, S.P.A.) 16.09.1991 110 Pégina 5. columna 8, Iineas 19-30. A BS 2103682 A (LILLY, S.A.) 16.09.1997 110 Pégina 2, columna 2, linea 55- pégina 3, columna 4, Ifnea 29. 7 ken a continuacion del recuatro C se elacionan otos documentos BX Los documentos de falas de patenes se indiean en el *_ Gaoprfas especiales de documentos Gad TF decuminio ular publcado con postviovad a la Teche de “x documento que define el estado goneral de la nies no considera [resentacién interacial o de pievidad que no pertencce al ‘ome paticlarmenterevante ftado de Is eniea petinente pero que te ia por peritir bk "soleil de psente © patente anterior per publcads en la fox de omprensgn del principio © teria que constiuye la base de 1k resentacign itemacional en fica posterior. invenci, ‘documento que pocde plantar dude sobre una rsvindicackin de “8” documento particulsrmente relevant: I invencin revindcada no ‘rer o que seca para determina fecha de pobliacin de ota ede consderarse nueva que impigus un actividad invent iu per un raz especial (com I indica). porrefeencaal documento asldztpente considera, 0" documento que se refers a una dvulgaeién era, ana otizacdn, a “Y" documento particaarmente relevant: I nvencia revindicada no ‘us expnicidn ual uier ovo medio puede considearse que implique um actividad inveaiva cuando pe acca ane ee eee Aloeumento se asocia a tro u atos doeumenten de Ia mista ‘eto con posterordad a fcha de priori reivindeada. sate, ey combina res evident partum expo en “te? documento qu fern prt de a misma faa de patente, TFecharen que se ha concluido efeelivamente la bisquedainlemacional, | Fecha de expedicion del informe de bisqueda internacional 28 Julio 2005___(28.07,2005) 03 Agosto 2005 (03.08.2005) ‘Nombre y direceiGn posal de la AdminisinaeiGn encargada de Ta Funcionario autorizado ‘ndsqueds internacional OEPM. E, Albarrén Gomez (CoPanama 1, 28071 Madd, Espa, IN* de fax 34.91 3495308 N° de telefono + 34.91 3495595 ‘Formulario PCTV/ISAV210 (segunda oj) (Abril 2005)INFORME DE BUSQUEDA INTERNACIONAL Tnformacign relativa a miembros de familias de patentes Solicitud iteracional 1 PCT ES 2005/000264 Documento de patente citsdo Fechade Miesnbro(s) de Fecha de en el informe de bisqueda publicacion familiade patentes | publicaci6n US 2004022866 AL 05.02.2004 CA 2434927 Al 01.02.2004 DK 200301097 A 02.02.2004 F120031078 A 02.02.2004 SE0302129A 02.02.2004 SK 9762003. 43 03.02.2004 NL 1023790 Al 03.02.2004 PL361518 Al 09.02.2004 TR 200301248 A2 23.02.2004 PT 102995 AB 27.02.2004 S1.21259 A. 29.02.2004 JP 2004067682. A 04.03.2004 DE 10334820 Al 11.03.2004 CZ 20032096. 43 17.03.2004 GR 2003100300 A 22.04.2004 HR 20030618 A2 30.04.2004 ZA.200305040.A 11.05.2004 BR 0302496 A 24.08.2004 FR 2852845 Al 01.10.2004 ES 2224869 Al 01.03.2005 ES 8200700 A1 01.02.1982, BE 885756 AI TE 50319 BI DK 442080 A EP 0027597 AL FR 2467856 AL AU 6341880 A. GB 2062640 AB JP 56077290 A ZA 8006308 A GR 70312 Al AT 2005 DE 3061359 D YU 266880 Al AU 532089 B2 CA 1163274 Al CH 644613 AS 612218 IT 1124610 B US 4863908 A. MX 9203181 Al NL 930041 1 LU 88335 A9 BG 61368 B2 16.04.1981 02.04.1986 19.04.1981 29.04.1981 30.04.1981 30.04.1981 28.05.1981 25.06.1981 26.08.1981 09.09.1982 15.12.1982 20.01.1983 30.06.1983 15.09.1983 06.03.1984 15.08.1984 28.02.1985 07.05.1986 05.09.1989 01.07.1992 02.08.1993 04.05.1994 30.06.1997 ES 2020790 A6 16.09.1991 LU87774. Al DK 177990 A SE9002501 A CA 2021809 AL GB 2234245 AB DE 4023775 Al 11.12.1990 28.01.1991 28.01.1991 28.01.1991 30.01.1991 31.01.1991 Fomnulaio PCTASAV210 (anexo Talla de pateates) (ABA 2005)INFORME DE BUSQUEDA INTERNACIONAL Solicitud internacional ni Informacign relativa a miembros de familias de patentes PCT/ES 2005/000264 Documenta de patente citado Fecha de Miembro(s) de la Fecha de en el informe de bisqueda publicacion familia de patentes | publicacin FR 2650280 Al 01.02.1991 NL9OOITIZA 18.02.1991 1.902628. Al 27.02.1991 PT 94816 AB 18.04.1991 IP3101683 A 26.04.1991 BE 1002775 A3_—_04,06.1991 IT 1231013 (08.11.1991 GR 90100570 A 10.12.1991 CH 679669 AS 31.03.1992 US 5162309 A 10.11.1992 US 5191094 A 02.03.1993 SE468769BC 15.03.1993 AT 156590.A 15.02.1994 F197232 B 31.07.1996 82103682 A 1B 1 16.09.1997 NINGUNO Formulario PCTASAVSIO (anexo Tania ds patos) (Abr 2005),