Cardinali Neurociencia Aplicada

Neurociencia aplicada Sus fundamentos Daniel P. Cardinali Médico y Doctor en Ciencias Biolégicas de la Universidad del Salvador, Buenos Aires Doctor “honoris causa” en Medicina de las Universidades Complutense de Madrid y de Salamanca, Espaia Investigador Superior del Consejo Nacional de Investigaciones Cientificas y Técnicas. Argentina Miembro Correspondiente de la Real Academia Nacional de Medicina de Espaia Académico Correspondiente Nacional, Academia de Ciencias Médicas de Cérdoba Profesor Titular de Fisiologia, Facultad de Medicina, Universidad de Buenos Aires Director, Maestria de Psicoinmuneuroendocrinologia, Universidad Favaloro, Buenos Aires EDITORIAL MEDICA, Cc panamericana ) BUENOS AIRES - BOGOTA - CARACAS - MADRID - MEXICO - SAO PAULO e-mail: info@medicapanamericana.com www.medicapanamericana.comLos editors han hecho todos los esfuerz0s para localizara lo poseedores del copyright del material fuente uilizado.Siinadvertidamente hubieran omi- tido alguno, con gusto harin los ameglos necesarios en la primera oporunidad que sles presente para tl fin, Gracias por comprar el original. Este libro es producto del esfuerzo de profesionales como usted, 0 de sus profesores, si usted es estudlante. ‘Tenga en cuenta que fotocopiarlo es una falta de respeto hacia ellos y un robo de sus derechos intelectuals. Las ciencias de la salud estén en permanente cambio. A medida que las nuevas investigaciones y Ia experiencia clinica amplian nuestro conocimiento, se requieren modificaciones en las modaldades terapéuticas y en los tratamientos farmacol6gicos. Los autores de esta obra han verficado toda la infor- mmacion con fuentes confiables para asepurarse de que ésta sea completa y acorde con los esténdares aceptados en el momento dela publicacin. Sin em- bhrgo, en vista de la posiilida de un error humano o de cambios ea Is ciencias de I salud, ni los autores na editorial cualquier otra persona im- plicads en la peparacion ola publicacin de este trabajo, garantzan que la toalidad de la informacién aqui contenida sea exacta © completa y no se fes- porsablizan por erores uw omisiones 0 por los resultados obtendos del uso de esta informacin. Se aconseja alos lectores coafirmarla con otras fuentes. 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Tilo cpp 6128 ‘Todos los derechos reservados. ate libro 0 cualquiera de sus partes no podrin ser reproducidos ni archivados en sistemas recuperables, ni eansmtidos en ninguna forma o por ringin medio, ya sean mecdnicos 0 electrénicos, Totocopiadoras, grabaciones 0 cualquier oto, sin el ppermiso previo de Editorial Médica Panamericana S.A. ©2007, EDITORIAL MEDICA PANAMERICANA S.A. Marcelo T. de Alvear 2145 - Buenos Aires - Argentina sta edicin se termin6 de imprimir y encuadernar en el mes de marzo de 2007 en ls talleres de Compaiia Grifica Internacional S.A. ‘Agustin de Vedia 2948, Buenos Aires. ArgentinaPrologo El sistema nervioso es uno de los grandes sistemas de coordinacién y control del organismo. Junto con el sistema endocrino son los encargados de conseguir que el resto de los sistemas y aparatos del organismo funcionen de manera arménica Desde el punto de vista estructural y funcional, es probablemente de los de mayor complejidad por lo que requiere textos que compaginen conocimientos en gran profundidad a la vez que claridad expositiva y abundancia de esquemas que posibiliten su compre- siGn por parte de los alumnos. Ademés, la enorme rapidez de adquisicién de nuevos conocimientos en un rea amplia y compleja obliga a una puesta al dia casi permanente. Normalmente esto se consigue mediante libros de texto en los que Ia distribuci6n de los temas se acom- pafia del encargo de capitulos a diferentes profesores con experiencia personal no sélo en la transmisién de los conocimientos, sino también en su génesis a través de la investigaci6n. A menudo s6lo asf puede garanti- zarse Ja inclusién de los thimos conocimientos en cada frea y se asegura, ademés, una comprensién suficiente por parte de los lectores sobre la base de la capacidad que otorgan los conocimientos sélidos de una materia para su exposicién sencilla. Sin embargo, muchas veces esa ventaja se pierde por la dificultad que supone para el editor/director la necesidad de coordinar modos disimiles de escribir y de relatar los hechos, y diferente concepto de la importancia de cada uno de ellos. De alguna manera todos tendemos a escribir més y a dar més detalles de aquello que dominamos y de lo que nos entusiasma y eso conduce en numerosas ocasiones a un desequilibrio en los contenidos. Es por ello que el profesor Cardinali ha preferido asumir en solitario esta enorme tarea con éxito indudable. EI Profesor Daniel Cardinali es profesor titular (catedratico) de la Facultad de Medicina de Buenos Aires desde hace més de 20 aftos y previo a ello, desde el afio 1979, ha sido y continéia siendo uno de los investigadores del CONICET con mayor produccién ntifica de elevada calidad de la Argentina y un des- tacadfsimo investigador a nivel internacional. Tiene en su haber numerosos premios y reconocimientos cientificos internacionales, entre los que se destacan el de Doctor “honoris causa” de las Universidades de Salamanca y Madrid Complutense, el de ser miembro de la Real Academia Nacional de Medicina de Espaiia y el Curt Richter Price de la Sociedad Internacional de Psiconeuroendocrinologia ademas de numerosos e importantes premios cientificos en la Argentina. Es uno de los tres autores de mayor produccién cientifica mundial sobre melatonina y glindula pineal en los Uiltimos 25 afios del pasado siglo y el autor argentino residente en el pafs que més se ha citado en a biblio- graffa internacional en ese mismo perfodo. Con todo este bagaje cientifico, el Profesor Cardinali se atrevié ya en el aiio 1988 a elaborar la primera edi- cidn de un manual de Neurofisiologfa que pusiera al nivel de los estudiantes universitarios de medicina y otros estudios biosanitarios los conocimientos més importantes de esta rea. El propio autor manifestaba ya en el prologo a aquella primera edicién su intenciGn de evitar los retrasos habituales en la inclusién de los avan- ces en los conocimientos cientificos que se producen en Ja mayorfa de los libros de texto y que suponen un mfni- mo de 4 afios o més cuando se requieren traducciones de Jas obras editadas originalmente en otros idiomas. Pretendfa por lo tanto evitar que se tomase obsoleta una parte importante de Ia informacién basica que se debia ‘ransmitir al alumno. La manera de solucionar este pro- blema suponfa ya una gran novedad, puesto que el manual era editado directamente por el autor utilizando una informatica todavia en la cuna pero perfectamente capaz de cumplir con la misién, lo que le permitta reali- zar actualizaciones casi permanentes. El propio autor hacfa hincapié en este hecho. De esta forma se ha llega- do a nueve ediciones argentinas y una espafiola que cul- minan en esta nueva obra de caricter intemacional. ‘Ademis de este manual, el doctor Cardinali es codi~ rector de dos tratados importantes de Fisiologia Humana en espafiol, como son los editados por McGraw-Hill y por Editorial Médica Panamericana, y autor de numerosos capitulos en otros libros relacio- nados Todo este bagaje previo, unido a la posibilidad de “haber ido haciendo camino al andar”, es decir no slo de haber acwalizado sino también haber afiadido 0 eli~VIII Prélogo Pkisc ic nnn minado elementos y corregido el manual en funci6n del feed-back recibido de los alumnos y los profesores alo largo de todos estos afios, hacen de este libro una pieza de gran valor docente. La composicién del indice es muy completa. Comienza con la biologfa de las células nerviosas, 1a sgeneracién de los potenciales y la transmisi6n sindptica. Continta con la fisiologfa del sistema somatosen- los sentidos especiales, la organizacién de sistema motor con todos sus componentes, el sistema nervioso auténomo y la fisiologia del hipotélamo y del sistema limbico. Termina con la fisiologfa de la corte~ za que incluye especialmente el suefio y el aprendizaje y la conducta, que se quedan fuera en numerosos textos de neurofisiologia pero que aqui se consideran parte integrante de ésta, como debe ser. Al final de cada capftulo se incluyen referencias bibliogréficas seleccionadas y actualizadas que pretenden ayudar al alumno a profundizar ms en cada uno de los conocimientos descritos. Se pone mucho énfasis en los principios basicos de la neurofisiologia en vez de los numerosos detalles, primando la sencillez expositiva. La experiencia demuestra que los conceptos bien aprendidos se retie~ nen mucho mejor que los detalles, que por otra parte répidamente se tornan obsoletos. La lectura del texto es facil y Ia comprensién esté asegurada para todos aquellos que se inician en la fisiologfa del sistema nervioso 0 bien pretenden refrescar sus conocimientos. Se alcanza asf algo que por lo general es privativo de un libro con multiples autores y muy dificil de conseguir para un autor tinico. Su informacién perfectamente actualizada, sus mél- tiples esquemas y figuras y su excelente didactica, hacen de este manual un inmejorable compaiiero, sobre todo para los estudiantes en su periodo de for- macién, pero también para muchos profesionales inte- resados en la neurofisiologia. Profesor Jestis A. F. Tresguerres Catedratico de Fisiologia Facultad de Medicina, Universidad Complutense, MadridPrefacio Uno de los mayores desaffos que haya enfrentado el conocimiento humano es el de comprender y explicar las bases biolégicas de la cognicién y la emocién, es decir, cémo percibimos, actuamos, aprendemos, senti- mos y recordamos. En esta obra analizaremos en forma resumida las reglas que vinculan la anatomia y la fisiologia del cerebro con la percepcién, el movi miento, los sentimientos y la cognicién, la manera en que se arriba a estas reglas examinando tanto la fun- ci6n de las células nerviosas individuales como la del cerebro en su conjunto (es decir, como entidad que trasciende la suma de sus partes) y la forma en que los componentes genéticos y los factores ambientales modifican conduetas cerebrales especificas. La concepcién bisica clave de la Neurociencia con- tempordnea es que toda conducta constituye la exterio- rizacién de la funcién de circuitos neuronales con potencialidad de ser identificados. Esta identificacién ha comenzado y el uso creciente de la neuroimagen funcional ha abierto una muy efectiva ventana para el andlisis de las funciones cerebrales. Sin embargo, esta- ‘mos lejos de contestar el interrogante fundamental de si “el cerebro puede explicar la funcién del cerebro” Toda actividad mental se resume en un conjunto de funciones realizadas por el sistema nervioso central. Esta actividad es origen no sGlo de acciones motoras mds © menos complejas, sino también de funciones més elaboradas, como los sentimientos, el aprendizaje © la vida psiquica, Otra dimensién monitorizada por el cerebro y de sustancial importancia para el ser y el sentir es la provista por las sensaciones internas, 0 interocepcién, correlato biolégico de las emociones. El cerebro tam- bién contiene infinidad de programas motores para la coordinacién de los movimientos de grupos musculares corporales o de la secrecién endocrina, exocrina 0 paracrina de distintos tipos celulares. El cerebro humano adulto est compuesto por alrededor de 10" neuronas y, por su forma, se han carac- terizado 1.000 a 10.000 tipos neuronales diferentes, Desde el punto de vista funcional, sin embargo, las estrategias utilizadas por las neuronas son sorprenden- temente unitarias. Un descubrimiento clave para el entendimiento de la funcién neuronal ha sido el de verificar que células con las mismas propiedades bési- cas son, no obstante, capaces de producir acciones muy distintas debido a que estén conectadas entre sf y con la periferia de diferentes maneras. Estos circuitos son la base de Ia funcién cerebral. Es decir, la combi- nacién de unos pocos principios elementales organiza- tivos da lugar a una extrema complejidad. Esta informaci6n acerca de cémo esté constituido funcionalmente el cerebro humano es la base fundamental para abordar temas de mayor complejidad, como la cognicién 0 la emocionalidad. Los aportes de la psicologia y la psicopatologia, que consideran aspectos como los valores, las atribuciones, las expec- tativas, las creencias (conscientes 0 no), la identidad personal, la autoconciencia, el cambio personal en el decurso de 1a vida y la forma en que todo ello modula y da sentido a la actividad propiamente humana, son incompletos si se deja de lado la base neurobiolégica que les da sustrato. Para el profesional de la salud'no hay otra manera de abordar al hombre que no sea desde esta doble pers- pectiva, bioldgica y psicolégica, como ser capaz de percibir, atender, memorizar, razonar y pensar, y tam- bién de querer y sentir, de sufrir y esperar, de creer € ilusionarse. Cada individuo procesa la informaci6n correctamente o la sesga de acuerdo con sus atribuciones, valores 0 creencias, empujado por su particular neurobiologia con variantes motivacionales 0 emocio- nales, por su personalidad y por su biograffa, por la historia de sus tiempos o por Ia influencia de sus seres queridos 0 del entorno social que lo rodea. Daniel P. Cardinaliindice resumido —_—_<_<—_—$_—¥_—¥—«—__—_—————e—_—_—_— |. LOS COMPONENTES DEL SISTEMA Capitulo 10 NERVIOSO Y SU COMUNICACION 1 Control de la postura y el equlibrio, Generacién del movimiento 235 Capitulo 1 Biologia de las células nerviosas 3 Capitulo 11 Fisiologia del cerebelo y de los ganglios basales 263 Capitulo 2 Generacién y conduccién de potenciales en el sistema nervioso 33 IV. LAS BASES DE LA EMOCIONALIDAD: Capitulo 3 REGULACION NEURAL DE LAS FUNCIONES ‘Transmisién sinaptica 59 VEGETATIVAS 295 Capitulo 12 El tronco encefalico y a formacién reticular. 297 Il, SISTEMAS SENSORIALES 95 Capitulo 13, Capitulo 4 Sistema nervioso auténomo 309 Fisiologia del sistema somatosensorial 97 Capitulo 14 Capitulo 5 Fisiologia del hipotdlamo y del sistema limbico 342 Fisiologta de la visién 141 Capitulo 6 Fisiologia de la audicién, del gusto y del olfato 173 \V. CRONOBIOLOGIA: EL RITMO SUENO/ VIGILIA 405 Capitulo 15 Il, SISTEMA MOTOR SOMATICO 193 Correlatos electrofisiolégicos de la actividad cortical. Fisiologia del suefio 407 Capitulo 7 Fisiologia muscular 195 Capitulo 8 VI LAS FUNCIONES NERVIOSAS SUPERIORES: Organizacién funcional del sistema motor 205 INTELECTO, COGNICION, MEMORIA Capitulo 9 Capitulo 16 Médula espinal y reflejos musculares. Tono Corteza cerebral: éreas de asociacién. Cognicién muscular 217 Memoria 451789500 "603287Biologia de las células nerviosas En las neuronas existen regiones funcionalmente diferenciadas En una neurona tipica pueden identificarse mor- folégicamente cuatro regiones: a) el cuerpo celular, llamado también soma o pericarion, b) las dendritas, ¢) el ax6n y d) las terminales axonicas 0 sindpticas (fig. 1-1) ‘La funcién principal de las neuronas es la genera- cién de sefiales eléctricas, y en esta actividad cada una de las partes sefialadas tiene un papel especifico. El cuerpo celular (0 pericarion) constituye el centro funcional y metabélico de la neurona y contiene tres organelas fundamentales: + El nucleo celular, que en las neuronas. a diferencia de otras células, es de gran tamaiio. + El reticulo endoplasmético, donde se sintetizan las proteinas de membrana y secretorias. «El aparato de Golgi, donde se realiza el procesado de los componentes de membrana y secretorios, Las dendritas son arborizaciones del cuerpo celular ‘que desempeiian el papel de zona receptora principal para la neurona El ax6n, proceso tubular que puede alcanzar distan- cias considerables, acta como la unidad conductiva de la neurona. ‘Los tamafios relativos del cuerpo neuronal, de las dendritas y del ax6n son variables de neurona a neuro- nna. En muchos casos, el ax6n puede superar en varios 6rdenes de magnitud el diémetro del cuerpo celular. Como caso extremo puede mencionarse el de una motoneurona lumbar que inerve algtin miisculo del pie. Si se ampliara el cuerpo celular de esta motoneurona al Terminal Dendrita Axén Terminal Cono axonal Fig, 1-1. Neurona tipica con las sinapsis que recibe. De quierda a derecha, axodendritica, axosomética, axoax6i proximal y axoaxGnica distal, Esta dtima en general inhibito- tia, con participacién en la inhibicién presinaptica. tamafio de una pelota de tenis, el ax6n tendria unos 2 km de longitud y el érbol dendritico ocuparia el volumen de una habitacién de unos 4 x 4 metros, Esto des- taca la arbitrariedad de esquemas neuronales como los, de la figura I-1: el drbol dendritico es de una extraor- dinaria importancia para la neurona, no reflejado en los esquemas habituales. Cuando los axones son gruesos estén rodeados de una vaina aislante, la mielina, provista por las células de Schwann en la periferia y por la oligodendroglia en el SNC. La Yaina de mielina es esencial para la con- duceién de alta velocidad y se halla interrumpida en los nervios periféricos, a intervalos regulares, por los, nodos de Ranvier. Las terminales axénicas 0 sindpticas constituyen los elementos de transmisién de la neurona. A través de ellas, una neurona contacta y tansmite informacion a la zona receptiva de otra neurona, o de una eélula efectora (p. ¢j., muscular). Blog "El conocimiento se comparte" pensaresgratis-sapereaude. blogspot.com4 Parte La zona de contacto se llama sinapsis. Cuando se trata de una neurona, la zona postsinaptica se ubica en las dendritas y, con menos frecuencia, en el cuerpo neuronal 0 en las porciones iniciales o finales del axon. En promedio, existen unos 10'S contactos sindpticos en el cerebro humano adulto (es decir, unas 10.000 terminaciones sindpticas por neurona, aunque el né- mero de estas terminaciones varfa notablemente de un tipo neuronal a otto). Sobre la base del ntimero de procesos originados en el cuerpo neuronal, las neuronas se clasifican en tres grupos: * Unipolares. * Bipolares. ‘* Multipolares. Las neuronas unipolares se encuentran en inverte- brados y presentan un tinico proceso que da origen a varias ramas. Estas ramas desempefian la funcién de ax6n o de dendritas. En los mamfferos, la neurona sensorial primaria de los ganglios de las raices dorsales es una variante de Ja neurona unipolar, llamada seudounipolar (fig. 1-2), porque da origen a dos ramas funcionales, una periférica o dendritica, y otra central que constituye las rafces dorsales de los nervios espinales. Las neuronas bipolares son de soma ovoide con dos, procesos: periférico (de funcién dendritica) y central (0 axonal). Las neuronas bipolares de la retina son un ejemplo de esta clase de neuronas (véase fig. 1-2) Las neuronas multipolares son el tipo predominan- te en el SNC de los mamiferos. Presentan arborizaciones dendriticas y, en general, un solo ax6n; las arborizaciones dendriticas pueden emerger en todas las direcciones del cuerpo axonal. Son ejemplos de neuronas multipolares las células piramidales de la corteza cerebral, las motoneuronas espinales y las células de Purkinje del cerebelo (figs. 1-2 y 1-3). De acuerdo con la longitud del ax6n, indicativa de la funcién que desempefian, se distinguen dos tipos de neuronas: ‘+ Neuronas de ax6n largo, 0 de tipo Golgi I, que participan en la transferencia de informacién entre regiones cerebrales (p. ej., neuronas piramidales de proyeccién de la corteza cerebral), o que proveen un tono basal de excitacién a amplias reas cerebrales (p.¢j., neuronas monoaminérgicas “en telarafia” del tronco encefiilico). La diferencia entre estos dos subgrupos de neuronas Golgi es el grado de rami- ficacion del ax6n. En las neuronas de proyeccién, as ramificaciones se limitan a una o unas pocas 20- Los componentes del sistema nervioso y su comunicacién nas cerebrales, mientras que en las neuronas monoa- minérgicas presentan una profusa arborizacién “en telarafia”, que conecta con numerosas dreas cerebrales muchas veces alejadas entre si. * Neuronas de axén corto, o de tipo Golgi II, que cumplen la funcién de interneuronas en circuits locales. Podemos asf enunciar una regla elemental de forma- cién de los circuitos neuronales en el SNC: “dos neu- rons X tres circuits” Es decir, dos tipos neuronales (Golgi ! y Golgi l!) generan los tres circuitos bdsicos: * Gircuitos locales, formado por interneuronas, * Circuitos de proyeccién o “punto a punto’; que conectan circuitos locales lejanos entre si. + Gircuitos “en telarania”, que dan Ia base para que modificaciones locales y aisladas se trans- formen en estados globales del SNC, por ejemplo, Ia vigilia, el suefo lento y el suefio REM (de rapid eye movements, movimientos oculares répidos).. Las células de la glia son el componente celular mas abundante del SNC El tipo celular més abundante en el SNC es el de las células de Ia glia, cuyo ntimero excede unas 10-50 veces el de las neuronas. En general, las células gliales carecen de la propiedad de generar activamente sefiales eléctricas. Las células gliales tienen: © Una funcién de soporte para las neuronas, semejante al papel del tejido conectivo en otros érganos. * La funcién de eliminacién de productos de desecho del metabolismo neuronal, 0 de restos celulares luego de la lesién o muerte celular. + La provisién de vaina de mielina (figs. 1-3 y 1-5) * Una funcién de buffer espacial de K* (fig. 1-4), © Una funcién de guia para la migracién neuronal durante el desarrollo. © Una funcién de nutricién neuronal, con la provi- sién entre ottos de lactato y glucosa (fig. 1-6). * Funci6n de captacién de neurotransmisores (p. ¢j., glutamato; fig. 1-6). © Una funcién activa de generacién de sefiales de tipo paracrino, como distintas eitocinas. Este aspecto es de vital importancia para entender los cuadros emo-Neurona, piramidal Célula granular Neurona dela raiz dorsal Fig. 1-2. Tipos de neuronas en dist cionales que acompaiian a las infecciones 0 al des rrollo de tumores. La manera en que la reacci6n inmune periférica afecta al SNC es por accién de las citocinas circulantes sobre células gliales a través de Jos 6rganos circunventriculares. © Una muy reciente funcién identificada para las célu- las gliales es la de su capacidad de regeneracién neuronal. Este aspecto est siendo muy estudiado y se inserta en Ia verificacién de la capacidad del SNC para reestablecer el stock neuronal de dreas afectadas. Las células gliales se dividen en los siguientes grupos: a) macroglia, que comprende a los astrocitos, los oligodendrocitos, las células de Schwann y los epen- dimocitos. Es de origen ectodérmico, b) microglia, que comprende fagocitos, que son parte del sistema inmune. Es de origen mesodérmico. Los astrocitos median las funciones gliales mencionadas, salvo la de producir mielina, que es funcién de la oligodendroglia en el SNC y de la célula de Motoneurona Espinas dendriticas Célula de Purkinje Célula de Schwann Formacién de mielina Fig. 1-3. Pasos en la miclinizacién de un axén por Ia célula de ‘Schwann,6 Parte I - Los componentes del sistema nervioso y su comunicacion Oomv -70 mv 20 mV cextremada permedbilidad de Ia membrana del astrocito. Schwann en la periferia (figs. 1-3 y 1-5). La sintesis de mielina por los oligodendrocitos esté, sin embargo, bajo la regulacién indirecta de los astrocitos, a través, de una interaccién de tipo paracrine. ‘Aunque los oligodendrocitos y las células de Sch- ‘wann estiin especificamente encargados de la produc cién de la vaina de mielina, difieren entre si en varios aspectos funcionales. Existen unas 400-500 eélulas de ‘Schwann para envolver el axén periférico de una neurona sensorial primaria del nervio femoral (de unos, 0,5 metros de Iongitud, con distancia internodo de Ranvier de alrededor de 1 mm). En cambio, la prolon- gacién central de esa misma neurona sensorial est contenida, junto con otras semejantes, en un tinico oligodendrocito (fig. 1-5). tra diferencia es que los genes que participan en la sintesis de mielina en Ja célula de Schwann son activa- dos por la presencia de axones, mientras que los de los oligodendrocitos lo son por la presencia de astrocitos. Debe destacarse que no hay reaccién fisiolégica ante Potencial extracelular Potencial intracelular lial Corriente en lared glial Neuronas en actividad 4-4, Funcién de buffer espacial de K* de las células gliales. El catién que se acumula por la actividad neural se difunde por la antigenos en neuronas que no implique participacion de las eélulas de la glfa Durante el proceso temprano de mielinizacién, las células de Schwann expresan una glucoproteina (MAG, myelin-associated glycoprotein) (s6lo una par~ te minoritaria en la mielina madura), que se encuentra concentrada en Ia adyacencia inmediata de la membrana axonal. El MAG pertenece a una superfamilia de inmunoglobulinas implicadas en el reconocimiento celular; otros miembros son el antigeno mayor de tocompatibilidad, la Po, los antfgenos de superficie de los linfocitos T y las moléculas de adhesién de células neurales. Una enfermedad neurolégica, la esclerosis en placa, se caracteriza por el desarrollo de autoanticuer- pos contra proteinas de ta mielina. La principal proteina en la mielina periférica madura es Hamada “Po” y atraviesa la membrana celular de la célula de Schwann. Esta proteina pertenece también a la superfamilia de proteinas de reconocimiento celular.Biologia de las células nerviosas_7 Su funcién es la de interaccionar con moléculas semejantes en el proceso de compactacién de la mielina. En la parte central de la mielina (que carece de Po) predomina un proteolipido (50% de la proteina presente). El resto de las proteinas mielinicas, tanto en Ja parte central como en la periférica de 1a mielina son las conocidas como “protefna mielinica basica’ y derivan de un mismo gen. Se puede desarrollar una encefalomielitis alérgica experimental en ratas con la inyeccién de antigenos de mielina y cuya evolu- cidn tiene las caracterfsticas de la enfermedad créni- ca humana. La actividad neuronal, con Ia consiguiente acu- mulacién de K* en el espacio extracelular, produce Ja despolarizacién de las células gliales. Al ser la membrana celular de los astrocitos permeable en forma casi exclusiva al K’, este catién es captado con facilidad por los astrocitos, con lo que se impide una acumulacién que resultaria peligrosa para Ja funcién neuronal (funcién de “buffer espacial de K*") (véase fig. 1-4). Se ha verificado que la conductaneia al K* difiere entre las distintas regiones del astrocito y es muy elevada en el pie vascular. En forma proporcional @ Ja actividad neuronal, la concentracién extracelular de K* puede variar entre 4 y 10 mM (lo normal es 2,5 mM), que produce vasodilatacién importante (50% de aumento del diémetro vascular cuando se aleanzan 10 mM de K*). Al servir los pies vasculares (podocitos) de los astrocitos como “buffer espacial” para el K*, proven un mecanismo efectivo de autorregulacién del flujo sanguineo cerebral. Co- mo Ios astrocitos estén conectados entre sf a través, de uniones estrechas, se forma entre ellos un amplio sincitio funcional, con posibilidad de perder en otra region el K* ganado en una regién celular (véase fig. 1-4) En los Gitimos 15 aifos se ha identificado toda la gama de canales dependientes del voltaje presentes en las neuronas (cap. 2), también en células de la glia, Tanto los oligodendrocitos como los astrocitos expresan canales de K* dependientes del voltaje; s6- lo los astrocitos poseen canales de Na* dependientes del voltaje. Se han identificado también distintos tipos de canales del calcio y aniénicos. Se ha propues- to que estos canales son transferidos al ax6n, aunque esta hipétesis no ha sido probada. La hipétesis mas, probable es que los canales sean operativos para los distintos procesos de “asistencia de la funcién neuronal” regulados por la glia, ya enumerados. Botén — terminal Neurofibrillas Sinapsis Dendritas Cuerpos de Nis! Cone axonal Oligodendrocito ‘Sistema nervioso central + Zona de entrada de la raiz Mielina Célula de Schwann istema nervioso periférico Axén Fig. 1-8. La célula de Schwann envuelve el ax6n periférico de tuna neurona sensorial primaria, La prolongacién central de esa misma neurona sensorial est envuelta por un oligodendrocito, El liquido cefalorraquideo constituye la aproximacién mas cercana al liquido intersticial cerebral y esté separado de la circulacién sistémica por dos barreras Ademés de la masa cerebral (unos 1.400 gramos), la cavidad craneana contiene aproximada- mente 75 ml. de sangre y 75 ml. de liquido cefa- Jorraquideo (LCR). La funcién hidrostatica del LCR es trascendente: su presencia permite la flotacién del cerebro, y asi reduce el peso efectivo de 1.400 unos 50 gramos y sive de amortiguacién ante traumatismos craneanos. La mayor parte del LCR se encuentra en los ventriculos cerebrales, donde se forma tanto por secrecién desde el plexo coroideo (70%) como a partir de los capilares cerebrales (30%); en este tiltimo caso, el LCR10 Parte I - Los componentes del sistema nervioso y su comunicacion Membrana basolateral eroranal Célula Na" Ci Na"K*2Cr Sy endotelial + HY HCOs Pie dol astrocito IS Fig, 1- 10. Capilares no fenestrados en el SNC. Las eélulas endoteliales presentan “uniones estrechas” entre si y estin rodea- das por una membrana basal y Los pies de los astrocitos, © Puede asf afirmarse que los capilares cerebrales se comportan mas como érganos secretorios que como barteras de filtracién. De ellos resulta la diferente composicisn del plasma y del LCR (cuadro 1-1). Es en este nivel donde se producen los fenémenos que conducen a la isquemia cerebral ante un dafio vas~ cular. Ellos incluyen diversas manifestaciones hemo- dindmicas, electrofisiolgicas y bioquimicas, con numerosos circulos viciosos de retroalimentaci6n positi- ‘ya que amplifican el dafio. La disminucién del flujo sanguineo por debajo de cierto limite da por resultado Ja disminucién del aporte de O, y una homeostasis i6- nica alterada (salida de K* hacia el espacio extracelu- Jar y entrada de Na* y Ca en la neurona), con despo- Jarizacién de la membrana y edema citot6xico. Se produce entonces una liberacién masiva de neurotransmisores excitatorios (glutamato, aspartato), que es de importancia central en el establecimiento de Ia lesién (véase mas adelante). En el SNC hay ciertas zonas (6rganos cireunventri- culares) donde la barrera hematoencefidlica es inexis- tente, debido a que los capilares carecen de las propie~ dades morfolégicas y bioguimicas enumeradas. Los Greanos circunventriculares son verdaderas “venta- nas” del SNC, que cumplen funciones quimiorrecep- toras y de recepcién hormonal, y que en su mayorfa wo=olirs or C0, +++ co, + OH Z2HCO; Union trac sin esrecha Membrana apical Fig. 1-11. Procesos de transporte en el epitelio coroideo. Para la secrecién de LCR, tiene lugar la actividad coordinada de transportadores de iones (efreulos rojos) y canales (flechas ‘gruesas) en la cara basolateral (que mira al plasma) y apical (que mira hacia e] LCR). La fuerza primaria para el transporte ces la bomba Na*-K*-ATPasa; ésta mantiene la concentracién de Na‘ en las células coroideas mucho més baja que en el Kquido extracelular, En consecuencia, en la membrana basolateral hay tuna captacién de Na* hacia la eélula en intercambio con H* (antiporte), o en el mismo sentido que el Cl extracelular (cotransporte). El Cl’ se transporta activamente desde el plasma hacia la célula a través de un antiporte y un cotransporte. En la ccara apical (hacia el LCR), el Na* es bombeado activamente en ireecién de los ventriculos. A través de esta cara apical, el K* yel Cls y también el HCO, (generado por la anhidrasa carbs nica, ¢4), abandonan la célula a través de canales. El movi- Iiento de agua se asocia con Ia secrecién de Cl y K* en el LCR estén especializadas en la neurosecrecién. Los érga- nos circunventriculares son siete: « Eminencia media del hipotilamo. * Glindula pineal. ‘© Organo vasculoso de la lémina terminal. « Area postrema, # Organo subcomisural + Organo subfornical, * Neurohipofisis. la barrera La naturaleza del compuesto que atravies hematoenceféilica también es de importancia para su transferencia a través de ella. Entre las caracterfsticasBiologi de las células nerviosas_1 fisicoquimicas requeridas para el pasaje de compuestos en forma pasiva a través de la barrera hematoencefalica son importantes: a) un bajo peso molecular y b) su afinidad por el agua, lipidos de membrana y proteinas plasmiticas y de membrana (fig. 1-12). Las protefnas practicamente no atraviesan en forma pasiva la barrera hematoencefalica, mientras que entre los compuestos de bajo peso molecular, los que son hidrosolubles la atraviesan mucho més lentamen- te que Jos liposolubles. Hay entrada de proteinas en el SNC (p. ¢j., citocinas) por procesos de transporte especifico. Se denomina barrera hematocefalorraquidea a Ia que afecta el pasaje de sustancias desde los capilares coroideos al LCR. La Barrera hematocefalorraquidea se ubica principalmente en el sello circunferencial establecido entre las células del epitelio coroideo. A diferencia de los capilares cerebrales, los capilares del plexo coroideo presentan numerosas fenestracio- nes y, por Io tanto, su endotelio no impide la difusion de sustancias desde la sangre al LCR. En la figura 1-10 se resumen las relaciones estructurales y funcionales de ambas barreras, hematoencefé- lica y hematocefalorraquidea. {Cuél es el sitio exacto, entre los distintos componentes de estas barreras, en el que se ejerce la funcién reguladora de la transferencia de sustancias? Si bien, como ya hemos mencionado, hay zonas identificables como barreras predominantes (el endotelio vascular para la barrera hematoencefillica; el epitelio coroideo para la barrera hematocefalorraquidea), es més exacto considerar a las barreras como la expre- sidn de la funciGn conjunta de sus distintos componentes, que se detallan en la figura 1-13. Por ejemplo, en el caso de la barrera hematoencefi lica, los astrocitos no forman una barrera tan continua como el endotelio vascular, pero, sin embargo, seria un error considerar que los astrocitos no participan en forma activa en el control de las sustancias que arriban a las neuronas desde la circulacién general. Las rela ciones anatémicas entre estos componentes se esque- matizan en las figuras 1-13 y 1-14. Las barreras hematoencefiilica y hematocefalorraquidea no estén plenamente establecidas en el momento del nacimiento, Esta es la raz6n por la cual cier- Componente CR Plasma Componente ICR Plasma Peso especifico 1,0075, 1,025 ‘Fosfato (mmol P/L) 0.48 13 SGlidos totales (100 mL) 1,0 87 Lactato (mEq/L) 7 17 Contenido de agua 99.0 913 N, no prot (mg N/100 mL) 9 a7 ‘Sustancias reductoras 65.0 98,0 Uren 4 ir (como glucosa) Glucosa (mg/100 mL) 61,0 92,0 Acido tirico 06 16 No glucosa 40 6.0 Aminoacidos te I Sodio (mEq/L) 141 137 Creatinina ° . Potasio (mEq/L) 34 49 Colesterol (mg/100/mL) O14 160, Calcio (mEq/L) 25 5.0. Proteinas (mg/100 mL) 28 7.000 Magnesio (mEq/L) 24 ot Albimina 23 4.430 Base total (mEq/L) 155 163 Globulina 5 2270 Cloro (mEq/L) 124 101 Fibcinégeno 0 300 Bicarbonato (mEq/L) 21 232_Parte I - Los componentes del sistema nervioso y su comul icacion El pasaje a través de la BHE depende de la afinidad con: 1. Agua plasmatica 2. Lipidos de membrana 8. Proteinas plasmaticas 4, Proteinas de membrana Interfase SNC-sangre Luminal Fig. 1-12, Fuerzas fisicoquimicas participantes en el pasaje de sust nodcidos, tos metabolitos circulantes, que no son nocivos durante la vida adulta para la funcién neuronal, lo son en ta edad perinatal. Un ejemplo es el de Ia bilirrubina indirecta, que cuando aumenta en el recién nacido por hemélisis ex- cesiva (p. ej. incompatibilidad Rh) produce un cuadro de dao irreversible de los ganglios basales llamado “kernicterus”. En cambio, en los adultos, ictericias atin mas pronunciadas por bilirrubina directa no causan dafio cerebral debido a la existencia de las barre- tas ya mencionadas y a la menor toxicidad del compuesto en forma conjugada. En conclusién, las barreras hematoencefélica y hematocefalorraquidea deben considerarse como — Membrana. lipidica Liquido extragelular cerebral Citoplasma Proteina camer Membrana basal ‘Abluminal a Membrana de células endoteliales tancias a través de Ia barrera hematoencefilica (BHE). AA, ami- elementos funcionales de proteccién de las células nerviosas. Su alteracién, presente en diversas pa- tologias cerebrales, conlleva graves dafios para la funcién neuronal. En el cuadro 1-2 se enumeran algunas propiedades de la barrera hematocefalorraquidea. El cerebro esta protegido por una estructura indeformable de hueso craneano E] flujo sanguineo cerebral en un adulto normal es de 750 mL/min (50 mL/100 g/min); a la sustancia gris le3 Biologia de las células nerviosas tee ice Generador de agua Sitio principal de pasaje de agua de sangre a SNC. LCR co- so amortiguador para traumatismos encefélicos Proveedor de micronutrientes Extraccién y transporte de nucle6sidos, microelementos, vita- ‘minas hidrosolubles, etc. Desde la sangre al LCR para entrar en neuronas o en Ia glia Fabrica de factores tréficos Producei6n y secrecién al LCR de IGP-, TE-B, etc. Transporte de firmacos Se puede evitar la BHE usando los sistemas de transportado- 25 del plexo coroideo (p. ej. AZT) Homeostasis iénica del LOR Sensado de cambio en iones K*, Ca» y Mg* en el LCR y ajuste de la velocidad de transporte a ellos. RegulaciGn del wansporte de CI y HCO, para mantener el pH del LCR Transporte activo desde SNC Aniones orgénicos (p. ej. dcido homovanilico) y iones inom ‘gGnicos (p. ¢).. yoduro) son eliminados activamente mante~ niendo bajos los niveles de LCR Metabolismo de firmacos EI plexo coroideo metaboliza, como el higado, xenobisticos que poseen enzimas como P-450 o epéxido hidrolasa Vigilancia inmunoligica Debjdo a la falta de linfiticos del tejido nervioso, las células ppresentadoras de antigenos interaccionan en el plexo coroideo con los linfocitos Fuente o blanco de neuropéptidos Receptores y/o sintesis de vasopresina, insulina, angiotensina I, Ieptina, Estos péptidos actian localmente 0 se distribuyen cn el tejido cerebral Entrada de agentes patégenos Debido a Ia permeabilidad del plexo coroideo, los complejos inmunes o gérmenes pueden atravesarlo (p. e)., HIV) ——— SSS Sangte de arterias cerebrales Sangre de arterias espinales | Barrera hematocetalorraquidea Barrera hematooncefalica “(eracteto vascular, membrana basal, epteliocorigeo) | (Grate vascular, membrana Desal, memirana gal. pe perivascular ge astoctos) ‘Compartimientoinracelular ‘cerebral O=O => Compartimionto exraceilar Jaxe=>| Compartimiento del LOR. cerebral (ventriculos, cisternas subaracnoideas, espacio de [<= _Virchow-Robin) Fig. 1-13. Relaciones funcionales entre los distintos elementos, que componen las barreras hematoencefilica y hematocefalo- sraquidea. Las flechas indican la direcci6n del flujo del LCR (Modificado de Kandel y col, 2000.) t Vénulas poscepliares | Venas cerebrales | Vellosidades aracnoideas ‘Sangre venosa de los ‘senos durales y-venas espinales14_Parte I - Los componentes del sistema nervioso y su comunicad on Sangre de los capilares cerebrales Membrana basal \ gee a a a ET) Endotelio del capilar cerebral pericapilar ‘Neuronas Gila subependimaria Unin Epéndima circunferencial [ Plexo coroideo Conectivo Endotelio de! capilar coroideo Fig. 1-14, Células participantes en el intereambio entre compartimientos cerebrales. (Modificado de Kandel y col, 2000.) corresponden 75 miL/100 g/min y a la sustaneia blanca, 25 mL/100 g/min. Como hemos dicho, la presencia de LCR reduce el peso efeectivo del cerebro. Esto, junto con la rigidez de la estructura sea craneana, aumenta la pro- teccisn del SNC ante el trauma, pero lo hace susceptible, ante un desequilibrio del contenido del eréineo, a un au- ‘mento de la presién intracraneana. El componente principal que ocupa la cavidad craneana es el agua, distribuida en cuatro compartimientos: sangre, LCR y los espacios extracelular e intracelular (neuronal y glial). En forma esquematica, puede decirse que ef 80% del contenido intracraneano esté constituido por la masa encefélica, el 10% por la sangre de los vasos sanguineos y un 10% por el LCR. Para su integridad estructural y funcional, el cerebro depende del aporte constante de glucosa y oxigeno y de la eliminacién de sus desechos metabélicos. Esto implica una intima relaci6n entre el flujo sanguineo cerebral, a disponibilidad de los sustratos necesarios y los requerimientos metabélicos cerebrales (fig. 1-15), La mayor parte de la energfa cerebral es consumida para el mantenimiento del gradiente iénico Entre el 50% y el 80% del metabolismo energé- tico cerebral se invierte en el trabajo de la bomba Nat-K’-ATPasa, mientras que la biosintesis de neurotransmisores sdlo insume un 1% del total. El resto de la energia se utiliza en tareas de biosintesis neuronal (renovacién de membranas celulares y Ia sintesis de proteinas estructurales y enzimas), Debe notarse que existe un estrecho acoplamiento funcional entre el metabolismo cerebral, la actividad neuronal y el flujo sanguineo cerebral. Ante incrementos de Ia actividad neuronal y de la demanda metabélica cerebral, se produce, por accién de quimiorreceptores vasculares, un incremento del flujo sanguineo cerebral. Este acoplamiento tiene una latencia de unos 2 segundos y es estrictamente re- gional. Depende principalmente de la acci6n de sefiales que se acumulan en el liquido extracelular durante la acti-logia de las células nerviosas_15 Presién intracraneana Respuesta vasomotora local Presion arterial media a nivel cerebral Viscosidad de la sangre Presién venosa media Calota craneana Cerebro, médula espinal y LCR Columna vertebral a nivel cerebral Fig. 1-13. Factores que afectan el flujo sanguineo cerebral, (Modificado de Ganong y col, 2003.) vacién neuronal, como lactato, H*, adenosina, K*, prostaglandinas, 6xido nftrico (NO) y, en forma secun- daria, de la accién de neurotransmisores sobre receptores en la microcirculacién cerebral, como la nora- drenalina, la acetilcolina, el péptido vasoactivo intesti nal (VIP) o la sustancia P. En condiciones basales, la utilizacién celular de glucosa, el consumo de oxigeno y el flujo sanguineo cerebral estén en estrecha relacién. Cuando aumenta la actividad sindptica (liberacién de neurotransmisor), aumentan los requerimientos metabélicos (a través de la glucélisis) para el metabolismo de neurotransmisores (en especial en los astrocitos, que recaptan al neurotransmisor glutamato para procesarlo a glutamina) (véase fig. 1-6), Noes de extraftar entonces que el CO, sea el agente fisiol6gico y farmacol6gico més potente para modificar el flujo sanguineo cerebral. Los vasos cerebrales reaccionan casi instanténeamente ante cambios en la presién local de CO,. Su aumento genera vasodilata- ign y su descenso tiene el efecto contrario. Un cambio de 1 mm Hg en la presién parcial arterial de CO, produce un aumento del 2% en el flujo sanguineo cerebral. Asf, los incrementos de la actividad funcional cerebral estén asociados con aumentos del flujo sanguineo cerebral, lo cual da Ja base para la mayo- ria de los métodos de neuroimagen funcional en uso en a actualidad, El efecto del O, es de menor cuantfa. Slo cuando la presién parcial de O, cae por debajo de 50 mm Hg se produce vasodilatacién, Otros mecanismos que mantienen la perfusién cerebral normal son 1a vasodilatacién refleja (mantenimiento de un flujo normal mediante la reduccién de la resistencia vascular), la circulacién por arterias colate~ rales y el incremento en la cantidad de extraccién e rebral de glucosa y O. Debe notarse que el control neurogénico de la circu- lacién cerebral no tiene un papel tan importante en la regulacién del flujo sanguineo cerebral como los ores metabélicos antes mencionados. El sistema nervioso auténomo simpatico cervical (proveniente del ganglio cervical superior) provee vasoconstriccién no- radrenérgica a las grandes arterias cerebrales, mientras que el parasimpatico cerebral es vasodilatador por ac- ci6n de Ia acetilcolina en ese mismo nivel. Bl tono va-16_Parte 1 Los componentes del sistema nervioso y su comunicacion soconstrictor de la microcirculacién depende de la actividad de neuronas noradrenérgicas del locus coe- ruleus y serotoninérgicas del rafe. Hay también interneuronas corticales peptidérgicas que usan neuropép- tido Y para promover la vasoconstricci6n o VIP para la vasodilatacién. La autorregulacién vascular cerebral previene que ocurran modificaciones importantes en el flujo sanguineo cerebral ante cambios sistémicos En condiciones normales, el flujo sanguineo cerebral se mantiene constante a través de un amplio rango de variaci6n de la presi6n de perfusién cerebral (dada por Ja diferencia entre la presién arterial media y la pre- sin intracraneana y cuyo valor normal varia entre 5 y 20 cm de agua). Por este mecanismo de autorregula~ cién vascular cerebral se previene que cambios sisté- micos generen modificaciones importantes del flujo sanguineo cerebral ‘La autorregulaci6n resulta de un mecanismo miogé- nico controlado por la presi6n intraluminal (su aumen- to produce vasoconstriccién y su disminucién, vasodi- latacién) y que opera en forma independiente y simul- ténea con los otros factores neurogénicos, quimicos y metabélicos. La autorregulacién cerebral mantiene el flujo constante ante modificaciones en la presién de perfusion entre 60 y 150 mm Hg. Esto protege al SNC, por ejemplo, de los cambios posturales, de las eventuales ‘oclusiones arteriales 0 del aumento de la presi6n intracraneana, Es de notar que existe un acoplamiento efectivo e tre la presiGn intracraneana y la presi6n arterial sisté- mica. Ante el aumento de fa presiGn intracraneana, aumenta la presién venosa intracerebral y disminuye el flujo sanguineo cerebral, Esto genera en forma refleja un aumento de la presién arterial sistémica (reflejo de Cushing) En sintesis, puede decirse que la irrigaci6n del cerebro depende de la presién de perfusidn, o sea, de la diferencia entre la presién arterial sistémica media y la presidn intracraneana, La presién de perfusién puede caer por: ¢ Disminucién del volumen sist6lico. ‘ Incremento de la presién intracraneana, * Vasoconstriccién local. La resistencia local se controla por factores metabé- licos locales (autorregulacién), que mantienen el flujo. cerebral constante ante cambios de la presién arterial sistémica, y asf se mantiene la provision constante de O, y glucosa para las células cerebrales. El aumento de CO, , y la caida del pH y de la PO,, inducen la for- macién de NO en la pared vascular, lo cual causa rela~ jacidn vascular, La caida de CO, y el aumento del pH y de la PO, producen vasoconstriccién y aumento de la resistencia vascular, En la isquemia cerebral se compromete el flujo sanguineo y disminuyen el aporte de O, y glucosa y la eliminacion de productos del catabolismo cerebral El cerebro tiene depésitos minimos de energfa, por Jo que Ia lesién por isquemia es mayor que en otros tejidos (figs. 1-16 a 1-18, recuadro 1-1.). La isquemia global se produce por cafda de Ia presién arterial sis- témica 0 por aumento de la presi6n intracraneana. Una isquemia global de 5 a 10 minutos produce daiio per- ‘manente e irreversible de las células nerviosas. {C6mo cambia la microcirculacién en la isquemia? La disminucién de nutrientes y el aumento de produc~ tos de desecho son seftales de aumento del flujo sanguineo local para mantener la presién de perfusién. Los vasos se dilatan para reducir la resistencia, la presidn arterial aumenta para mantener Ia perfusion, y existen factores locales de resorcién del codgulo (véa~ se fig. 1-17). La isquemia depleciona las reservas energéticas. No hay energia para mantener los gra- dientes de concentracién de Na* y K*, las neuronas se despolarizan y se liberan neurotransmisores. Se dafian las mitocondrias y se afecta la cadena respiratoria, con produccién de radicales libres. La glucosa se convier- te en lactato con reduceién de la produccién de ATP, En la isquemia central se produce un area periférica de “penumbra” (véase fig. 1-16). El destino de esta zona indefinida (muerte o recuperacién) dependeré de la rapidez y eficacia de las medidas médicas adoptadas en la fase aguda de la isquemia. En la isquemia se abren canales i6nicos en la membrana celular de las neuronas, el Na* y el H,O entran en la célula y causan edema celular. Hay liberaci6n de ‘glutamato y reduccién de su captaci6n neuronal y glial por menor disponibilidad de ATP. El glutamato se une. a receptores NMDA y no NMDA (véase cap. 3) con entrada de Ca°* en las células, El aumento de Ca** produce lesién neuronal, liberaciGn de fosfolipasas y alteraci6n de fosfolfpidos de membrana, con forma- cién de eicosanoides, prostaglandinas. tromboxanos y leucotrienos. Esto leva a mayor vasoconstriccién, edema y coagulacién intravascular. El aumento dejologia de las células nerviosas_17 Disminucién de funeién (penumbra) Lesién estuctra! Minutos Tiempo Dias, semanas Fig, 1-16. EvoluciGn de la zona de penumbra luego de la isquemia cerebral Falla energética Despolarizacién posinfarto Liberacién de glutamato Lesion Vee mitocondrial ‘enzimatica Degradacion de e mombranas Activacion de Infiltracion, microglia leucocitaria Fig. 1-17. Fendmenos celulares en la isquemia cerebral.Los accidentes cerebrovasculares son una de las tres ‘causas mas frecuentes de coma cerebral y muerte. Con- sisten en la disfuncién neurolégica producida por la re- duccién del flujo sanguineo cerebral. E! cuadro neuro- logico puede ser transitorio 0 definitivo. La isquemia cerebral es una alteracién potencialmente reversible de la funcién cerebral, resultante de la provision inade- cuada de oxigeno 0 glucosa. Si la isquemia es grave co- ‘mo para producir muerte celular, se llega al infarto cerebral, situacion en que las posibilidades de reversion disminuyen considerablemente. La muerte neuronal sobreviene a los 5-10 minutos de isquemia. La falla en la disponibilidad de energfa por las células cerebrales es la base de los sintomas neurolégicos del accidente cerebrovascular. La muerte neuronal se produce cuando las neuronas son incapaces de sintetizar ATP. Al no contar con nutrientes, la supervivencia celular se compromete. Hemos visto en este capitulo que ‘como resultado de la acidosis intracelular por la glucé- lisis anaerdbica se deprime la respiracion mitocondrial, se producen radicales libres y tiene lugar una intensa peroxidacin de lipidos. También se altera la homeostasis iénica neuronal con entrada de Na*, Cl, H,0 y, sobre todo, de Ca”. La entrada de agua conduce al edema celular, con compresién de los vasos sanguineos y mayor reduccién de la circulacion. Las estructuras celulares se degeneran porque no existe la energia necesaria para la sintesis de macromoléculas. ‘Otto factor agravante es la pérdida de los mecanismos de autorregulacién del fiujo cerebral, discutidos en ‘este capitulo. Como vimos, este proceso mantiene relativamente constante el flujo cerebral a pesar de las va- riaciones de la presién arterial media. El sistema es efi- az hasta un nivel inferior de presién arterial media de 60 mm Hg, con limite superior en los 150 mm Hg. En el dtea de infarto cerebral, la autorregulacién desapare- ce y el flujo sanguineo sigue entonces en forma pasiva a los cambios en la presién arterial sistémica. El flujo sanguineo cerebral disminuye ante cualquier proceso que estreche u ocluya un vaso cerebral nu- triente. Se llama estenosis a la oclusién parcial. En el caso de la carétida, se requiere una reducci6n del 50% al 75% del diémetro antes de que haya modificacién severa del flujo. Aun en estas circunstancias, el flujo cerebral puede permanecer normal si la circulacién cola- ?* activa la produccién de radicales libres que se difunden a otras neuronas alterandolas con destruc- cidn celular (véase fig. 1-18). Otros factores agravantes son el edema de astrocitos perineuronales y perivasculares y el daiio endotelial Los componentes del sistema nervioso y su comunicacion teral alcanza a compensar la reduccién. El estrecha- miento arterial es producido en general por depésitos de lipidos en la pared (ateromas). Una caida de la presién sistémica severa puede con- ducit a una disminucién del flujo cerebral, aun en presencia de vasos normales. Esta situacién origina infartos en las zonas de borde, es decir, en las reas loca- lizadas entre la distribucién de dos arterias mayores. Como estas zonas estan al final de ambos arboles arteriales, estén sujetas a una perfusion sanguinea baja, que en condiciones normales es sélo marginalmente suficiente. Son, por lo tanto, las primeras zonas en com- prometerse ante caidas de la presién arterial sistémica. Si esta caida es prolongada y de importancia, sobrevie~ re una isquemia cerebral global. La hemorragia cerebral es una de las formas més graves de accidente cerebrovascular y resulta de la Tuptura espontanea de la pared de un vaso sanguineo debilitado por una hipertensién arterial de larga evolu- cién, o por la presencia de un ensanchamiento congé- ito de la pared 0 un aneurisma. En el primer caso, a hemorragia ocurre hacia el parénquima cerebral (he- ‘morragia intracerebral). En el segundo caso, se acom- pafia ademas de hemorragia hacia el LCR, dado que los aneurismas se ubican en general en la superficie de los hemisfetios. Ambos tipos de hemorragias (intracerebral, subaracnoidea) son de pronéstico serio, debido al efecto de masa y compresién de estructuras cerebrales vecinas y al severo espasmo de los vasos cerebrales debido a la presencia de sangre en el LCR Los accidentes cerebrovasculares estén en general pre- cedidos por ataques isquémicos transitorios, que ceden fen forma espontanea (en un lapso de 15 minutos a 24 horas). Una causa comtn de estos ataques transitorios es el breve episodio de isquemia producido por el pasaje de tun émbolo, que produce obstrucci6n hasta que el émbo- lo se destruye y fluye por el érbol circulatorio. Estos ém- bolos pueden originarse en el corazén 0 en una lesion arteriosclerética de un vaso grande, como la carétida. Un sitio comtin es la bifurcacion de ésta en su rama interna yexterna. Los émbolos producidos pueden causar disfun- cién sensorial, motora 0 del lengugje, o ceguera unilate- ral transitoria, Los ataques isquémicos transitorios deben evaluarse y diagnosticarse cuidadosamente a fin de pre- venir episodios de mayor gravedad. ‘con aumento de la permeabilidad de la barrera hematoencefiilica. Ast, protefnas del plasma entran en el e pacio intersticial cerebral y se produce edema vasogé- nico con aumento de la presiGn intracraneana y mayor compromiso del flujo sanguineo. El cuadro clinicoiologia de las células nerviosas 19 Isquemia Reperfusion Despolarizacién X Liberacién de Radicales glutamato del oxigen Activacién ‘Activacién receptor receptor NMDA no NMDA ll ‘AurientoNa*] ——> | Erogtamas génicos cures ore muerte/supervivencia _ Intracelular Dano Edema mitocondrial intracelular activacién! inactivacién < ail __Ercitoccad Fig. 1-18, Progresién de fenémenos en la isquemia cerebral. que se produce es altamente dependiente del territorio vascular involuerado (recuadro 1-2). Las neuronas presentan un potencial de reposo y cuatro tipos de sefiales eléctricas Las sefiales neurales dependen de las propiedades eléciricas de la membrana celular, y en las neuronas se observan distintos tipos de potenciales. En forma general, y con dependencia de la regién neuronal examinada, las neuronas presentan un potencial de reposo y las siguientes sefiales eléctricas: © Sefial de entrada. « Seffal de integracion. * Seffal de conduccién. * Sefial de salida o de secrecién (fig. 1-19). El potencial de reposo resulta, como en toda célula del organismo, de la separacién de cargas eléctricas a través de una membrana celular que es semipermea- ble. Si el valor del potencial extracelular se fija en forma arbitraria en 0 mY, el interior de las neuronas seré negativo (unos -60 a -70 mV). Este fendémeno no es privativo de las neuronas. Los valores del potencial de reposo en distintas células del organismo varfan entre -40 y -75 mV, con excepcién del mtisculo esqueléti- co, donde alcanza unos -90 mV. Cuando el potencial de reposo de la membrana se hace mas negativo que en la situacién de reposo, es decir, cuando aumenta, se habla de hiperpolarizacién. Por el contrario, una reduccién en el potencial de membrana, por ejemplo, de~70 a—40 mY, se llama despolarizacién. La hiper- polarizacién hace a la neurona menos excitable, mientras que la despolarizacién la transforma en més excitable La sefial de entrada comprende dos variantes, segiin se trate de la superficie receptora de las neuronas sensoriales o de las superticies dendritica 0 somdtica de las neuronas centrales. En las neuronas sensoriales, el cambio de potencial se denomina potencial receptor 0 generador; en las dendritas 0 el soma neuronal se lama potencial sindptico. Ambos potenciales son de naturaleza local, gradua- dos y de propagacién pasiva o electroténica; disminu-20 Parte I - Los componentes del sistema nervioso y su comunicaci6n El deficit neurolégico producido por los accidentes cerebrovasculares depende del vaso sanguineo involu- crado. El cerebro esta perfundido por las arterias card- tidas y las basilares (figs. 1-20 y 1-21). Uno de los cuadros mas comunes involucra al territorio de la arteria cerebral media. Esta arteria tiene dos ramas: una profunda (la lenticuloestriada) y otra superficial (pial). La rama profunda irriga la cdpsula interna, parte del globo palido y del caudado, y la corona radiata. La rama pial irriga la superficie lateral de los lébulos frontal, temporal y occipital. El cuadro clinico que resulta de la estenosis u odusi6n de la arteria cerebral media depende de cual de las ramas es la més afectada. Entre los sintomas mas comunes se encuentran la hemiparélisis y la pérdida de sensibilidad contralateral, ambas mas pro- hunciadas en el miembro superior. Esto se debe a que la representacién del miembro inferior en la corteza sensorial y motora primaria esté en la superficie medial de los ldbulos frontal y parietal (“‘hombrecillo invertido con los miembros inferiores colgando el espacio inter- hemisférico"; cap. 4). Estas areas estn fuera del territorio de la cerebral medi La afasia es comin en las lesiones vasculares del hemisferio dominante (cap. 16). Cuando la lesién ocurre en el hemisferio no dominante, en especial en el lobu- lo parietal, se produce una alteracién grave de la repre sentacién espacial (abandono del hemicuerpo contra lateral o neglect syndrome), en el cual el paciente no atiende a objetos 0 estimulos localizados contralateral- mente a la lesi6n (cap. 16). En forma independiente de ‘este cuadro, puede presentarse hemianopsia contralateral cuando estan involucradas las radiaciones épticas, ‘es decir, las vias talamocorticales que conectan el cuerpo geniculado lateral con la corteza visual (cap. 5). La arteria cerebral anterior irriga al ldbulo frontal anterior y a partes de la corteza frontal y parietal en fa regién interna de los hemisferios. Por las razones ya ci tadas, la alteracién del flujo en esta arteria se acompa- ita de pardlisis y de pérdida de la sensibilidad en el miembro inferior contralateral. Este cuadro no se acom- pafia de hemianopsia ni de afasia. Los ojos pueden es- tar desviados hacia el sitio de la lesién debido al compromiso del drea frontal de la mirada, responsable de dirigir los movimientos oculares répidos de persecucion de objetos en el plano horizontal (véase cap. 5). Cuan- do esta zona esté dafiada, predomina la del hemisferio puesto, raz6n por la que el enfermo tiene los ojos desviados hacia la lesion (véase fig. 10-24). La odusién de la arteria carétida interna da por resultado el infarto de los dos tercios anteriores del hemisferio correspondiente, en el area de distribucign de las dos arterias mencionadas, cerebral media y anterior. Como la arteria cerebral anterior recibe flujo colateral de la homénima del hemisferio opuesto, el cuadro con, frecuencia se limita al compromiso del territorio de la cerebral media (véase fig. 1-21) La oclusion de una arteria vertebral puede pasar inadvertida si la vertebral opuesta est normal y aporta circulacién colateral a través de la arteria basilar. En otros casos, la oclusiOn de la arteria vertebral puede de- rivar en infarto del territorio de unas de sus ramas, la arteria cerebelosa posteroinferior. Esto desencadena un cuadro de compromiso de la porcién lateral del bulbo, conocido como “sindrome de Wallenberg’ Las estructuras afectadas son la rama espinal del trigémino, el tracto espinotalamico, el niicleo ambiguo del vago, el pediinculo cerebeloso inferior y las fibras simpaticas, descendentes (cap. 12). Como consecuencia, el sindrome de Wallenberg comprende, desde el punto de vista sensorial, pérdida de la sensibilidad dolorosa y térmica (pero no tactil) de la porcién homolateral de la cara (via no cruzada del tracto espinal del V par) y pérdida de la sensibilidad al dolor y temperatura de la mitad opuesta del cuerpo (por lesién de la via espinotalamica, que es cruzada) (cap. 4). Hay incoordinacién homolateral de los miembros (por lesién del pediinculo cerebeloso inferior) y disfonia (por pardlisis homolateral de las cuerdas vocales (lesién del nticleo ambiguo del X par). En el ojo homolateral se observan ptosis (caida del par- pado) y miosis (constriccién de la pupila) por lesion del simpatico. Se alteran también de manera significativa los mecanismos del suefio y del sofiar (cap. 15). El sindrome de Wallenberg es un buen ejemplo de correla- cién anatémica, fisiolégica y clinica. También ilustra un hecho de interés: cuando existen cuadros sensoriales motores cruzados (un lado de la cara y el lado opuesto corporal), ello implica lesiones del tronco encefélico. La obstruccién de la arteria basilar lleva al infarto de la porcién superior del tronco encefélico y de ambos lobulos occipitales. Este cuadro con frecuencia es fatal. El par de arterias cerebrales posteriores se origina de la bifurcacién de la porcién terminal de la arterial basilar Cada arteria cerebral posterior tiene una rama hemisté- rica que irriga al 16bulo occipital y ramas perforantes que irrigan al tronco encefalico, junto con otras ramas de la basilar (véase fig. 1-20). La oclusién de las ramas hemistéricas de una arteria cerebral posterior produce hemianopsia (pérdida de la mitad del campo visual) contralateral homénima en ambos ojos (cap. 5). Por ejemplo, una oclusién de la arteria cerebral posterior derecha produce un infarto occipital derecho con pér- dida de la mitad izquierda del campo visual de ambos ojos. Cuando se ocluyen ambas ramas hemisféricas de las cetebrales posteriores, la pérdida total de la visién que se produce se denomina "ceguera cortical” (cap. 5). Losjologia de las células nervioses_21 Arteria comunicante anterior Arteria cerebral Arteria cerebral anterior media Carétida interna Arteria comunicante posterior Arteria cerebral posterior Arteria basilar Arteria Arterias pontinas. cerebelar anterior Arteria auditiva interna Arteria Arteria cerebelar aneeee posteroinferior anteroinferior Arteria espinal Arteria vertebral anterior Fig. 1-20, Irrigacién del cerebro, vista basal. La via sanguinea principal es a través de la arteria carétida intema y el sistema vertebrobasilar, los que se comunican entre sia través del poligono de Willis Cerebral anterior Cerebral anterior Cerebral posterior Cerebral Cerebral posterior media Vista lateral Fig. 1-21. Superficies lateral y medial del cerebro, que muestran la distribuci6n de las principales arterias cerebrales. Las ar~ terias cerebral anterior y media son ramas de la car6tida interna; la arteria cerebral posterior es rama de la arteria basilar.22_Parte | - Los componentes del sistema nervioso y su comunicacién pacientes con este cuadro muchas veces niegan la existencia de la ceguera. Cada arteria cerebral posterior también perfunde al esplenio, denominacién que recibe la porcién posterior del cuerpo calloso. Cuando esta estructura se infarta, en conjunto con la corteza visual primaria del hemisferio dominante, se origina un cuadro de alexia (imposibilidad de comprender la palabra escrita) sin agrafia (imposibilidad de escribir) (véase cap. 16). El cuadro de hemiacromatopsia (pérdida de la visién ‘cromatica de un hemicampo visual) se origina cuando se lesionan las éreas secundarias visuales en el infarto de la porcién inferior y medial del Iobulo occipital. Esto se debe a que en estas areas se encuentran zonas que discri- minan el color (cap. 5). Como en el caso de la hemianopsia, se afecta la visién de color del hemicampo visual puesto a la lesién en ambos ojos. ‘Ademas de las lesiones citadas, que corresponden a las grandes ramas de las arterias cerebrales, se producen también infartos lacumares, o pequefias lesiones de menos de 15 mm de didmetro, debidas a la oclusion de arterias penetrantes pequefias que se han alte- rado por la hipertensién crénica. Aunque de poca ex- tensién, estas lesiones suelen ser devastadoras. Por ‘ejemplo, un infarto lacunar que implica a la cépsula intema o al tracto piramidal en la protuberancia puede producir una hemiparesia grave, o un infarto lacunar del nicleo ventral posterior del talamo puede producir una pérdida sensorial severa contralateral con sindrome talamico (cap. 4). Neurona Neurona —_Interneurona sensorial motora Softal de entrada NK Potenciales — Jo an TY sraduados integracién — “Espiga’ Sofial de conduceién i, | ee Sefal de secretor salida ig. 1-19. Las distintas seftales de recepcién, integracin, conduccién y secrecidn en neuronas sensoriales, motoras ¢ interneuronas. A (a derecha, los distintos potenciales encontrades en cada segmento. (Modificado de Kandel y col. 2000)Biologia de las células nerviosas_23 yen en forma progresiva en intensidad, y no se detectan mds alla de 1 0 2 mm del sitio de origen. Su amplitud es de 0,1 a5 mV, excepto en casos particulares como la placa motora (véase cap. 3) 0 en las sinapsis de la fibras trepadoras con células de Purkinje del cerebelo (véase cap. 11). Los potenciales receptores o generado- res se detectan en los receptores sensoriales y son, en sus distintas variantes, una representacién analdgica del es- timulo, Pueden ser hiperpolarizantes (inhibitorios) o despolarizantes (excitatorios). Los potenciales sindpticos son el medio por el cual una neurona puede modificar el potencial de membrana de las células con las cuales se conecta. Para ello, la neurona presindptica libera un transmisor quimico ©, con menor frecuencia, la transmisiGn se realiza por un mecanismo eléctrico. En la transmisi6n quimica, el neurotransmisor inte- racttia con receptores ubicados en la superficie de la membrana postsindptica, lo cual da lugar a la genera- cidn del potencial sindptico, que puede ser de tipo inhibitorio: potencial inhibitorio postsinaiptico (PIPS) (que es hiperpolarizante) 0 excitatorio: potencial excitatorio postsinaptico (PEPS) (de naturaleza despo- larizante). La duracién de los potenciales sinapticos es variada (desde milisegundos a, en ciertos casos, segundos © minutos). La seffal de integracién se observa en la “zona gati- lo” de la membrana neuronal, donde los distintos potenciales locales, propagados electrot6nicamente, se suman y dan origen al potencial de accién. En general, aunque no siempre, la “zona gatillo” se ubica en el cono axonal, Esta zona se caracteriza por poseer una concentracin elevada de canales de Na* y K* dependientes del voltaje. particularidad que la transforma en la porcién de me- nor umbral de toda la membrana celular. Si la suma de los potenciales singpticos alcanza el umbral, se genera tun poteneial de accién: de alli que se lame “integrado- ra” a la seftal producida. Veremos en el siguiente capitulo que dicha suma puede ser de tipo espacial 0 temporal La sefial de conduccién es el potencial de accién. Mientras que los potenciales sinaptico 0 receptor se propagan en forma pasiva y disminuyen en amplitud con la distancia, el potencial de accién (0 “potencial espiga”) tiene las siguientes propiedades * Se propaga activamente a lo largo del axén (0 en ciertos casos, como las neuronas piramidales de la corteza cerebral, también por las dendritas) # No disminuye su intensidad en funcién de la distancia. ¢ Bs de naturaleza “todo o nada” ‘ Es semejante en todas las neuronas, sea cual fuere la funcién que tenga la neurona (sensorial, motora o de interneurona). La amplitud del potencial de accién es de unos 100 mV y dura 0,5-2 mseg, La sefial de salida se observa en las terminales 5) ndpticas del axdn, donde la despolarizaci6n produce la liberacién de neurotransmisor (sinapsis de tipo quimi co) 0 perturba, debido a la aposicién de membranas, el potencial de reposo de la neurona postsindptica (sinapsis de tipo elécttico). En el caso de las sinapsis quimicas, la libera- cién de transmisor depende de la entrada de Ca** e implica la generacién de un potencial local, llamado potencial secretor, desencade- nado por ei potencial de accién. La entrada de Ca es proporcional a la intensidad del potencial secretor y es esencial para la liberaciGn exocitética del transmisor. La distribucién de canales dependientes del voltaje sefialada (de Na* y K* en el axén; de Ca* en la terminal neural) no debe tomarse como absoluta, En las dendritas coexisten los tres tipos de canales dependientes del voltaje en regiones intersinapticas de la membrana celular; también estén presentes los canales regulados por transmisor, caracteristicos de la regién sindptica. Esta coexistencia de canales de distintos ti. pos define el perfil de descarga tipico de cada neurona (véase cap. 3). Cada neurona comprende un conjunto de macromoléculas especificas y no especificas Hemos mencionado que las formas neuronales son en extremo variadas (unas 10,000). Esta diversidad ci- toldgica es el resultado del proceso embriolégico conocido con el nombre de diferenciaciGn. Cada célula diferenciada sintetiza s6lo ciertas macromoléculas (enzimas, proteinas estructurales, componentes de membrana, productos de secrecién), es decir, utiliza sélo una porcién del material genético que contiene. Muchos componentes de las neuronas son comunes a otras células y, por lo tanto, no son especificos. Otros, componentes se encuentran s6lo en las neuronas, 0 inicamente en ciertos grupos neuronales, y son entonces especificos. Es decir, cada neurona comprende ‘un conjunto de macromoléculas espeeificas y no espe- cfficas. Como ejemplo de lo antedicho, mencionamos aqui algunas diferencias y semejanzas entre los dos componentes neuronales del reflejo miotético, cuya funcién24 Parte I - Los componentes del sistema nervioso y su comunicacién Motoneurona del asta anterior de la médula espinal 22SSees= Célula de Schwann Fibra muscular Terminal neuronal Nodo de Ranvier 8 Axon & Axon tein { Citoplasma dela célula de Schwann, Nacieo de la célula de Membrana de ‘Schwann la célula de Schwann Fig. 22. Estructura histolégica de una motoneurona del asta anterior de Ia médula espinal. A. Un inico axén mietinizado se ex- tiende desde el asta anterior medular a Jas fibras musculares. B. SecciGn transversal a través de las poreiones internodales que comprenden las capas de mielina formadas por la célula de Schwann, C. Seccidn longitudinal del nodo de Ranvier, con en ax6n central desprovisto de la capa de mielina, se analiza en detalle en el capitulo 9 (véase fig. 9-14). El reflejo miotitico esti mediado por una neurona sensorial primaria aferente (Ia), con su soma ubica- do en los ganglios de las raices dorsales, y dos prolon- gaciones, una perifiérica que termina en el huso muscular del misculo esquelético, y una central hacia Ta médula espinal. El segundo componente neuronal de este reflejo es 1a motoneurona alfa ubicada en el asta anterior de la médula espinal, y sobre la cual hace sinapsis la protongacién central de la aferente primaria Ia, La neurona sensorial primaria y la motoneurona alfa difieren entre sf en: + Su forma (seudounipolar en las aferentes prima multipolar en el caso de las motoneuronas alfa). © En el tipo de conexiones que recibe (la informacién de entrada llega a la motoncurona a nivel de las dendritas en un 95% y s6lo el 5% en el cuerpo neuronal; en el caso de las neuronas sensoriales, ello ocurre en uno de los extremos seudounipolares) * En el tipo de receptor presente en sus membranas celulares (sensible a la deformacién celular producida por el estiramiento del misculo en las aferentes primarias; especifico para neurotransmisores como el glutamato, el GABA y la glicina en las motoneuronas alfa). * En el transmisor que emplean (glutamato para las aferentes primarias, acetileolina para las motoneuronas alfa), Como semejanzas entre ambas neuronas pueden mencionarse, entre otras propiedades: ‘ Canales similares de Na‘, K* y Ca del voltaje en la membrana neuronal. Tienen un idéntico mecanismo de intercambio Na* -K* (la bomba Na*-K’-ATPasa). ‘* Ambos tipos de neuronas presentan axones envuel- tos por una vaina de mielina (fig. 1-22 dependientes Es decir, las similitudes y las diferencias dependen de Ja sintesis y la distribucién de las protefnas neuronales. La fraccién de material genético expresada por las cé- lulas nerviosas es la mayor del organismo. Se calcula que unas 200.000 secuencias distintas de RNA mensajero son expresadas en el cerebro, lo cual constituye unas 10-20 veces mas que lo observado en el higado o el rifién. La velocidad de expresién de estos genes es variada. Los estudios sobre genes de expresién temprana (p. ej., onco- gén c-fos) han incorporado un elemento dinimico en la descripcidn de las conexiones cerebrales, ya que se consideran marcadores de la actividad neuronal. En este sentido, los resultados obtenidos coinciden con los de la au- torradiografia con glucosa radiactiva (véase cap. 10). UnBiologia de las células nerviosas _25 adelanto de interés es el andlisis mediante el desarrollo de formas atenuadas de virus (herpes simple, adenovirus) que infectan a las neuronas y permiten la transferencia de genes a las neuronas maduras adultas. Asf se puede indu- cir la sintesis de proteinas que desempeitan un papel cri- tico en Ia fisiologia neuronal. Esta manipulacién genéti- ca es especifica bioquimica y anatémicamente, y puede realizarse en regiones individualizadas de! encéfalo adul- to. Abre también la posibilidad de la terapia génica, Con excepcién de algunas pocas proteinas codificadas por el genoma mitocondrial, todas las especies de RNA mensa- ero en las neuronas tienen origen nuclear. Las neuronas, como otros tipos de células, sintetizan tres clases de protefnas: ‘* Protefnas que se sintetizan en el manecen en él, * Proteinas de sintesis citosélica, pero con destino final mitocondrial, nuclear 0 peroxisémico. © Protefnas que se sintetizan en asociacién con membranas y se distribuyen por medio de vesiculas en distintas organelas. plasma y per- Las proteinas citoplasmaiticas o citosdlicas constituyen la fraccién mas importante y comprenden: a) elementos fibrilares del citoesqueleto (neurofilamentos, tubulina y actina y protefnas asociadas que, en conjunto, representan el 20% de las proteinas neuronales), b) enzimas del metabolismo intermedio. Son proteinas sintetizadas en los polisomas libres y producidas en su forma final, con muy poco procesado posterior y c) proteinas con destino mitocondrial, nuclear © peroxisémico que también se sintetizan en polisomas libres, con insercién posterior en el sitio de destino (transferencia postraduccional) Las proteinas de membrana y secretorias resultan de la accién RNA mensajeros que forman polisomas asociados con el reticulo endoplasmatico rugoso. La sustaneia de Nissl bas6fila, tipica de las neuronas, es el resultado de la tincién de este RNA mensajero. La cadena peptidica comienza a sintetizarse por el N-terminal, y existe una secuencia llamada péptido sefial, relativamente hidr6foba, que no permanece en la proteina madura. El péptido sefial tiene varias funciones. Por un lado, le permite al polisoma unirse a la superficie citoplasmitica de la membrana del reticulo endo- plasmético. Asimismo, detiene la traduccién del RNA mensajero. Por tiltimo, se libera péptido sefial y la ta- ducci6n recomienza. Segtin el destino final de la proteina, el péptido na- ciente: * Se incorpora a porciones de la membrana del retfeu- Jo endoplasmético, que luego se transferirén, previo pasaje por el aparato de Golgi, a la membrana celular (proteinas de membrana) o a distintas organelas, > la membrana nuclear, el aparato de Golgi, las vesiculas secretorias, los endosomas, o el mismo reticulo endoplasmatico. Existen varias configuracio- nes de insercidn de protefnas a membranas, segtin la atraviesen por un tinico sitio de insercién o varios (ejemplo de este tiltimo caso son las protefnas cons- titutivas de los canales iGnicos). © Se trasloca a la luz de las cisternas del reticulo (proteinas secretorias). En el caso de las proteinas secretorias, durante este periodo se produce un proces do activo del péptido original, que incluye ruptura de la proteina en fragmentos de menor peso molecu- Jar, glucosilaci6n, sulfatacién, etc. Estas modificaciones tienen lugar dentro de vesfculas, las que por transporte axoplasmitico son transferidas hacia Ia membrana celular Puede asi concluirse que las protefnas de membrana y las destinadas a la secrecién son modificadas de manera significativa luego de su sintesis, a diferencia de lo que ocurre con las proteinas citosélicas. Los productos secretorios son sintetizados como parte de lar- ‘gas cadenas polipeptidicas, que sufren luego sucesivos procesos de hidrdlisis proteolitica. Los mecanismos de transferencia de las vesiculas desde el reticulo endoplasmético al Golgi, y de allf a Ios sitios de insercién en la membrana 0 de secrecion, son complejos. En las neuronas, las protefnas de membrana y de secrecidn son vehiculizadas a sus sitios finales por una de dos vias diferentes: a) en la via cons- titutiva, las vesiculas se mueven continuamente para renovar el plasmalema, llevando nuevos constituyen- tes y reciclando los viejos a través de los endosomas Luego de ser recuperados del plasmalema, los endoso- ‘mas entran en los lisosomas para ser degradados, 0 son reciclados para reaparecer en la membrana plasmitica y b) en la via regulada, las vesiculas secretorias 0 si- népticas se fusionan con la membrana celular sélo en el momento de la secrecién que, como veremos, es dependiente del Ca” (fig. 1-23). Cada sinapsis tiene un conjunto de receptores, canales y moléculas apropiadas para los neurotransmisores participantes Una cuestién clave en la biologfa de las neuronas es comprender cémo los componentes celulares son diri- gidos a distancia desde el nticleo celular a muy distin-26 Parte I - Los componentes del sistema nervioso su comunicacion Sintesis, ensamblado yy exportacion Transpore ‘axonal retégrado Transporte axonal pido Exocitosis y reciclado de la vesicula Fig, 1-23. Ciclo de vida de las vesiculas sindpticas. Se sintetizan, se ensamblan y se exportan desde el aparato de Golgi transportindose por transporte axonal répido hacia la sinapss. Luego de Ia exocitosis y el reciclado retoman al cuerpo celular por transporte retrdgrado, donde se digieren en los lisosomas. (Modificado de Kandel y col, 2000.) t0s sitios del arbol dendritico o del ax6n, Veremos més adelante (cap. 3) que la funci6n sindptica es el resultado de una particular combinaci6n de proteinas (receptores, canales iGnicos, moléculas de adhesion y sistemas de segundos mensajeros), que determinan la respuesta postsindptica al transmisor liberado en dicha sinapsis. Por Jo tanto, una neurona central, que recibe en promedio 10* sinapsis, debe construir 10* mi- croambientes sindpticos que sean adecuados para las variadas sefiales recibidas. Hasta hace poco se pensaba que estos microambien- tes se obtenfan mediante los procesos de exportacién de proteinas desde el pericarion. Sin embargo, se ha identificado un segundo mecanismo dado por ARN ‘mensajeros que se transfieren desde e! micleo neuronal a sitios sindpticos especificos para facilitar la sintesis local de proteinas. Esta es la raz6n de que se en- cuentren politribosomas en dendritas, inmediatamente por debajo de los sitios postsindpticos. Dos tipos de ‘ARNm predominan en las dendritas, el correspondiente a la proteina citoesquelética MAP-2 (microtubule- associated protein; véase més adelante), y el que codi- fica la sintesis de la subunidad alfa de la proteincinasa dependiente de calmodulina. En menor proporcién, en las espinas dendriticas se encuentran ARNm corres- pondientes a otros componentes del citoesqueleto. Los ARNm mencionados se transportan asociados con los componentes del citoesqueleto, per transporte axoplasmatico lento. En forma semejante a lo que ocurre en las neuronas, se produce la sintesis de protefnas en regiones alejadas del nicleo en células gliales. Por ejemplo, en los oligodendrocitos y en las células de Schwann, la protefna basica de la mielina es sintetizada en los procesos celulares (donde se encuentran los ARNm correspon- dientes), mientras que los proteolfpidos se sintetizan perinuclearmente. La funcién apropiada del sistema nervioso depende del répido y eficiente flujo de informacién entre las neuronas y sus efectores, producido a través de las sinapsis. Si bien la morfologia de la sinapsis se ha estudiado durante mucho tiempo, sélo recientemente se ha obte- nido informacién sobre las sefiales moleculares res ponsables de la organizacién de estas estructuras. La concentracién selectiva de receptores es una de las propiedades tipicas de la sinapsis. Los estudios mas de- tallados se han efectuado sobre el receptor nicotinico de la placa muscular (véase cap. 2). En la sinapsis, la densidad de receptores es de unas 10.000 moléculas/mm?, mientras que fuera de Ia placa motora la densidad es ‘unas 1.000 veces menor. La principal molécula responsable de esta concentracién es una proteina de 200 kDa producida por las motoneuronas y que se asocia con la membrana postsinéptica, Hamada agrina. Esta proteina tiene homologias con otros factores de crecimiento, como el factor de crecimiento epidérmico. El transporte axoplasmatico es una adaptacién funcional a la polaridad extrema de las neuronas Las neuronas son células secretorias. Como las eétu- las endocrinas, en las cuales los grénulos de secrecién se ensamblan en el aparato de Golgi, las neuronas pre sentan vesfculas de almacenamiento del transmisor (vesiculas sindpticas), también formadas en el sistema neuronal de membranas internas. A diferencia de las células glandulares, 1a extrema polarizacién de la neurona hace que en muchos casos la distancia entre elBiologia de las células nerviosas _27 ‘cuerpo celular y las terminales sindpticas sea conside- rable. Léneas arriba hemos mencionado el ejemplo de una motoneurona lumbar, con un axén varios érdenes de magnitud més largo que el didmetro del pericarion, Cobra asf extrema importancia el trafico de sustancias entre el soma y las terminales o dendritas, denomina- do transporte axoplasmaitico. Existen dos tipos de transporte axoplasmittico: * Anterdgrado. + Retrégrado. Dentro del transporte axoplasmatico anterégrado se distinguen los siguientes subgrupos: a) rapido y b) Tento. En esencia, todas las organelas celulares que contie- nen membranas se exportan desde el cuerpo celular por un proceso de transporte axoplasmitico anteré- grado répido, de velocidad promedio de 400 mm/dia. Los principales componentes transportados por este proceso son las vesiculas sinépticas y las mitocondrias, Durante la exocitosis en las terminales neurales, las vesfculas sindpticas se reciclan varias veces y la membrana celular es renovada constantemente por nuevos ‘componentes que arriban desde el soma neuronal. A fin de mantener un equilibrio entre los nuevos componentes de membrana que Ilegan y los que se reciclan en la terminal, estos iltimos retornan al cuerpo celular para su degradaci6n o posterior reutilizaci6n. La velocidad de tal transporte axoplasmatico retrégrado es de unos 200 mm/dia. ‘Ademés de la funcién de reciclado de vesiculas y de la membrana celular, el transporte axoplasmético re- trégrado es utilizado para transferir al soma sefiales producidas en elementos celulares postsingpticos, co- ‘mo por ejemplo, el factor de crecimiento neural. Es- te factor estimula el crecimiento de grupos neuronales durante el desarrollo embriolégico del SNC y tiene una posible aplicacién en la recuperacién del tejido neural adulto ante degeneraciones seniles 0 Iuego de la lesidn. Pertenece a una familia mas amplia de molécu- las tr6ficas neurales, llamadas neurotrofinas, que a: ian sobre receptores vinculados a tirosincinasa y constituyen sefiales de recuperaci6n celular que impi- den la entrada de la célula en el proceso de apoptosis. Las neurotrofinas de mayor importancia son el factor de crecimiento neural, la neurotrofina 3, la neurotrofina 4/5 y el factor neurotréfico cerebral (brain-deri ved neurotrophic factor, BDNF). Todos pueden producirse en la postsinapsis como consecuencia de la actividad neural y son transportados por transporte axoplasmitico retrégrado a las neuronas presinpticas. Es de interés que tanto la actividad eléctrica normal como las crisis convulsivas repe- tidas modifican la anatomfa y Ia excitabilidad de las redes neurales y 1a expresién de los genes que codifi- can a sintesis de neurotrofinas. Es probable que estos mecanismos sean de importancia en procesos norma: les (p. ej., suefio, cap. 15; aprendizaje, cap. 16) y pa- toldgicos (epilepsia, cap. 15). Por transporte axoplasmatico retr6grado, penetran el SNC virus neurotrépicos como los agentes del herpes, de la rabia y de la poliomielitis, asf como toxinas (to- xina tetinica). EI transporte axoplasmatico anterégrado lento presenta dos componentes: a) velocidad de 0,5-3 mnvdfa y b) velocidad de 4-6 mm/dia. A través del transporte axoplasmético anterégrado lento viajan componentes citosdlicos (elementos del citoesqueleto y protefnas solubles). El subtipo més lento comprende las protefnas que forman los neurofilamentos y las que constituyen los microtdbulos (tubulina alfa y beta y proteinas asociadas, como las MAP), El subtipo mis rapido de transporte axoplasmatico antergrado lento involucra a la actina (Ja cual al polimerizarse da origen a los microfilamentos) y a la clatrina (proteina que recubre vesiculas en reciclado en el extremo secretorio); 1a calmodulina también se desplaza en este componente. Como puede apreciarse, los tres componentes principales del citoesqueleto, microtibulos, neurofilamentos y microfilamentos, son transportados a través del ax6n y las dendritas por transporte axoplasmético anterdgrado lento. La forma de estudio de los distintos tipos de tanspor- te axoplasmético consiste en la inyeccién de precursores radiactivos (p. ¢j., aminodcidos) o de microparticulas ra- diactivas en las cercanfas del soma neuronal y el segui- miento de las moléculas marcadas a lo largo del axén. Mediante este procedimiento se ha establecido que el transporte axoplasmético anterégrado répido es: a) dependiente de la fosforilacién oxidativa, b) no es modifi cado por inhibidores de la sintesis de protefnas, c) se observa aun en axones desconectados del soma. Este transporte rapido esta basado en los microtiibulos, que proveen una “via” estacionaria sobre las cuales se mueven las organelas en forma saltatoria. E] transporte axoplasmatico anter6grado répido depende de varios de los filamentos que constituyen el citoesqueleto, es decir, la actina, la miosina y los microtibulos. Los microtubulos proven un “riel” sobre el cual se mueven las particulas, y la traslocacién, que es dependiente de la energia, seria por deslizamiento de filamentos de actina y miosina, en forma semejante al proceso de contraccién muscular (véase cap. 7).28 Parte I - Los componentes del sistema nervioso y su comunicacion Organela Cinesina ~ Microtabulo Fig, 1-24. Una MAP (proteina asociada con los microtitbulos), Ja einesina, de actividad ATPasa, esta directamente vineulada con el transporte axoplasmstico anterSgrado rpido. En presencia de ATP, produce la fuerza necesaria para el desplazamiento de las organelas. Como hemos mencionado, los microudbulos se componen de tubulina y protefnas asociadas (MAP). Una de estas proteinas, la einesina, de actividad ATPasa, std directamente vinculada con el transporte axoplasmitico anterégrado rapido, y produce, en presencia de ATP, la fuerza necesaria para el desplazamiento de las organelas (fig. 1-24). Otra proteina de caracteristicas semejantes, Ia dineina, es la responsable del transporte axoplasmitico retrégrado. Los elementos fibrilares del citoesqueleto neuronal se mueven por transporte axoplasmético lento. Estas proteinas determinan Ia forma neuronal; presentan cambios de importancia en el envejecimiento normal y patolégico (enfermedad de Alzheimer; cap. 16). Las familias de proteinas fibrilares del citoesqueleto neuronal son tres Los principales elementos fibrilares del citoesquele- to axonal son: * Microtibulos. ‘* Neurofilamentos. © Microfilamentos (fig. 1-25). En cada caso se presentan también proteinas asociadas. Los microtibulos, compuestos por 13_protofila- mentos de tubulina alfa y beta, tienen un diémetro de unos 25 nm, y estén orientados Iongitudinalmente, Son de importancia para definir la direccionalidad del transporte axoplasmatico anter6grado répido y del re~ trdgrado. Su longitud maxima en las dendritas 0 en el axén es de unos 0,1 mm, no recorren toda la extension intracelular y no se continéan con microtéibulos del cuerpo celular. Diversas protefnas asociadas (MAP-I, MAP-2, tau) regulan Ia estabilidad de los microtiibulos y promueven su polimerizaci6n, Los neurofilamentos, de 10 nm de didmetro, son los elementos fibrilares més abundantes en los axones (10:1 en relacién con los microtiibulos) y constituyen la base del citoesqueleto. Se denominan neurofibrillas a los haces de neurofilamentos visibles al mieroscopio dptico. Pertenecen, junto a los Hama- dos “filamentos intermedios” de otros tipos celulares, a la familia de protefnas de las citoqueratinas, que ademas comprende a la protefna fibrilar glial, a la desmina y a la queratina. Estén totalmente polimerizados en condiciones fisiolégicas. En la enfermedad de Alzheimer se degeneran en forma ca- racteristica (los llamados tangles u ovillos de neurofilamentos). Una MAP (tau), fosforilada anormal mente, es responsable de este fendmeno. Los microfilamentos, de 3-5 nm de diémetro, son polfmeros de actina en doble hélice. Su constitucién es semejante a la de la actina de otros grupos celulares. En muchos casos, los microfilamentos se fijan a la membrana celular a través de proteinas asociadas, co- ‘mo la espectrina neuronal (0 fodrina), 1a anquirina, la vvinculina y la talina, La mayorfa de la actina neuronal esté asociada con Ja membrana celular; en las dendri tas corticales se encuentra principalmente en las espinas dendriticas, sitio de maxima abundancia de sinapsis. Los microfilamentos también pueden interaccionar con proteinas de 1a matriz. extracelular, como Ia laminina 0 la fibronectina, asocindose con proteinas que atraviesan la membrana, las integrinas. Estas proteinas de superficie facilitan la adhesién y el reconocimiento celular y se unen a diversos componentes de la matriz extracelular, como la fibronectina, el coldgeno 0 la laminina. Las integrinas se consideran receptores para sefiales de la matriz. extrace- Tular que afectan a la funcién celular. Su via de segundo mensajero es la activaci6n de la tirosincinasa (véase cap. 3). Los distintos componentes fibrilares del citoesquele- to, en su conjunto, se hallan en estado dindmico, alar- ‘gindose o acorténdose en forma continua. Por ejemplo, el 50% de la actina presente esté en forma despo- limerizada; su polimerizacién se regula momento a momento por complejos mecanismos intracelulares, atin no totalmente elucidados.

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