Tehnologie Farmaceuti Anul IV, Semestrul 2 CURS 10 Acesta este un material intern al Universitatii de Medicina si Farmacie ,Carol Davila”, distribuit pentru a facilita pregatirea studentilor. Orice reproducere sau utilizare a acestui material, integral sau partial, Orice alta in alt scop decat cel menfionat anterior, fra permisiunea scrisi a autorilor este interzis utilizare sau reproducere va fi sanctionaté conform legilor in vigoare. Pentru orice informatii si i-va dis plinei Tehnologie farmaceutica si Biofarmacie, solicitari adresayied an TV, sem 2, 2021-2022 Curs 10 ACOPERIREA COMPRIMATELOR PROCESUL DE ACOPERIRE Definitie Aplicarea a unui material de acoperire pe suprafata exterioard a unui nucleu (sdmbure, substrat) in scopul conferirii de noi proprietati si beneficii fata de comprimatele neacoperite Alte substraturi: > solide: fae ai + sisteme multiparticulate ~ in scopul modificatii eliberdri API: + Peletes + Non-pareils (sfere de zahar); + Cristale de API + capsule gelatinoase tari si moi - mai rar Enteric coating APL~active pharmaceutical ingredient > — lichide (acoperire prin tehnica microineapsuliirii) u iy ‘elas pareme “Seovaor tos rte wtlaopeetne C= nt poser Fig |. Reprezentarea schematica a procedeului de microincapsulare prin coacervare Microincapsularea — procesul prin care 0 substanfi lichida, solid’ sau gazoasi de mici dimensiuni este acoperit complet cu un invelis polimeric. Aplicatii: Industria farmaceuticd — scop: mascarea gustului neplicut al unor substanfe, dirijarea eliberd prin folosirea de invelisuri enterice. Industria alimentard — scop: impiedicarea volatilizarii aromelor din produsele uscate, eliberarea de arome sau alfiaditivi alimentari in momentul preluerarii termice. Industria cosmetica ~ produse/esantioane ,scratch-n-sniff” COMPRIMATE ACOPERITE (F. Eur., monografia ,.Tablets”: Coated tablets”) Definitie. comprimate acoperite cu unul sau mai multe straturi, formate din amestecuri de substanfe, care pot fi: © risini naturale sau sintetice, gume, gelatine, diluangi insolubili inactivi, zaharuri, agenti de crestere a plasticitafii, polioli, ceruri, opacifianti, coloranti autorizati si uneori aromatizanfi sau substanje active. Substantele utilizate pentru acoperire: © sunt aplicate sub form verse* in condifii care favorizeazi evaporarea solventului ‘Comprimatele acoperite sunt reprezentate de: > nuclee acoperite cu unul sau mai multe straturi (invelisuri) continue si uniforme, cu texturd diferita, formate din zahar sau alte substanfe dulei, cand se numese drajeuri sau > nuclee acoperite cu pelicule subtiri (filme) din diferite substante (polimeri), cénd se numese comprimate filmate. Cuantificarea procesulni de acoperire se face prin ,ciistigul de mas” (% din masa inifialé a nucleului). 111 Ca regula general, masa invelisului nu trebuie sf fie mai mare deeét masa nucleului, Castigul de mas dupa acoperirea cu filme polimerice (si uscare) este de 3 — 5%, iar dupa drajefiere este de ~30-50%. Procedee de acoperire a comprimatelo > Acoperire cu filme polimerice = Filmare Acoperire cu zahar sau alte substante dulei = Drajefiere Acoperire prin comprimare — comprimate cu nucleu/multistrat (ex. Arthrotec comprimate gastrorezistente: nucleu gastrorezistent cu diclofenac sodie, inconjurat de un strat ce contine misoprostol). vvY Seopul acoperirii comprimatelor. Avantaje © imbunitifirea parametrilor organoleptici: mascarea gustului sau mirosului neplicut al nor substante medicamentoase. Ex: Bromura de butilscopolamoniu — gust foarte amar —+ Buscopan drajeuri © protejarea API de: © er, lumind, umiditate — prin aplicarea unui inveliy opac; © aviditatea gastricd - prin aplicarea unui invelig gastrorezistent / enterosolubil ~Gastro-resistant tablets” (monogr. ..Tablets"): tablets covered with g-r coating conform to the definition of coated tablets”. ¢ evitarea interactiunii intre componente incompatibile, prin separarea lor in nucleu si invelis © modificarea cineticii de eliberare a API — cliberare modificatd (intarziata, prelungita, secventiala); Drug blood concentration after administering products ‘with different release profiles Fig. 2. Reprezentarea concentratiei plasmatice dupa administrarea unor medicamente cu diferite profile de eliberareTehnologie farm Curs 10 *imbuniitifirea rezisten{ei mecanice a comprimatelor —> f umplere si ambalare automate de mare vitezi © usurarea identificdrii preparatului si conferirea unui aspect mai elegant (“sales appeal”) prin coloratie si stralucire; conferirea unui aspect caracteristie, greu de falsificat * objinerea unor preparate mai usor de inghifit (cu suprafaf’ neteda, alunecoasd), ceea ce duce Ja imbunatatirea compliantei pacientului, ied an TV, sem 2, 2021-2022 ilitarea manipulirii pe linii de Dezavantajele acoperirii comprimatelor - aparitia unor probleme biofarmaceut + greseli accidentale de tehnologie (conduc la defecte de acoperire, cu. consecinta modificarii cineticii de eliberare a substantei active). + din cauza comple: formularilor pot aparea interactii intre componente. ~ tehnologia de fabricatie mai complicati conduce la costuri mai mari ale productiei si ale produsului finit. ACOPERIREA CU ZAHAR A COMPRIMATELOR = DRAJEFIEREA - cea mai veche metoda de acoperire a comprimatelor - se bazeaza pe depunerea succesiva pe nuclee preformate (comprimate) a unor inveliguri de zahiir sau alte substange dulei, dragée (ft.) — produs de cofetarie, deriva din grecescul tragemata - bomboand, desert Avantaje + materii prime iefline si sigure; + echipament ietfin: + compliant bund. Dezavantaje * consumator de timp: procesul dureaza de la cdteva ore la cateva zile; + crestere mare a masei, comprimatele nu isi pistreazi forma initial, spre deosebire de comprimatele filmate (drajeurile nu pot avea logo-uri, sanfuri de rupere, deoarece acestea ar fi acoperite de stratul de drajefiere); + necesita personal specializ + produsele rezultate sunt fragile (straturile de drajefiere sunt mai casante decat cele de filmare). Drajeurile sunt alcdtuite din nucleu = simbure si stratul de acoperire = invelis. 1, Nuclee (simburi) ~ se obtin in prealabil conform tehnicilor de preparare a comprimatelor. ~ contin API ~ pot avea forma lenticulara / cilindri cu feye bombate / cilindri plati. Cerintele pe care trebuie si le indep! + sii se rostogolease’ usor in acest scop, forma cea mai potrivitd este cea rotunjit, ce permite rostogolirea libe minim intre nuclee jeaseA nucleele pentru o acoperire adecvata:Tehnologie farm Curs 10 ied an TV, sem 2, 2021-2022 - cea mai nepotriviti forma este cea cu fete plate si margini ascutite, caz in care rostogolirea este incetinita si riscul lipirii nucleelor este mare. + curbura = raportul inltime / diametru trebuie si fie optim pentru a facil inveligului si acoperirea marginilor ‘a aplicarea r=D aza drajeului D= diametrul nucteului + si fie suffcient de rezistente: + pentru a nu se ciobi /fisura in toba de drajefiere, + pentru a evita ruperea invelisului, + sisa asigure dezagregarea in timpul corect, + cu obfinerea de produse corespunzaitoare ca forma si marime. 2. Invelisul (materialul de acoperire) + trebuie si fie usor de aplicat in conditiile fiecarei etape de drajefiere. Formularea invelisului (materialului de acoperire) + Zahir / inlocuitori; antiaderenti; + Coloranti + Aromatizanti (mai rar) + Agenti de lustruire 1. Zahir =componentul principal al stratului de drajefiere; - se aplicd sub formi de sirop rece sau cald, concentrat sau diluat, in funetie de etapa drajefieri; - in momentul preparirii solutiei de acoperire se acordi deosebiti atenjie formarii zahirului invertit (amestec de glucoza gsi fructoza, rezultat prin hidroliza zaharozei) — acesta este higroscopic si conduce Ja obtinerea de invelisuri moi (zaharul invertit se formeaza prin incdlzirea solutiei de zahar > 50°C sau cand pH <6) = solufiile saturate sau suprasaturate de zaharoza cristalizeazi prin uscare, fiind astfel posibila cristalizarea zahvirului in sirop inainte de acoperire !! 2. inlocuitori (substituenti) ai zaharuh + glucozi, lactozi + aleooli de zahar (sorbitol, manitol, xilitol, maltitol) Avantaje: ~ necariogeni - calor putine - feet ricoritor = unii~efect laxatiy (la cantitigi mari) Liangi (aglutinantiy Rol: de a lega straturile de acoperire de nucleu si intre ele. Exemple: guma arabicé, gelatina, derivari de celuloza, povidond.Tehnologie farm Curs 10 ~ se utilizeaza si lianti cu proprietati enterice, de ex. copolimerii metacrilici (produse Eudragit®) cAnd rezulta drajeuri gastrorezistente (ex. Dulcolax drajeuri gastrorezistente). ied an TV, sem 2, 2021-2022 4. Diluanti si antiaderenti — se adauga materialului de acoperire (subacoperire si stratificare) in scopul reducerii frecariiintre nucle. - sin, pulberi absorbante si de pudrare - se adaugi fie in dispersia de acoperire sau sub forma de pulberi, alternativ cu adaugarea siropului Exemple: caolin, carbonat de calciu, suifat de calciu, fosfat dicalcic, amidon, dextrind, talc, dioxid de siliciu coloidal anhidru. anumite faze ale drajefieri 5. Coloranti Rol: protejarea fata de lumina sau doar scop estetic. - se uilizeaza vopsele /coloranti (sunt solubili) si/sau - lacuri / pigmengi (sunt colorant insolubili) — oxizi de fier, dioxid de titan (opacifiant, culoare alba) + Anexa la OMSP 875/2006 — 43 coloranti admisi pentru colorarea medicamentelor de uz uman. 6. Agenti de lustruire Rol: dea conferi stralucire drajcului gi de a evidentia culoarea ~ in acest scop se utilizeaza ceruri (de albine, Carnauba), parafina solida, ce se aplica solutii in solventi organici sau sub forma de pulbere micronizata, La finalul procedeului de drajefiere, invelisul depus reprezint 30 ~ 50 % din masa ini nucleului. ECHIPAMENTE DE DRAJEFIERE 1. Tobe de acoperire convenfionale (cazane / turbine de drajefiere) + confectionate din fier galvanizat, ofel inox sau eupru + forma + sferied (sferd turtita sau alungita) + de lalea + partial deschise + se rotese (15 — 40 rpm — in functie de faza de drajefiere) in jurul unui ax inelinat (25 — 45° in funetie de constructor) in timpul drajefierii I de functionare: Peste nucleele (comprimate) care se rostogolese in turbina se toarnd / pulverizeaza in mod repetat solutii / suspensii de acoperire, altemativ cu indep&rtarea solventului prin uscare in flux de aer cald insuflat in turbind. Deficienje - amestecare insuficient’, deoarece exist puncte moarte in interiorul tobei, mai ales la capacitati mari = find echipamente deschise — eficienfa de uscare este mica — deoarece sistemul de exhaustare (de indepairtarea a aerului umed si a prafului) este inadeevat.Tehnologiefarmaceutic8 an IV, sem 2, 2021-2022 Curs 10 Fig. 3. Reprezentarea schematica a principiului de functionare al unei tobe conventionale de drajefiere 2. Tobe de acoperire conventionale modificate Fati de tobele conventionale s-au adus urmatoarele modificari: Modificari ale pozitiei: uscitorului de aer conductelor de evacuare a aerului umed + prafului duzei de spray-ere fata de patul de nuclee. Aparitia deflectoarelor, care sunt dispozitive din interiorul tobei ce schimbai directia de migcare a fluxului de lichid de acoperire si a masei = ,patului” de comprimate. Avantajele deflectoarelor - eficienta crescuta a amestecirii, ce conduce la distributia uniforma a materialului de acoperire, precum gi la eresterea eficienfei uscari Fig, 4. Reprezentarea schematiea a unci tobe conventionale modificate cu tub de imersie Dezavantaje + deflectoarele imprima o frecare crescuti, ce poate conduce la eroziunea / ruperea nucleului, + curajarea echipamentului este pufin mai dificil,‘Tehologie famacs Cuts 10 3. Turbine de acoperire perforate i an TV, sem 2, 2021-2022 + acrul cald este directionat in turbind, treee prin patul de comprimate care se roteste si este eliminat in functic de constructia echipamentuh + prin perforatiile tobei in dreptul patului de comprimate (echipament Accela-Cota / Anglia si Hi-Coater / Japonia) + prin spatele tobei (Dria Coater / Germai + _printr-un tub de evaeuare (Glatt / Germania). SS pain IN sara j za Fig. 5. Echipamente Driacoater gi ‘Acella-Cota Avantajele turbinelor perforate + imbundtajesc eficienta uscarii gi evacuarii + sunt adeevate si pentru acoperirea cu filme polimerice (ce utilizeaza dispersii de acoperire apoase sau organice ) + au un anumit grad de automatizare prin programarea paramettilor de acoperire: + debit de lichid aplicar, + timp + viteza de rotatie a turbinei, + conditii de uscare: debit de aer, t°C DRAJEFIEREA. Fazele procesului de drajefiere: 1, Izolarea (sigilarea, acoperirea) nucleelor 2. Subacoperirea (predrajefierea, invelirea intermediara) 3. Stratificarea (ingrosarea) 4, Netezirea (finisarea) 5. Colorarea 6. Inscriptionarea = Imprimarea 7. Lustruirea (polisarea, slefuirea)Tehnologiefarmaceutic8 an IV, sem 2, 2021-2022 Curs 10 1, Lzolarea (sigilarea, acoperirea) nucleelor acoperirea nucleului cu un strat izolator in scopul proteja formularile de acoperire gi cresterii rezistentei mecanice = nu este obligatorie, dacd API nu este hidrolizabila sau nu este foarte usor solubila in apa. Se folosesc solutii organice de polimeri insolubili in ap’. Ex de substanfe pentru sigilare (compusi insolubili in apa): acetoftalat de celuloza, acetoftalat de polivinil, rezine acrilice, shellac (+PVP). in formulare se pot adauga si plastifianti, iar pentru cresterea impermeabilitatii la apa se utilizeaza ulei de ricin, ceruri, parafina, unt de cacao, Ex de solvent: alcool, alcool izopropilie, acetond. API de actiunea umidiaqii din Scopul izolirii nucleelor: ~ evitarea piitrunderii apei in nucleu (provenite din solutii de zahair adéugate in cursul drajefierii) - evitarea migrZrii componentelor din nucleu in stratul de acoperire - scaderea friabilitatii nucleului (simburelui) - scdderea abraziunii nucleului + Dupa etapa de izolare masa nucleului creste cu 1-3 %. 2. Subacoperirea (predrajefierea, invelirea intermediara) - asupra nucleului izolat se aplicd un nou invelig (sub forma a 4-8 aplicari) in scopul modificarii formei (rotunjire) si a cresterii masei nucleului (apropiindu-le de cele finale). ~ acest strat reprezint& un bun substrat pentru etapa urmitoare (de stratificare). + Dupa etapa de subacoperire masa nucleului creste cu -25 %. A. Asupra nucleelor se aplicé 0 solutie calda de sirop cu guma arabica/gelatind, acestea devenind lipicioase, urmand apoi pudrarea lor cu o pulbere de acoperire ce contine diversi agenti diluanti si lubrifianti pentru evitarea aderirii nucleelor (tale, caolin, fosfat dicalcie, amidon, dextrind, dioxid de siliciuy. B. Se aplicd o suspensie din pulberile mai sus mentionate intr-un sirop ce poate confine si macromolecule (gelatind, gum arabica) Se fae 4-8 aplicari, fiecare aplicare fiind urmati de uscare pani la un anumit continut in umiditate. Ezem™ » === Nucleele rezultate au suprafata neregulata, 3. Stratificarea (ingrosarea) ~ reprezintt acoperirea cu stratul prineipal de zahiir.Tehnologie farm Curs 10 Scopul: uniformizarea suprafejelor neregulate ale nucleelor acoperite anterior gi cresterea in greutate cu pani la 40% din greutatea initial’. Difera de subacoperire mai mult ca metoda de lucru, decat ca si compozitie a straturilor de acoperire Se fac 15-20 de acoperi + fie cu solutii de zahar, alternativ cu pudrarea cu pulbere de acoperire (d <0,01mm — pt a nu se obtine 0 suprafata aspra) + fie cu suspensii ale acestor pulberi in sirop concentrat 4. Neterirea (finisarea, uniformizarea) ~ consti in uniformizarea suprafefei rugoase a comprimatelor necesar’ inainte de colorare pentru a asigura stralucirea comprimatelor ~ nu trebuie confundata cu etapa de lustruire Se acopera cu sirop de diverse concentratii, in mai multe etape: 10 acoperiri) pentru o acoperire uniform, pnd + initial, sirop concentrat cald, cnd se depun cristale mari de zahii + apoi solutii de zahar din ce in ce mai diluate, reci ( la masa prevazuta, + uscarea finald se face cu aer rece pentru a se obtine straturi finale cu o structura mai compacta, 5. Colorarea = se aplica initial un sirop vascos + colorantul dorit (solubil sau insolubil ~ pigment) - apoi caiteva straturi de sirop diluat + colorantul dorit > pana la masa dorita si culoarea final dorita. Vopsele solubile conduc la comprimatele cele mai elegante, cu o culoare clara si strlucitoare, dar prezint neajunsuri - pot fi necesare pani la 60 de aplicari, > 24h, Pigmengii (insolubili) prezinté avantaje: daci sunt opaci sau se adaugi un opacifiant (dioxid de titan), culoarea se obfine mult mai repede. Fiecare aplicare este urmata de uscare. Se evita t°C crescuta deoarece conduce la alterarea culorii, I!!! Este etapa care asigura uniformitea coloratiei si uniformitatea masei comprimatului de la garja la sari, fiind un proces foarte important, dar si dificil, 6. Inscriptionarea — este optionald. - permite identificarea produsului, chiar sia producatorului - se realizeazi cu cerneala farmaceutica, 5. Lustruirea (polisarea, slefuirea) ~ se imprimi luciul caracteristic suprafetei drajeurilor - const in pulverizarea unor solutii organice de ceruri (liquid wax”) sau a cerurilor sub form de pulbere micronizata (“powdered wax”) peste drajeuti Ex: ceara de albine, ceari Carnauba, parafina solida. + Lustruirea poate fi ule de shellac sau de alt rezina, inlocuita cu Hicuirea, ce const& in aplicarea unei peli 10ied an TV, sem 2, 2021-2022 Curs 10 Limitele drajefieri + proces laborios (= 8 ore — edteva zile), presupune interventia operatorului, automatizare scazuta cand se utilizeaza tobe clasice * posibilitatea inactivarii unor API din cauza: + inmuierii repetate a mucleelor in solujiile sau suspensiile apoase de acoperire + sau a incdlzinii prelungite (in timpul usearii) + lipsa de plasticitate a invelisului (fragilitate) + inlocuita de acoperirea “film sugar coating” si acoperirea eu film. Film sugar coating (FSC) (“Acoperire uniforma”) Metodi moderna de acoperire, ce face trecerea de la metoda traditional de drajefiere la metoda moderna de acoperire cu polimeri, Se obtin drajeuri, dar in conditiile de fabricatie ale acoperirii cu filme polimerice. Scopul dezvoltarii acestei tehnologii a fost optimizarea acoperirii cu zahar, prin reducerea numarului de etape, a timpului si a costului acestui proces. Etape: 1. Sigilarea (daca este necesar). 2. Aplicarea repetata a unei singure formulari de sirop ce contine toti excipientii ce formeaza invelisul de drajefiere = dispersie care confine zahar (sau inlocuitori), lian}i, plastifiant, diluanti, opacitfianyi, coloranti. ~ exist produse ready > IsuPolish® FSC (Biogrund, SUA) = premix de pulberi pe baza de isomalt, sueroza, HPMC, pigmenti si alti exeipient. > IsuPolish® G (Biogrund, SUA) aspect perlat si alti excipienti. 3. Lustruirea (dacd este cazul; pentru un aspect perlat, aceasta etapa nu este necesard) = premix de pulberi pe baz de isomalt, pigmenti minerali cu Ayantaje: - objinerea unor produse ce prezint& avantajele drajeurilor, dar obinute in conditiile acoperirii cu filme polimerice. - reducerea timpului de acoperire, prin reducerea numarului de etape si reducerea timpului de uscare. - posibilitatea utilizarii inlocuitorilor de zahar (de tipul alcoolilor de zahar) cu indice glicemic scazut. - automatizare erescutd prin utilizarea echipamentelor moderne de acoperire cu filme polimerice. - edstig de masa la acoperire mai mic (10-20%), comparativ cu metoda traditional (30-50%). - aspeet lucios sau perlat, uneori far necesitatea unei etape de lustruire. liografie Tuliana Popovici, Dumitru Lupuleasa. Tehnologie farmaceutica, vol 3, cap. Forme farmaceutice solide acoperite. Ed Polirom, 2009. jabriel Saramet, Dumitru Lupuleasa, Forme farmaceutice solide, cap. Forme farmaceutice solide eliberare controlata. Ed, Printech, 2013 ul