FARMACOLOGIA DE LOS EICOSANOIDES

Sirven para el manejo de la inflamació n leve y moderada como también tiene efecto analgésico.

-El meloxicam posee mayor tolerabilidad
gastrointestinal que el á cido acetil salicílico.
-El acido salicílico SI tiene utilidad clínica en el
tratamiento de la osteoartritis.
-La respuesta es: el colecoxib produce
modificaciones importantes sobre la funció n
endotelial.
-La mayoría de AINES inhiben tanto COX 1
como COX 2
-En general los OXIBS poseen similar eficacia
analgésica que los AINES
-La capacidad de inhibir COX1 incrementa el
riesgo de toxicidad gá strica
-Los má s selectivos COX 2 son mas seguros en
el paciente con enfermedad cerebrovascular
que con enfermedad coronaria.
-La disminució n de la producció n de
prostaciclina por las células endoteliales
vasculares es inhibida por los OXIBS.
-La expresió n de la COX 1 es menor en los sitios
de inflamació n comparada con las COX 2.
-La inhibició n preferencial COX 2 NO disminuye
la síntesis de leucotrienos.
-La menor capacidad para inhibir COX 1
aumenta el perfil de seguridad.
-La expresió n de la COX 2 es mayor en los sitios
de inflamació n comparada con las COX 1.
-Los eicosanoides son derivados del á cido
araquidó nico. Este es un lípido de las
membranas.
-Celecoxib produce modificaciones importantes
sobre la funció n endotelial.
-Tanto el acetaminofén como aspirina tiene
efectos antipiréticos por acció n a nivel
encefá lico.
-Ellos son mediadores lipídicos. La producció n
de ellos depende de la especie orgá nica, del
tipo celular, fenotipo, tipo de estímulo.

-La inhibició n de COX 1 no explica los efectos

antiinflamatorios de los AINES.

Las enzimas tomando los lípidos de membranas terminan formando el á cido araquidó nico.
Dependiendo de la vía que coja el á cido araquidó nico vamos a tener diferentes compuestos.

Todos los que está n en amarillo tiene papel fisioló gico.

Tomando la vía de la ciclooxigenasa 1 y 2 (COX 1 y 2)vamos a encontrar dos grandes compuestos. Las
prostaglandinas y los tromboxanos.
Eso es si nos vamos por el lado de la ciclooxigenasa… Pero ahora vá monos por el lado de la
lipooxigenasa; ella me dará leucotrienos.

En otro escenario, es importante inhibir los leucotrienos por

ejemplo en el manejo del asma. Esta a su vez se subdivide en
otro cuadro que me da pereza pegar en: LTB4, LTC4, LTD4,
LTE4. Estos también tienen importancia fisioló gica.

-Normalmente los eicosanoides tienen efectos autocrinos y paracrinos.

-Hacen efecto sobre muchísimas células blanco: glandulares, musculares…
-Normalmente los receptores a los que se acoplan son metabotró picos. Es decir tienen una proteína G
acoplada a el dominio en el receptor. Y por ende me produce o trabajan inhibiendo o activando la adenil
ciclasa.

Entonces miremos má s detallado cada uno

PROSTAGLANDINAS Y TROMBOXANOS:

Trabajan en los vasos sanguíneos, plaquetas, riñ ó n, ó rganos reproductores, temperatura, sueñ o,
hormonal, metabolismo ó seo, ojo.

Casi en todos lados van y desempeñ an papeles fisioló gicos.

Se han producido en la industria farmacéutica aná logos de las prostaglandinas. Por si en algú n
momento un paciente tiene deficiencia de prostaglandinas o puede ser que no tenga problema en la
prostaglandina si no queremos acelerar un proceso.

-Por ejemplo las prostaglandinas activan la contractilidad del mú sculo uterino y favorece el aborto.

-En la dismenorrea también se pueden administrar.

- En qué otras situaciones?
Disfunció n eréctil, hipertensió n pulmonar, enfermedad vascular, conducto arterioso permeable,
agregació n plaquetaria, vías respiratorias, gastrointestinal, sistema inmune.

-El TXA2 actú a como un potente agregante plaquetario (el mayor descubierto hasta ahora) y
vasoconstrictor, el cual a su vez se transforma en el tromboxano B2, que es inactivo, pero má s estable
que el anterior. En el sistema respirtaorio es broncoconstrictor.

-Prostaglandinas: anti agregante plaquetario, vasodilatació n, contracció n mú sculo liso,

En estos minutos vimos el contexto fisioló gicos de los eicosanoides y para que fueron diseñ ados. Ahora
hablemos del escenario fisiopatoló gico.

En muchos momentos de dolor e inflamació n, podemos encontrar a las prostaglandinas y a los

leucotrienos hacer parte de esto.

Estoy diciendo que el dolor es mediado por prostaglandinas. Lo que estoy diciendo es que la
inflamació n, es mediada por prostaglandinas. Luego que el ser humano dice si inhibimos esta
producció n pues disminuimos la inflamació n y el dolor. Y pues tiene todo el sentido.**

Y aparece un grupo de fá rmacos que son los corticoides. Ellos van a manejar los procesos de
inflamació n, estos son má s potentes que los AINES. Los veremos la pró xima semana.

Hoy sabemos que la alimentació n puede cambiar la producció n de eicosanoides. Es decir de forma
sencilla, dependiendo de la alimentació n podemos tener un grado inflamatorio mas alto o bajo. Es decir
que no solo se maneja con AINES.

Los AINES trabajan sobre la

Entonces en una grá fica muestra los AINES NO SELECTIVOS: Los ciclooxigenasa y no sobre la
aines no selectivos son aquellos que inhiben la COX 1 y 2. Es decir no lipooxigenasa. Y ahí también
son selectivos para ninguna. A excepció n del diclofenaco. aparece el acido acetilsalicílico
Ibuprofeno -Flurbiprofeno pues antes trabajaban con esto.
-Diclofenaco -Piroxicam
-Tolmetín -Nabumetoma Sobre esa base científica de
prostaglandinas produciendo
Mirar vida media bioló gica, como se elimina, entre otros factores. dolor, inflamació n… se
desarrollan moléculas que
Ahora vemos uno que es AINES SELECTIVOS COX 2: COXIBS inhibían su síntesis.

La vaina es por que la humanidad quiso inhibir la COX 2: Es decir por

que hay selectivos y no selectivos y por que los selectivos inhiben la 2
y no la 1. La respuesta después del quiz.
Lo que leí de la katzung:

El AA es un precursor de eicosanoides, la cual necesita lipasas como la fosfolipasa A2, fosfolipasa C,

lipasa diglicerido DAG, para liberarse o movilizarse, y así poder sintetizar eicosanoides.

Una vez se libera o moviliza se oxigena por 4 vías independientes:

 Ciclooxigenasa (COX)  y se puede obtener TX A2, potente vasoconstrictor y agonista de

plaquetas. Produce prostaglandinas las cuales ejercen su efecto en los vasos sanguíneos,
terminaciones nerviosas, y células de la inflamació n.
 Lipooxigenasa  La estimulació n de leucocitos incrementa el Ca+ intracelular y libera AA y se
obtiene leucotrienos, que tienen un efecto quimiotactico poderoso sobre EOS, NEU, MAC, y
favorecen la broncoconstriccion y alteraciones de la permeabilidad vascular
  epoxigenasa
 eicosanoide

COX
Existen 2 enzimas de la COX que transforma el AA: COX1 y COX2

1. COX 1

Sirve para funciones de mantenimiento interno como la citoprotecció n del epitelio gá strico.

Inhibidores selectivos:
 ASA,
 ibuprofeno,
 indometacina,
 piroxicam,
 sulindaco.

2. COX 2

Su cantidad aumenta por factores de crecimiento, citosinas, etc.

Es la fuente principal de prostanoides (PGs, TX, prostaciclina) en la inflamació n y el cá ncer. Es-
ta es metabolizada para formar PGI2 TXA2 y PGF
Es decir, se induce durante la inflamació n y facilita la respuesta inflamatoria

Es inhibida por:
 Celecoxib/diclofenaco
 Rofecoxib/lumiracoxib
 Etoricoxib
 Meloxicam

son mas seguros a nivel gastrointestinal pero aumenta la incidencia de edema, HTA y riesgo
cardiovascular, tromboticos,

Los AINES inhiben las COX, siendo dos fá rmacos como la indometacina y el sulindaco los menos
selectivos por la COX1. Mientras que dos fá rmacos como meclofenamato y el ibuprofeno tienen la
misma potencia para COX1 y COX2.

El ASA es capaz de inhibir ambas enzimas en situaciones particulares, por ejemplo, a bajas dosis de ASA
inhibe preferentemente a la COX1 plaquetaria; a dosis altas inhibe ambas sistémicamente

Las prostaglandinas (E, F) se utilizan para inducir parto

Las prostaciclinas (I2, etc) es producida por endotelio para dilatar vasos e inhibir la agregació n
plaquetaria. Tambien sirve para combatir la HTPulmonar y portopulmonar.
El TXA2 es dañ ino porque hace lo contrario de las prostaciclinas. Vasoconstriccion y agregació n plaq. y
por eso se utilizan sus antagonistas e inhibidores de su síntesis para trastornos cardiovasculares

El efecto de las prostaglandinas y los tromboxanos se dan en varios lugares: primero, en el musculo liso
(vascular, vías respiratorias, gastrointestinal, reproductivas). La contracció n es mediada por liberació n
de ca+ y la relajació n por generació n de AMPc. Segundo en las plaquetas, tercero en riñ ones, cuarto en
ó rganos reproductores, quinto en el SN, sexto en la inflamació n e inmunidad, séptimo en el
metabolismo de los huesos, octavo en los ojos y noveno en el cá ncer.

Alprostadil: cuando el Mliso se relaja, este fá rmaco aumenta la permeabilidad vascular, principalmente
en el conducto arterioso de los RN cuando los van a operar del corazó n y para el tto de la impotencia.

Misoprostol: PG citoprotectora contra ulcera péptica

Latanoprost: se usa en oftalmolog para tratar glaucoma de angulo abierto.

LOX

Origina los leucotrienos que utilizan los GB que intervienen en la inflamació n y también está vinculada
con el asma (broncoconstrictores), choque anafilá ctico (sustancia de reacció n lenta de la anafilaxia) y
enfermedades cardiovasculares. Tambien sintetiza PGI2

EPOXIGENASA

Las células endoteliales sintetizan “factor hiperpolarizante derivado de endotelio” para la dilatació n de
ciertos vasos (coronarios), al abrir los canales de K+ activados por Ca+ en el musculo liso. Esto genera
una hiperpolarizació n de células de musculo liso y por ende, vasodilatació n, con lo cual disminuye la PA

ISOEICOSANOIDES

Generan efectos vasoconstrictores y pueden activar los receptores de prostanoides.

Alguien que pueda inhibir la síntesis de eicosanoides, son los corticoesteroides. Son capaces de inhibir
la fosfolipasa A2 y con eso evita la liberació n de AA.

La indometacina y el ibuprofeno inhiben la formació n de prostaglandinas y tromboxanos al inhibir

reversiblemente la COX.

El ASA inhibe irreversiblemente la COX. En plaquetas inhibe la COX1 que resulta con la inhibició n
extendida de TXA2

AINES

En la artritis reumatoide, se liberan sustancias generadas por la lesió n (citosinas, complemento y otros productos de plaquetas y
leucocitos) que estimulan la membrana de los neutró filos y eso me va a generar radicales libres. Có mo? Pues por el anion
superoxido que se forma por la reducció n del oxigeno y eso estimula la producció n de otras molé culas reactivas. La interaccion
de esas sustancias con el AA da lugar a productos quimiotacticos que perpetú an el proceso inflamatorio.
El tratamiento de pacientes con inflamació n busca dos cosas: la primera es que alivie el dolor pero manteniendo la funció n y la
segunda es disminuir la velocidad de lesió n del tejido o detenerla. En este caso, el tratamiento con aines, alivia el dolor
generalmente con el uso de ASA tanto para inflamació n aguda y cró nica.

Los glucocorticoides a dosis bajas tienen propiedades de modificació n de la enfermedad.

Los fá rmacos antirreumá ticos modificadores de la enfermedad disminuyen la inflamació n, mejoran síntomas y disminuye la
velocidad de lesió n osea. Es má s, se dice que su modificació n a la enfermedad es mejor que los glucocorticoides y los mismos
aines.

Todos los aines son acidos excepto la nabumetona

Son bien absorbidos y los alimentos no modifican su biodisponibilidad. Algunos se degradan por fase I y
fase II y a veces lo hace directamente por glucuronizació n. Se unen altamente a proteínas (albumina) y
se eliminan por via renal

Todos los aines se encuentran en liquido sinovial después de adminitraciones repetidas. Aquí lo de la
vida media es todo loco porque es al revés. Si tiene una vida media corta, permanecerá má s tiempo en
las articulaciones y las de vida media prolongada desaparecen rá pidamente del liquido sinovial.

Su funció n es inhibir la síntesis de prostaglandinas ya sea porque inhiba la quimiotaxis, citosinas, o que
genere menor producció n de radicales libres

Mientras que el ASA bloquea irreversiblemente la cox en plaquetas, casi todos los aines son inhibidores
reversibles de la cox.

Los aines disminuyen la sensibilidad de los vasos sanguíneos a la bradicinina e histamina, afecta la
producion de linfocinas y revierten la vasodilatació n en la inflamació n.

Todos los AINES son analgésicos, antiinflamatorios y antipiréticos. Todos (excepto los selectivos COX2)
son antiagregantes. Todos son irritantes gá stricos y por eso se relaciona con ulceras, hx, nefrotoxicos.
Tambien puede haber hepatotoxicidad, pero ojo, no todos ni siempre.