Tehnologiefarmaceuic8 an IV, sem 2, 2021-2022 Curs11 Tehnologie Farmaceutica si Biofarmacie Anul IV, Semestrul 2 CURS 11 Acesta este un material intern al Universitatii de Medicina si Farmacie ,Carol Davila”, distribu pentru a facilita pregitirea studentilor. Orice reproducere sau utilizare a acestui material, integral sau partial, in alt scop decat cel mentionat anterior, fird permisiunea scrisi a autorilor este interzis. Orice alta utilizare sau reproducere va fi sanctionati conform legilor in vigoare, Pentru orice informatii si solicitari, va rugim s& va adresati disciplinei Tehnologie farmaceutica si Biofarmacie.Tehnologiefarmaceutic8 an IV, sem 2,202 Curs11 2022 ACOPERIREA CU FILM Reprezinti aplicarea pe un substrat solid (nucleu - comprimate/ multiparticule/ chiar capsule) aflat in continua rostogolire, a unui invelis sub forma unui strat subfire, continu si uniform de polimer asociat si cu alte ingrediente prin pulverizare sub forma de solufie sau suspensie, in conditii care sa conduc’ la evaporarea solventului (flux de aer, t°C). ACOPERIREA CU FILM A COMPRIMATELOR Este un procedeu modern de acoperire ce prezint numeroase avantaje fafa de drajefiere. Avantaje: 1. posibilitatea modificdrii profilului de cedare a API, usor de adaptat pentru eliberare modificata (prelungita, intarziata, pulsatorie); 2. asigurdt rapiditate in succesiunea fazelor tehnologice — o singurd etapa (drajefierea — 7 etape) } ~ astfel se reduc timpul de lucru la 1% ~ 2 ore si costurile de productic; 3. eresterea in volum si masa foarte micii; > 3-5 % din masa comprimatului, fat de 30-50% la drajeuri, 4, comprimatele pistreaz’ forma inifiala a nucleului originar, spre deosebire de drajeuri; 5, comprimatele filmate sunt mai rezistente la abraziune decat drajeurile; 6. procesul de obfinere este automatizat, nu necesiti o specializare prea mare a personalului; > astfel se asigura reproductibilitatea calitijii loturilor si GMP mai usor de respectat. 7. permite inseripfionarea (stanjarea de logo * i, trasarea de lini mediane “pentru divizare in Ys egale” sau in scop estetic; in cazul drajeurilor, acestea ar fi acoperite); > colorarea invelisului, astfel produsul este mai atractiv si mai distinetiv. ACOPERIREA CU FILM A MULTIPARTICULELOR, Tipuri de multiparticule ce pot fi acoperite: > Granule: Pelete Sfere de zahir (sugar spheres, beads, non-pareils) tale de API v‘Tehnologie farmaceuticl an TV, sem 2, 2021-2022 Curs 1 Multiparticulele acoperite fie se incarcd in capsule gelatinoase tari (avantaj: se pot asocia fractiuni acoperite diferit sau care contin API diferite), fic se comprima direct, fara distrugerea filmului de acoperire, comprimatele rezultate purtind denumirea de MUPS = multiple unit pellet system (ex: Betaloc Zok 50mg/100mg comprimate cu eliberare prelungita). Fig 2. Sisteme de eliberare de tip MUPS: A. MUPS obtinut din pelete tip matrita B. MUPS obtiut din pelete acoperite Avantajele acoperirii multiparticulelor Multiparticulele tree prin sfincterul piloric (chiar inchis are un diam, de 1,6 mm) si se distribuie de-a lungul TGI, independent de tranzitul alimentelor. 1. se distribuie pe © suprafafi mare in TGI, astfel: = rise mai mie de producere ~ _absorbtie sporita a API. itatilor, ulceratiilor gastrice Acoperirea cu film a multiparticulelor este 0 acoperire functionali prin care se confera formei farmaccutice o eliberare modificata (prelungita, intarziat fractiuni de pelete acoperite dife sau pulsatorie), fie prin asocierea de , fie prin acoperirea cu mai multe straturi care contin API.Tehnologiefarmaceutic8 an IV, sem 2,202 Curs11 2022 Fig. 3. Tipuri de eliberare a API din forme farmaceutice a. Imediatii b. Prelungita c. intarziata d. Pulsatorie (secventiala) TIPURI DE ACOPERIRE CU FILM in functie de solubilitatea polimerilor ce aleatuiese filmul si de nivelul din TGI la care este eliberata API: 1. Acoperirea neenterict acoperirea cu un material/film solubil in apa (gastrosolubil) ce asigura eliberarea gastricd a API. in acest scop se utilizeazi pentru acoperire: > polimeri solubili in apa sau > polimeri solubili in apa la pH polimeri solubili in apa la pH >5. (gastrorezistenyi/enterosolubili) sau > polimeri insolubili, dar permeabili pentru apa. Obiectiv — Dirijarea elibera API in intestin, in scopul: a. prevenirii inactivarii unor API la pH-ul gastric tomacului de actiunea iritanta a unor APITehnologiefarmaceutic8 an IV, sem 2,202 Curs11 2022 ¢. cliberirii de substante cu actiune locald la nivel intestinal (ex: eliberarea fintitd la nivelul colonului — ex: antiinflamatoare intestinale si anticanceroase) cliberarii modificate (intarziate, prelungite, seeventiale). Materiale utilizate la acoperirea cu film (formularea invelisului) Componente: Produsele de acoperire se aplicd sub forma de solutii / suspen: a. principale: > agenfi formatori de film (polimeri), > solventi/vehicule. b, adjuvangi si aditiv > plastifianti > agenti de dispersare (de stabilizare a dispersiei de acoperire), v lubrifianti, > opacifianti, coloranti (pigmenti), > aromatizati (rar), i de acoperire. 1. Polimeri formatori de film Cringe: compatibilitate cu celelalte componente ale filmului; netoxic, inert fiziologic gi chimie; usor de aplicat —> un film eontinuu, uniform, rezistent mecanic, neted si elegant; gust si miros acceptabile, preferabil inodori si incolori; ‘si determine formarea de filme solubile in toate conditiile de pH din TGI sau numai la anumite valori de pH stabilitate in prezenfa calduri, luminii, umiditatii aerului sia substratului pe eare il acoper’; pastrarea proprietatilor pe toata perioada de valabilitate a produsului,Tehnologiefarmaceuic8 an IV, sem 2, 2021-2022 Curs11 Clasificarea polimerilor filmogeni Dupa solubilitatea in apa: 1. Polimeri solubili in apa (gastrosolubili) —> acoperire neentericd (in scopul mascarii gustului si mirosului sau protectiei substantei active) » Derivati de celuloza solubili: Ex: metilceluloza (MC), hidroxipropilmetilceluloza (HPMC, hipromeloza), hidroxietileeluloz (HEC), carboximetilceluloza sodicd (CMC-Na, carmelozii); - determini filme clare, nelipicioase, cu rezistenté mecanici mare = se utilizeaza polimeri cu grade de polimerizare diferite si vascozitati diferite pentru aceeasi concentratie = prezinta puritate avansa = se pot asocia cu diferiti solventi > Derivati de vinil Ex: polivinilpirolidona (PVP, povidona); copovidona = copolimer de vinil pirolidona si vinilacetat > Macrogoli (polietilenglicoli sau PEG-uri) = se utilizeaz macrogoli solizi, cu masa moleculara mare - determin’ formarea de filme higroscopice, de aceea se asoci: cu derivati de celulozi (CMC-Na) 4 cu alti polimeri, in special > Produse naturale Ex: balsam de Tolu, gelatin’, invelis de sandarac ~ rezing natural, produs de exsudatie a ramurilor unui copac aseminitor chiparosului 2. Polimeri solubili in api dependent de pH 2.1. polimeri solubili in api numai la pH <5.0 - se utilizeazi pentru: - filme solubile in mediul acid al fluidului gastric (din stomac si prima portiune a intestinului), cu rol de mascare a gustului sau protectie a substantei active. Ex: copolimeri ai acidului metacrilic: copolimer butilmetacrilat = Eudragit® E. 2.2. pi imeri solubili in apa numai la pH > 5.0 - se utilizeaza pentru: = inveliguri gastrorezistente i enterosolubile, eliberdnd substanfa activa in mediul alcalin intestinal,Tehnologiefarmaceuic8 an IV, sem 2, 2021-2022 Curs11 Ex: v derivati de celuloza: acetoftalat de celulozd (CAP), ftalat de hidroxipropil (HPMCP), fialat de carboximetileelulozi (CMECP), acetosuccinat de hidroxipropil metilceluloza (HPMCAS) metilecluloza acidului metacrili > copolimeri Eudragit L®, Eudragit S®, Eudragit FS®, Acryl-EZE® > derivati de vinil: polivinil acetoftalat (PVAP), derivati de acid alginic: acetoftalat de acid alginic, acetosuccinat de acid alginic. > polimeri naturali: cheratina, zeind, salol, shellac, lauroildextran, galactomananul reticulat. Polimeri solubili in apd a pH>S — principiu de functionare: La pH mic (<4) —» sunt neionizati rman insolubili) + formele acoperite traverseaza intacte stomacul La pH= 5 (in fluidul intestinal) gruparile acide functionale (carboxil libere) ionizeaza + polimerul se imbiba si devine solubil in fluidul intestinal, Proprietitile polimeritor pentru acoperire enterica (polimeri enterosolubili) Acetoftalat de celutozis ~ se utilizeaza alituri de plastifiangi ca dimetilfialat sau dictilftalat, + sub forma de solutie acetonica 5-15 % + sau dizolvat in amestec de solventi copolimeri ai acidului metacrilic (produse Eudragit®) ~ sunt lacuri de rezine acrilice = copolimeri anionici ai acidul acrilie sau metacrilie gi ai esterilor sai - ex: Eudragit® L, Eudragit® S, Eudragit® FS sau amestecul acestora - determina objinerea de produse cu eliberare enteric’ in dou moduri: + prin pulverizarea solutiei/dispersiei de polimer peste pelete sau comprimate — pelete acoperite sau comprimate filmate cu eliberare enterica! drajeuri gastrorezistente, + prin folosirea solutiei/ dispersiei de acrilat ca liant la granulare + comprimate tip matriti sau pelete cu eliberare enteric’. Structura generali: + producitorul ii furnizeaza sub forma de pulbere, dispersie apoasd sau solufie organicaTehnologiefarmaceuic8 an IV, sem 2, 2021-2022 curs + se dizolva in intervalul de pH 5,5 —7,0, avand o eliberare la nivelul duodenului, jejumului sau colonului + sunt inactivi farmacologie + sunt ne-biodegradabili = se excreta nemodificati repeat UORAGT Code Preto Feteniy Fig. 4, Caracterizarea diverselor sorturi enterice de Eudragit® Polimeri naturali enterosolubili + lauroildextranul si galactomananul reticulat + studiati ca polimeri biodegradabili pentru acoperiri ce elibereazi API tintit la nivelul colonului. + shellac, selac (serlac) + substanti rezinoasa secretata de femelele insectei Laccifer Lacca, + se prezinta sub forma de solzi de culoare galbend pana la brun-portocaliu, tari si casanti, solubili in solutii alcaline si in alcool la cald. + are numeroase utilizari: polimer enteric de acoperire, polimer utilizat la izolarea nucleelor in cursul procesului de drajefiere, polimer utilizat la Kicuirea drajeurilor (in locul lustruirii cu ceruri), component a cemelurilor farmaceutice + cheratina — proteina care protejeazi celulele epiteliale impotriva stresului si degradarii; se giseste cu predilectie in par, unghii, coame, copite, pene, dar si in stratul cornos al epiderme’ insolubila in apa si solventi organici, rezistenta la pH acid, solubila in solufii alealine. + zeind — proteina care se extrage din porumb; insolubild in apa, solubild in solutii hidroalcootice alealine. + salol (salicilat de fenil) — printre primele substante utilizate pentru acoperirea enterica + griisimi, ceruri — se utilizeaza ca adjuvanti, alaturi de alti polimeri enterici.Tehnologiefarmaceuic8 an IV, sem 2, 2021-2022 curs 2.3 Polimeri insolubili, dar permeabili pentru apa Se utilizeaza pentru filme cu eliberare prelungita, cedarea avand loc dupa gonflarea filmu ‘mediu apos, independent de pH si difuuzia substantei active prin porii filmului, > Eteri insolubili de celulo: tileeluloza (EC) > Copolimeri de esteri polimetacrilict + Budragit® NE 30 si Eudragit® NM 30 + Eudragit® RL si Eudragit® RS + polimeri cationici, insolubili, dar permeabili, la contactul cu apa se gonfleazi lent; se utilizeazi pentru acoperiri cu eliberare prelungita sau ca formatori de matrité, tot in > Ali deri * chitosan + este un produs natural de tip biopolimer, derivat de chitina cu structurd polizaharidicd, provenit de la specii de crabi sau insecte, + are proprietiji mucoadezive, se utilizeaza in acoperirile pentru cedare fintita la nivelul colonului, + gliceril behenat (Compritol® 888 ATO) + excipient lipofil multifunctional ce se utilizeaza ca agent de acoperire si formator de matrita lipofila in scopul eliberarii prelungite, de asemenea ca lubrifiant, agent de ingrosare, liant uscat in diferite tipuri de forme farmaceutice sau in cosmetice. IL Solventi/ Vehicule folosite in formularea dispersiilor de acoperire Se utilizeazd apa sau solventi organici volat , ce trebuie si posede un bun echilibru intre proprietitile de dizolvare a cele de evaporare pentru a permite obfinerea unor solufii usor de etalat Solvengi organici: > alcool etilic, alcool izopropilie ® acetona > acetat de etil Dezavantajele utilizarii solventilor organici: = in cadrul controlului de calitate al produsului finit trebuie ca specificatia de calitate a produsului finit sa prevada limite pentru solventii organici,Tehnologiefarmaceuic8 an IV, sem 2, 2021-2022 curs 11 = dezavantaje financiare (instalatii rezistente la coroziune / costisitoare) - probleme de siguranta (rise de explozii) ~ riscul intoxiedrii operatorilor (emanatie de vapori toxic). M1. Plasticicangi (plastifiantiy Rol: = faciliteazai formarea filmului si depunerea acestuia la suprafaja nucleului, in urma evaporarii solventuluis = diminucaza fragilitatea si imprima flexibilitate 5i elasticitate filmului (durabilitate); Reguli la alegerea plastifiantului: = se aleg in funcjie de compatibilitatea cu polimerii (trebuie asemanatoare) gi Si fie solubili in vehiculul utilizat Plasticizanti pentru solutiile organice de acoperire: lei de ricin, monogliceride acetilate (Myvacet®®), esterii acidului sebacie sau falic (ex: dimetilftalat, dietilftalat), silicon. Plasticizanti pentru solutiile apoase de acoperire: > glicerind, propilenglicol, PEG, triacetat de gliceril, esteri acidului citric (Citrofex®- trietileitrat). IV. Coloranti si opacifiangi Se utilizeazd coloranti sub forma de pigmenti, insolubili in apa. = confer aspect placut - ex: oxizi de fier (galben, rogu, negru), dioxid de titan (alb). Ex de coloranti utilizati la colorarea medicamentelor de uz uman: FD&C Yellow no, 5 = tartraziné, Sunset Yellow FCF = FD&C Yellow no. 6, Ponceau 4R, FD&C Red no. 3 = eritrozina). Se mai utilizeazi si lacuri de aluminiu (rezulta in urma reactiei oxidului de aluminiu cu diferiti coloranti; culori variate. Ex: FD&C Yellow no, 5 Aluminum lake). Avantaje: - _ stabilitate chimicd si la lumina ~ colorafie uniform, mai inten: = optimizeazi impermeabilitatea filmului la vaporii de apa.Tehnologiefarmaceuic8 an IV, sem 2, 2021-2022 curs V. Eduleoranti, aromatizangi Se utilizeaza rar (ex: zaharina, vanilina). VI. Agent tensioactivi - pentru a imbundtai etalarea filmului in timpul aplica ~ _crese stabilitatea fizicd a solutiei sau dispersiei de acoperire. ~ ex: laurilsulfat de sodiu (secundar, este sis ‘pumant) VIL Agenti tensioactivi + materiale solubile in apa (formatori de pori) crese permeabilitatea filmului in preparate cu eliberare prelungit’. VII. Antispumanti impiedica spumarea dispersiilor de acoperire - Ex. dimeticona Produse “GATA DE UTILIZARE* (“READY to USE”) - contin toti sau aproape toti excipient si aditivii necesari formarii filmului. = reduc costurile acoperirii prin economisirea timpului necesar prepararii unei anumite compozitii formatoare de film. Se comercializeaza sub forma de: ~ _ pulberi redispersabile - dispersii lichide apoase (latexuri sau pseudolatexuri de polimeri insolubili in apa), ce trebuie diluate fnainte de utilizare (ex: etileeluloz8, copolimeri metacrilici). = producatorii produselor ready to use” indied chiar si conditiile de desfagurare a procesului tehnologic de acoperire, pentru a se obtine un anumit tip de produs acoperit. Formula generala a unei dispersii de acoperire: ~ 5-15 % substante solide intr-un vehicul adecvat, dintre care: Polimeri formatori de film 60-70% Plastifianti 6-7% Colorant si alti ad 20-30%Tehnologiefarmaceuic8 an IV, sem Curs11 2021-2022 Formuliri cu HPMC Formuliri cu acetoftalat de celulozi Opadry® II (Coloreon) Eastman® C-A-P (Eastman) Sepifilm® (Seppie) Formulari cu polivinil-acetoftalat Formuliri cu EC (etileelulozi) Sureterie® (Colorcon) Aquacoat® ECD (DuPont) Opadry® Enteric (PVAP) (Colorcon) Surelease® Aqueous (Colorcon) 5. Exemple de produse de coperire gata de utilizat disponibile comercial PROCESUL TEHNOLOGIC Cerinte de bazi pentru acoperirea cu film: 1. Agitarea si amestecarea adecvata a patului de comprimate, astfel incdt fiecare comprimat si treaca prin zona de pulverizare gi uscare Mijloace adecvate de atomizare a lichidului de pulverizare pe nucle (comprimate). 3. °C si debitul aerului de uscare trebuie si fie adecvate, pentru a conduce la evaporarea solventului - in cazul dispersiilor apoase, uscarea este mai anevoioasa. 4, Facilitati bune de evacuare pentru indepartarea prafului si a aerului incdreat cu solvent. Echipamente de acoperire Pentru acoperirea cu filme polimerice a comprimatelor se utilizeazai 1. turbine de acoperire conventionale sau perforate (vezi cursul Drajefiere) 2. echipamente in pat fluidizat (prin suspendare in aer) Procedeul in pat fluidizat const in pulverizarea lichidului de acoperire asupra patului de nuclee (pelete, sferoizi sau comprimate) menjinute in suspensie in aer, de citre o coloand de aer ald ce patrunde in incinta de jos in sus, cand rezulta comprimate filmate sau pelete acoperite. in functie de pozitionarea sistemului de pulverizare a solutiei (duz8) exist mai multe tehnologii: - pulverizare prin partea de jos (bottom spray / concurent - echipament Wurster) = pulverizare prin partea de sus (top spray / in contracurent) - _ pulverizare prin lateral (tangential spray/ pulverizare tangentiala).Tehnologiefarmaceutic8 an IV, sem 2,202 Curs11 022 Factorii care influenteaza calitatea filmului de acoperire Caracteristicile nucleului ~ forma preferata: nuclee cu suprafaya usor curbatd, ira margini ascutite - dimensiunile nucleelor influenteaza direct cantitatea de material de acoperire - caracteristicile suprafetei nucleului: ° ° 2 natura suprafefei substratului (hidrofila/ hidrofoba) — dispersiile apoase nu adera la suprafete hidrofobe gi invers, in aceste cazuri in formularea dispersiei de acoperire se adauga tensioactivi po porozitatea si asperitatile eventual prezente influenfeazi gradul de umectare al nueleului in cursul procesului de acoperire, de aceea exist situatii in care se recurge la sigilarea nueleului inainte de acoperirea propriu- prezenfa liniilor de rupere sia logourilor influengeaza continuitatea filmului de acoperire. Caracteristicile materialului de acoperire: Materialul de acoperire se alege in functie: > de obicetivele ce trebuie atinse prin procesul de acoperire (protejarea s.a., mascarea gustului neplacut, modificarea cedarii API etc) Proprictitile materialului de acoperire ce influenteazi acoperirea cu film: > v 3. solubilitatea polimerului in apa sau solventi organici — se prefera solutiile/dispersiile apoase, i de wentul celor organice (vezi dezavantajele solventilor organici); vascozitatea fluidului de acoperire este importanta pentru a se asigura o bund pulverizare si ctalare la suprafafa comprimatului; se preferd polimerii care dau solutii/dispersii concentrate cu vascozitate mica. Tehnologia de fabricatis Parametrii tehnologiei critici ai procesului de acoperire: > Parametrii ce tin de amestecarea nucleelor - viteza de amestecare si cantitatea de comprimate influenteaz uniformitatea amestecari iar uniformitatea amestecirii influenteaza uniformitatea acoperirii si a uscarii; Parametrii ce fin de pulverizarea materialului de acoperire: - dimensiunea picdturilor dispersiei de acoperire (gradul de atomizare); = debitul de pulverizare a dispersiei de acoperite; = distanfa duzei de spray-ere fafa de patul de comprimate, unghiul de pulverizare Parametrii de uscare: debitul de aer, t°C acestuia, durata usearii,Tehnologiefarmaceuic8 an IV, sem 2, 2021-2022 curs 11 Formarea filmului de acoperire Se realizeaza prin compensarea a dowd tipuri de forte: > — fortele de adeziune dintre moleculele polimerului gi substrat (nucleul de acoperit) > si forfele de coeziune dintre moleculele polimerului din film. Caracteristici ideale pentru comprimate acoperite cu film: si fie acoperite si colorate uniform 4 nu prezinte abraziuni (eroziuni) ale marginilor comprimatelor sau coroanei logo-urile sau liniile de rupere sa fie distinete (vizibil incrustate) ~ si indeplineasca specificatiile produsului finit si prevederile off Defecte apirute la acoperirea cu film: Criparea filmului: se poate datora concentratiei inadecvate de plastifiant sau umflirii nucleului prin imbibarea in fluidul de acoperire. Incretirea filmului se poate datora unei uscari inadeevate, Suprafaja rugoasi a nucleelor (aspect de coaja de portocala) este rezultatul unei uscari prea rapide, piedturile uscdndu-se inainte de a se produce coalescenta lor. Acoperirea liniilor de rupere se datoreaza unei viteze prea mari de pulverizare. Lipirea comprimatelor se intdlneste mai ales in cazul celor cu suprafati pland, si se datoreazi unei pulverizari excesive. Lipirea comprimatelor poate si duc la ruperea filmului, acest fapt putandu-se datora fie unei viteze prea mici de amestecare, fie unui raport inadecvat intre vitezele de pulverizare si i a tees thine, mae inkl doeceshine. ie i) @ 08 Iuliana Popoviei, Dumitru Lupuleasa. Tehnologie farmaceuticd, vol 3, cap. Forme farmacentice solide acoperite. Ed Polirom, 2008. Gabriel Saramet, Dumitru Lupuleasa, Forme farmaceutice solide, cap. Forme farmaceutice solide eu eliberare contolat Ed. Printech, 2013. 14