Tehnologic farmaceutica si Biofarmacie, an 4 sem 1, CURS 03 | 2021 FORME FARMACEUTICE AERODISPERSE (1) Acesta este un material intern al Universitatii de Medicina si Farmacie ,,Carol Davila”, distribuit pentru a fa ita pregitirea studenfilor in contextul epidemiei COVID-19. Orice reproducere sau utilizare a acestui material, integral sau partial, in alt scop decat cel mentionat anterior, fara permisiunea scrisi a autorilor este interzisi. Orice alta utilizare sau reproducere va fi sanctionatii conform legilor in vigoare. Pentru orice informatii si solicit adresafi-vi disciplinei Tehnologie farmaceuticd si Biofarmacie, Facultatea Farmacie,Tehnologic farmaccutica si Biofarmacie, an 4 sem 1 Abordari compendiale, defi: i si generalitati Produsele aerodisperse sunt forme farmaceutice dozate de substanfe medicamentoase dispersate a particule fine lichide, lichido-cristaline, semisolide sau solide, in aer sau alt mediu de dispersie gazos, destinate afectiunilor aparatului respirator, altot mucoase si pielii, in vederea unei actiuni locale sau sistemice. Diametrul particulelor este cuprins intre 0,001- 100 pm. Termenul de aerosol are dubla semnificatie: un sistemul fizic eterogen: dispersie a particulelor lichide sau solide intr-un mediu gazos; dispozitivul care permite generarea aerosolilor. Sistemul dispers eterogen (bifazic sau trifazic) este format din: ‘© faza dispersatd, faza interna, un lichid care va fi eliberat sub forma de picdturi fine, cu. diametrul {ntre 0,05-5 um sau un solid (pulbere coloidala) ce are particulele de dimensiuni intre 5-1000 um; ‘© faza dispersanta, extern, mediul de dispersie gazos, de obicei aer, vapori de apa, gaze comprimate, gaze lichefiate. in clasificarea sistemelor disperse eterogene, deosebese: ‘© aerosolii - dispersii de lichid in gaz (L/G) sau solid in gaz (S/G); © spumele - dispersii de gaz in lichid (G/L). Fumigatiile medicamentoase si inhalatiile cu vapori de ape minerale sunt cunoscute si ‘mentionate din timpul lui Hipocrat si Galenus. Fumigafiile, numite si acrosuspensii sunt constituite din gaze sau vapori rispanditi in atmosfera sau dirijati spre o parte a corpului, Pot fi utilizate in mai multe scopuri: inlaturarea unui miros dezagreabil, dezinfectia unui spatiu, distrugerea unor animale sau insecte dunatoare. Inhalatiile sunt forme farmaceutice lichide sau solide destinate a fi administrate pe caile respiratorii, nazala sau oral, in vederea exercitirii unei actiuni locale, putin reprezentate in acest moment, Aerosolii (sinonime neby functie de starea fizicd a celor doud faze se sau sprayuri) sunt forme farmaceutice lichide, semisolide sau solide destinate a fi administrate sub forma de: vapori, aerosoli, jet lichid, semisolid (spumé) sau pulberi prin: inhalare sau cu dispozitive speciale ce permit utilizarea prin pulverizare (nebulizatoare, sprayuri) sau cu dispozitive mecanice adecvate pentru forme solide. Se utilizeaza termenul de nebulizare sau spray deoarece con{inutul lichid dintr-un sistem de conditionare este pulverizat cu ajutorul agentului propulsor sau al acrului comprimat printr-un nebulizator (pulverizator) sau spray (termen englezesc: a stropi, a pulveriza). Diferenta intre aerosol, spray si nebulizatic nu este riguroasi privind forma farmaceutic de aerosolizat, notiunile fiind utilizate in general sinonime. Definitia actual a aerosolilor se referi la acele produse care depind de puterea unui gaz (lichefiat sau comprimat) pentru a propulsa substanjele active la nivelul locului de aplicare. Unele confuzii sunt legate de sistemele de dispersare care aerosolizeazi substanta medicamentoasit conditionatd in recipiente ce nu sunt sub presiunea unui gaz. in 1942 au fost dezvoltati primii aerosoli (insecticide). in1950 au fost dezvoltati aerosoli farmaceutici pentru administrare topic’. in 1955 au aparut primii aerosoli respiratori (Epinephrine). in F.Eur. ed. 10.5 si FR X suplimentul 2004 si sunt inscrise doua monografii: ‘LPreparate de inhalat (0671) ( Preparations for inhalation, Inhalanda) Definijie: Preparate lichide sau solide destinate a fi administrate ca vapori sau aerosoli in plimani, in scopul dea obtine un efect local sau sistemic. Preparatele pentru inhalat sunt liberate in recipiente multidoze sau unidozi; daci sunt conditionate in recipiente presurizate, cle trebuie sa corespunda cerinjelor monografici ”Pressurised Pharmaceutical Preparations” (0523). Preparatele destinate a fi administrate ca aerosoli inhalatori (dispersii de solid sau lichid in gaz) sunt administrate cu unul din dispozitivele urmatoare: * nebulizator; * inhalator.Tehnologic farmaccutica si Biofarmacie, an 4 sem 1, CURS 03 | 2021 ILPreparate farmaceutice presurizate (0523) (Pressurised Pharmaceutical Preparations, Preparationes pharmaceuticae in vasis cum pressu) Prevederi suplimentare referitoare la preparatele condifionate in recipiente presurizate pot figura in alte monografii: Preparate de inhalat, Preparate lichide pentru aplicafii cutanate, Pulberi pentru aplicatii cutanate, Preparate nazale, Preparate auriculare, Definitie: Preparatele farmaceutice presurizate sunt, de obicei, preparate multidoza prezentate in recipiente speciale sub presiunea unui gaz gi adesea previzute cu o valva de dozare si contin una sau mai multe substante active. Preparatele sunt eliberate din recipient, la actionarea unei valve adecvate, sub forma de aerosol (dispersia particulelor solide sau lichide intr-un gaz, dimensiunea particulelor fiind adaptata utilizarii prevazute) sau a unui lichid sau semisolid precum 0 spuma. Presiunea pentru eliberare este generati de propulsori adecvati Preparatele sunt sub forma de solutie, emulsie sau suspensie si sunt destinate pentru o aplicare locali pe piele sau pe mucoase sau pentru inhalatic. Avantajele acrosolilor farmaceutici sunt urmatoarele: Y _asigurd o administrare comoda la nivelul arborelui respirator, acceptata de pacienti; Y substanfele active administrare inhalator evita bariera hepatica nea sucurilor digestive; Y absorbjia medicamentelor pe cale transpulmonara este comparabil’ cu cea objinuti pe cale parenteral. Substanjele medicamentoase administrate ca aerosoli inhalatori vor fi utilizate in doze reduse fata de alte cai de administrare; Y in funefie de mérimea particulelor substanfei active, se poate dirija nivelul de actiune in arborele respirator, Y dispozitivele de administrare pot asigura si o dozare exact a medicamentului (valve dozatoare); Y constituie o forma de administrare directi a substantelor medicamentoase pe piele gi alte mucoase; Y medicamentul nu se poate contamina in dispozitivul in care este condifionat. Dezavantajele aerosolilor sunt cauzate de dispozitivele in care se face condiionarea primara, ce cuprind si sistemul de pulverizare a medicamentului. Aceste dispozitive vor ridica preful medicamentului. Pacientul trebuie instruit pentru utilizarea corecti a divereselor tipuri de inhalatoare pentru un tratament eficace. Anumite tipuri de dispozitive de administrare necesita personal calificat pentru utilizarea si intrefinerea acestora. Necesiti conditii sticte de pastrare (unele tipuri de pulverizatoare pot exploda daca sunt pastrate in condifii improprii) Clasificarea aerosolilor se poate face in functie de diverse criterii: marimea particulelor, numarul fazelor in sistemul eterogen, modul de administrare, metoda de preparare, ete. A) Dependent de numarul fazelor componente, aerosolii sunt: Y Aerosoli bifazici, in care o faz’ interni este dispersatd in cea externa (solid/gaz sau lichid/gaz). Acrosolii bifazici sunt constituiti dintr-o soluie sau suspensie a componentelor active in propulsorul lichid si vaporii acestuia. Solventul este alcatuit din gazul propulsor sau dintr-un amestec format din gazul propulsor i unii cosolventi: aleool, propilenglicol, PEG. Y Aerosolii trifacici la care se adauga o faza nemiscibila cu cele doud componente, au un continut cu cele trei stiri de agregare (gaz/lichid/solid) sau doua lichide nemiseibile si gaz. Sistemele trifazice sunt alcituite dintr-o suspensie sau emulsie a componentelor active asociata cu gazul propulsor, realizindu-se in primul caz, cele trei faze din solid, lichid, gaz, iar in cazul emulsiilor cele trei faze sunt formate din lichidele nemiscibile si gaz. B) —_ Dupi modul de aplicare, aerosolii pot fi considerati: Y Aerosoli inhalatori, exercita actiunea la nivelul c Y Aerosoli topici, aplicati pe piele si mucoase (nazala, bucali, auricular. C) —_Dup& metoda de preparare, aerosolii se obtin prin: Y metoda condensdrii ce consti in objinerea unei stiri gazoase suprasaturate a substang medicamentoase (in urma unei reactii chimice, ardere, volatilizare rapid) urmats de condensarea in stare de dispersie fini pe suprafeje reci, de exemplu: fumigatile, inhalasile. Y — metoda dispersarii ce consta in dispersarea fazei lichide sau solide cu un curent de aer sau alt gaz care forteazit faza inte’ si treaca prin niste duze si s4 ajunga fin pulverizata in exterior. In aceste cazuri sunt necesare dispozitive speciale de conditionare.Tehnologic farmaceutica si Biofarmacie, an 4 sem 1, CURS 03 | 2021 STABILITATEA AEROSOLILOR Ca si alte forme farmaceutice dispersii eterogene, aerosolii care sunt dispersii de particule le sau solide fntr-un mediu gazos, vor prezenta o stabilitate fizicd redusii Viteza de sedimentare a particulelor fazei interne din aerosoli se apreciazi dupa formula lui ya 2h - ds on Stabilitatea aerosolilor depinde de raza_particulelor respectiv, de gradul de dispersie al medicamentului existent in dispozitivul de condijionare sau care se objine in procesul de aerosolizare Diametrul particulelor cuprins intre 0,1-I1m favorizeazi stabilizarea sistemului ca urmare a echivalentei intre viteza de sedimentare a particulelor cu amplitudinea migcarii browniene. Mediul de dispersie gazos si in special aerul prezint& proprietiti (densitate, vascozitate) care influenteaz% fenomenul de instabilitate cineticd si agregativa. Diferenta de densitate intre cele doud faze, a particulelor dispersate (p,) si mediul gazos dispersant (p2), prezint& valori mari care favorizeazi sedimentarea Un aerosol ideal (monodispers) ar trebui si prezinte particule solide sau picaturile de aceeasi mirime. In realitate aerosolii sunt sisteme polidisperse (particule de marime si forme diferite), in care particulele pot suferi modificdri determinate de anumite procese dinamice. Dupa expulzarea unui jet de aerosol au loc procese de transfer de mas si de cildura intre faza dispersata si mediul inconjurator. Presiunea de vapori a componentelor se va modifica drept urmare a tendinfei de a egala presiunea de vapori a mediului in experimentarile efectuate pentru a stabili relafia intre marimea particulelor si depunerea lor pe tractul respirator, se considera c% majoritatea particulelor din aerosoli sunt aproape sferice, cu diametre care depagesc 0,5 1m. Deplasarea fazei disperse intr-o fazé gazoasé depinde de mérimea, forma si densitatea particulelor din aerosol. Variabila care cuprinde aceste trei caracteristici utilizata in studiul depunerii aerosolilor pe tractul respirator este numita diametrul aerodinamic - D, Diametrul aerodinamic se defineste ca fiind diametrul unei sfere de densitate ega (1kg/m*) care prezinta aceeasi vitezi de sedimentare cu particula in studiu. Diametrul aerodinamic al particulei din aerosol se poate determina si este un parametru important ce caracterizeazi mirimea si distributia particulelor in masa de aerosol, cat si biodisponibilitatea substantei active din aceasta forma farmaceutica. Distributia particulelor este determinata prin metode compendiale in faza de preformulare, in interiorul aerosolului si apoi prin expulzarea dozei sau in timpul conservarii, Complexitatea fenomenului a dovedit cf anumite substante administrate ca inhalatic isi maresc diametrul acordinamic de 2-3 ori datorita eresterii particulelor prin condensare. ‘Vascozitatea mediului de dispersie gazos n este mult mai micd decdt a apei. Vascozitatea redusa a mediului de dispersie gazos va permite ca particulele lichide sau solide sa se afle intr-o migcare browniand interna care si favorizeze ciocnirile intre particule, cu o agregare rapid intre particule de dimensiuni mai mari. Astfel de particule vor fi influenfate puternic de fora gravitajionala, factor important in accelerarea vitezei de sedimentare a particulelor oriedrui sistem dispers eterogen, Stabilitatea aerosolilor este conditionata de 4 - parcursul mediu liber al moleculelor in mediul gazos (10%em). za de sedimentare a particulelor aerosolilor va fi mult mai mare in mediu gazos. liel Stokes-Cunningham (1+0; cu unitatea incarcdtura electric’ a particulelor poate si existe la aerosoli datoriti efectului temic in atmosferici. Pulverizatoarele de sticli favorizeazi prin momentul objinerii lor sau asocierii cu ioni frecarea particulelor de pereti o ionizare negativa, care asigura o stabilitate bund aerosolului. in general incarcarea electrica redusi sau lipsa acesteia de pe suprafata particulelor disperse determina o stabilitate seazuta a aerosolilor. 1. PREPARATELE PENTRU INHALAT Au monografia in F.Eured.10.5 Preparations for inhalation, Inhalanda (0671) si FR X suplimentul 2004. DEFINITIE Preparatele pentru inhalare sunt preparate destinate administririi sub forma de vapori sau aerosoli in pliman pentru a elibera substante active cu efect local sau sistemicTehnologic farmaccutica si Biofarmacie, an 4 sem 1, CURS 03 | 2021 Sunt preparate lichide, semisolide sau solide care contin una sau mai multe substante active care pot fi dizolvate sau dispersate intr-un vehicul adecvat. In functie de tipul preparatului, acestea pot contine conservanfi si alti excipienti precum propulsori, cosolventi, diluanti, agenti de solubilizare si stabilizare ete. Excipientii nu afecteazi negativ functiile mucoasei tractului respirator sau ale cililor acesteia. Preparatele pentru inhalare care sunt suspensii sau emulsii sunt usor dispersabile Ia agitare si riman suficient de stabile pentru a permite administrarea dozei corecte. Preparatele pentru inhalare sunt conditioate in recipiente multidozd sau unidoz’. Cand sunt furnizate in recipiente sub presiune, ele respect cerinfele monografiei Preparate farmaceutice sub presiune (0523). Obtinerea aerosolilor inhalatori se realizeaza cu ajutorul unuia dintre dispozitivele: © nebulizatoare; © inhalatoare presurizate cu valva dozatoare (PMDI -pressurised metered dose inhaler sau MDI - metered dose inhaler); © inhalatoare nepresurizate cu valva dozatoare (SMI - soft mist inhaler) © inhalatoare cu pulbere uscata (DPI -dry powder inhaler) PRODUCTIE in timpul dezvoltarii preparatelor pentru inhalare a c&ror formula contin un conservant, necesitatea si eficacitatea conservantului ales trebuie si fie demonstrat pentru autorizare. © metoda de testare adecvati impreund cu criteriile de evaluare a proprietitilor de conservare ale formularii sunt descrise in capitolul general 5.1.3. “Eficacitatea conservarii antimicrobiene,, La fabricarea, ambalarea, depozitarea si distribuirea preparatelor pentru inhalare se iau misuri adecvate pentru asigurarea calititii microbiene a acestora; recomandarile cu privire la acest aspect sunt furnizate in capitolul general 5.1.4. “Calitatea microbiologic’ a preparatelor si substanfelor farmaceutice nesterile de uz farmaceutic”” in timpul fabricarii preparatelor pentru inhalare conditionate in inhalatoare multidozi, uniformitatea dozei eliberate trebuie asigurati intr-un inhalator (intra-inhalator) si intre inhalatoare (inter-inhalator). ETICHETARE Pentru preparatele administrate prin inhalator, eticheta precizeaza: + doza cliberati sau, daci este justificata si autorizati (de exemplu, in cazul in care doza a fost stabilita ca doz masurata sau ca doz premasurata), doza masurata sau doza premasurati * unde este cazul, numrul de eliberati care constituie doza minima recomandati; * numarul de eliberari per inhalator. Substantele active prezente in aerosolii de inhalatie fac parte din clasele terapeutice: bronhodilatatoare, corticoizi antiastmatici, anticolinergice, antihistaminice, antibiotice, antifungice, anestezice generale, ete. Substantele active administrate inhalator pot produce: * efect local pe musculatura, mucoasa sau flora bacteriand din caile respiratorii, de exemplu aerosolii antiastmatici sau pentru BPOC * efect sistemic (actiunea este foarte rapida), de exemplu: anestezice generale inhalatorii, insulina formula uscata ultra-rapida pentru diabetul 1 si 2 (2 medicamente inregistrate de FDA) gi insulind suspensie MDI. Penetrarea aerosolilor in caile pulmonare depinde de marimea particulelor si de diferite forte care antreneaza aceste particule: viteza aerului, miscdrile browniene, ete, Viteza de depunere creste proportional cu patratul Da (diametrul aerodinamic). Viteza de sedimentare a particulelor cu Da< 0,5pm este prea mic’ pentru a permite depunerea pe caile aeriene inferioare. Miscarea brawniana a particulelor permite difuziunea dinspre concentrafia mai mare spre una sc&zut. Astfel, la nivelul foselor nazale, faringe si laringe sunt refinute particulele cu diametrul mai mare de 30 jum, pe trahee cele cu dimensiunea de 20-30 um, in bronhii si bronhiole terminale particulele cu diametrul de 3-10 1m si in canalele alveolare si alveolele pulmonare ajung particulele cu diametrul mai mic de 3 um (Figura nr. 1),Tehnologic farmaccutica si Biofarmacie, an 4 sem 1, CURS 03 | 2021 Figura nr. 1. Depunerea aerosolilor inhalatori la nivelul CR in functie de dimensiunea particulelor Avantajele aerosolilor inhalatori La nivelul pkimanului, datoriti fiziologiei, aerosolii permit o actiune locali cu doze de medicament mult mai sedzute deeat sunt necesare pentru alte cai de administrare. Absorbtia substanjelor este crescuti datoriti suprafetei mari a plimanului (suprafata desfaguratd a alveolelor pulmonare este aprox. 100m?) si a grosimii foarte sc&zute a peretilor alveolelor pulmonare (0,007 mm). Viteza aerului desereste de la trahee la alveolele pulmonare unde este practic nuli. Pentru refinerea particulelor in pliméni este necesaré o inspiratie lenta si profundd, urmaté apoi de o perioada scuta de apnee (5-10 secunde)! Poate asigura efect sistemic, rapid, cu evitarea tractului Gi i primul pasaj hepatic (cale utilizata pentru anestezicele generale inhalatorii). Administrare comoda este acceptat usor de pacienti. Medicamentul nu se poate contamina in recipientul de conditionare. Se poate asigura o dozare exact a medicamentului datorita dispozitivelor inhalatoare performante de administrare. Totusi eventualele avantaje ale aerosolilor de inhalatie trebuie puse in balanfi cu reactiile adverse posibile la nivelul cailor respiratorii pentru anumite categorii de pacienti, Dezavantajele acrosolilor inhalatori Anumite vehicule sau substanfe active (antibiotice) prezente in aerosoli pot provoca bronhospasm, ceca ce necesita coadministrarea de bronhodilatatoare. O astfel de asociere intre un agent terapeutic si altul pentru a anihila toxicitatea, trebuie si fie justificat& numai in situatii cdnd alte forme farmaceutice sunt mai putin eficiente sau periculoase.. in cazul tratamentului inhalator cu aerosoli cu corticosteroizi exist riscul colonizari fungice a cailor respiratorii, de aceea in formula unor astfel de preparate se includ agenti antifungici in cursul tatamentului inhalator al infectiilor respiratorii cu bacterii gram-negative pot aparea tulpini rezistente. O evaluare clinic’ corect& poate stabili dac’ terapia cu aerosoli inhalatori a infectiei trebuie ficutd ca aditiv sau inlocuitor pentru alt forma de tratament sistemic& cu antibiotice. La folosirea dispozitivelor inhalatoare s-a constatat chiar si la pacientii bine instruiti ci exista diferente interindividuale considerabile in ceea ce priveste depunerea aerosolilor pe diferite regiuni ale tractului respirator. in cadrul terapiei cu aerosoli de inhalatie se iau in considerare substanfele active cu marja terapeutica larga, pentru a favoriza si pacientii care nu respect instructiunile de folosire sau de pastrare. in ultimul timp s-au introdus dispozitive moderne, a ciror functionare depinde mai putin de demanarea pacientului, fiind activate respirator. Clasificarea preparatelor inhalatoare conform monografiei din F.Eur. ed. 10.5: Preparate destinate a fi transformate in vapori Preparate lichide pentru nebulizafii Preparate pentru inhalafii in dispozitive presurizate cu valva dozatoare Preparate pentru inhalatii in dispozitive nepresurizate cu valva dozatoare Pulberi pentru inhalatii 1 2. 3, 4. 5, Preparate pentru inhalafii destinate transformirii in vapori Sunt solutii, emulsii, suspensii sau solide care sunt introduse lati (pe nas, gura), Exemple: uleiuri volatile/solutii de uleiu medicamente din aceasta categorie in acest moment. apa calda si vaporii generati sunt volatile, mentol, camfor. PutineTehnologic farmaccutica si Biofarmacie, an 4 sem 1, CURS 03 | 2021 2. Preparate lichide pentru nebulizatii Preparatele pentru nebulizare sunt preparate pentru inhalare transformate nebulizatoare. Nebulizatoarele sunt dispozitive care transform’ lichidele in aerosoli folosind gaze de inalta presiune, vibrafii ultrasonice, extrudare printr-o plasa sau alte metode. Acestea permit inhalarea dozei si cliberarea substanfei active intr-un ritm adeevat pe o perioada lungi de timp care implica inhaliri consecutive si cu o dimensiune a particulei (dimensiunea picaturilor) care permite depunerea preparatului in pkiman, Nebulizatoarele pot fi declansate de respiratie sau pot utiliza alte mijloace pentru a sincroniza sau modifica functionarea nebulizatorului cu respiratia pacientului. Preparatele lichide pentru nebulizare sunt solutii, suspensii sau emulsii. Preparatele lichide pentru nebulizare pot fi furnizate ca preparate concentrate pentru a fi diluate la volumul preseris cu lichidul prescris inainte de utilizare. PH-ul preparatelor lichide pentru nebulizare nu este mai mic de 3 si nu mai mare de 10. Preparatele lichide pentru nebulizare conditionate in recipiente multidozd pot confine un conservant adecvat la 0 concentratie adecvata, cu excepfia cazului in care preparatul insusi are proprietiti antimicrobiene adecvate Preparatcle lichide pentru nebulizare care sunt furnizate in recipiente cu doze multiple, dar care nu contin un conservant si nu au proprietiti antimicrobiene adecvate sunt sterile si sunt furnizate recipiente care impiedicd contaminarea microbiani a continutului in timpul depozitarii si utiliza Preparatele lichide pentru nebulizare condifioate in recipiente unidoz sunt sterile si fra conservanfi, cu excepfia cazului in care se justifica si se autorizeaza altfel. Formularea este in functie de specificul dispozitivului de aerosolizars Nebulizatorul transforma o solutie, suspensie, mai rar emulsie medicamentoasa in particule fine de aerosoli cu dimensiuni cuprinse intre 1-5 jum pentru a penetra caile respiratorii inferioare cu scopul de a produce un efect optim, Nebulizatoarele se pot folosi pentru tratament atat in spital cat si in ambulator(Fig.nr.2).. pe * BB = 4 —~—— Figura nr.2. Nebulizator (a. cu compresor, b.cu ultrasunete) acrosoli de catre 3. Preparate pentru inhalafii 1 (Formularea vezi cursul nr. 4) Preparatele pentru inhalare sub presiune in doz miisurati sunt solufii, suspensii sau emuls conditioate in recipiente echipate cu o valva de dozare si care sunt {inute sub presiune cu. propulsor(i) adeevat(i), care poate actiona gi ca solvent Doza eliberat& este doza eliberati din inhalator, Pentru unele preparate, doza marcata pe etichet& a fost stabilit ca doz masurat, Doza masurati se determin’ adiugind la doza eliberati cantitatea depusa pe inhalator. De asemenea, poate fi determinata direct, PRODUCTIE Mirimea particulelor de aerosoli care trebuie inhalate este controlati astfel ineat o portiune consistenta sa fie depusa in plaman, Caracteristicile particulelor fine ale preparatelor sub presiune in dozi masurata pentru inhalare sunt determinate folosind metoda descrisd in capitolul general 2.9.18. *Preparate pentru inhalare: evaluarea aerodinamici a particulelor fine” TESTE Pentru inhalatoarele cu doz masurata presurizate declansate prin respiratic, este posibil si fie necesard modificarea condifiilor de testare compendiale pentru a se asigura cd actionarca are loc pentru inhalatorul testat Inhalatoare presurizate cu valva dozatoare (PMDI - pressurised metered-dose inhaler sau MDI - metered-dose inhaler) sunt utilizate pentru a minimiza erorile de administrare pe cale inhalatoare (Fig. nr, 3). Cresc transferul particulelor aerosolizate prin pasajul nazal sau bucal in tractul respirator halatoare presurizate cu valvi dozatoareTehnologie farmaceutica si Biofarmacie, an 4 sem 1 Problemele cheie asociate cu utilizarea dispozitivelor de inhalare (PMDI) sunt coordonarea insuficientd intre actionare si inhalare, depunerea mare orofaringiand (c ade dramatic efectul terapeutic) produsul fiind inghti respiratie slaba dupa inhalare. Suspensie medicamentoasi cupropulsor de plastic Vals doretoere Piess bucals BS Aerosol Figura nr. 3. Schema pentru un inhalator PMDI 4. Preparate condifionate in inhalatoare nepresurizate cu valvi dozatoare Preparatele pentru inhalare dozate nepresurizate sunt solufii, suspensii sau emulsii pentru utilizare cu inhalatoare care transforma lichidele in aerosoli folosind un singur sau mai multe jeturi de lichide, vibratii cu ultrasunete sau alte metode. Volumul de lichid care urmeaza si fie transformat intr- tun aerosol este premasurat sau contorizat de inhalator astfel ineat doza administrata din inhalator poate fi inhalata cu una sau mai multe inspiratii, SMI (Soft Mist Inhaler) este un tip inhalator MDI fiird propulsor, ce elibereazi substantele ‘medicamentoase sub forma de aburi. Aproximativ 75% din particulele aerosolizate produse de SMI au un diametru acrodinamic < 5,8 um, in timp ce aproximativ 5% din particule au un diametru <1 um. Aburul format are o vitezi mai mica si, astfel, rimane in aer timp de aproximativ sapte pana la zece ori mai mult decét aerosolul de la un PMDI tipic, reducnd semnificativ sincronizarea neces inhalare intre inspirul pacientului si actionarea dispozitivului. Acest lucru duce la scdderea depunerii orofaringiene, crescdnd in acelasi timp, fereastra pentru inhalarea cu succes. in plus este necesari o dozi nominal mai mica pentru a obtine acelagi efect terapeutic ca un PMDI tipic. 5. Pulberi pentru inhalare Pulberile pentru inhalare sunt preparate solide pentru inhalare destinate administrarii cu ajutorul unui inhalator pentru pulbere. Sunt conditionate in recipiente cu doz unicd sau multidoza. Inhalatoarele predozate sunt incareate cu pulberi predistribuite in capsule sau alte forme de dozare adecvate. Inhalatoarele pentru pulberi pot folosi un rezervor de pulbere, in care doza este creat de un mecanism de masurare in interiorul inhalatoruh Pentru a facilita utilizarea pulberilor pentru inhalare, substanfele active pot fi combinate cu excipienti adecvati Doza eliberati este doza cliberati din inhalator. Pentru uncle preparate, doza etichetati a fost stabiliti ca doz masuraté sau ca doz premdsurati. Doza masurat& este determinata incircand inhalatorul cu cantitijile exacte de doz eliberati, De asemenea, poate fi determinati direct. PRODUCTIE Mirimea particulelor de aerosoli care trebuie inhalate este controlati astfel incat o porfiune 4 si fie depusi in pkiman. Caracteristicile particulelor fine ale pulberilor pentru inhalare sunt consistent determinate prin metoda descrisa in capitolul general 2.9.18. “Preparate pentru inhalare: evaluarea acrodinamica a particulelor fine”. TESTE: © Uniformitatea dozei eliberate, testarea intra-inhalatoare. * Doza de particule fine. Se face prin utilizarea unui aparat si a unei proceduri descrise in capitolul general 2.9.18, ”Preparate pentru inhalare: evaluarea aerodinamici a particulelor fine” (aparatul C, D sau B). © Numérul de eliberari per inhalator pentru inhalatoarele multidozi. Inhalatoare pentru pulberi (DPI -Dry Powder Inhaler) Eliberarea dozelor unitare se face cu ajutorul unui mecanism de dozare existent in inhalator si este stimulatd de inspirul pacientului!Tehnologie farmaceutica si Biofarmacie, an 4 sem 1 Pulberile medicamentoase supuse inhalarii sunt formulate corespunziitor cu excipientii potriviti si necesari pentru a imbunatati proprietajile de curgere, stabilitatea si procesarea, cu dimensiunea particulelor in domeniul de dimensiune necesar pentru preparatele inhalatoare. Inhalatorul unidoza este incarcat la fiecare utilizare cu pulberi conditionate in capsule, este mic, portabil (Fig. nr. 4). Este necesar instruirea pacientului asupra modului de utilizare al acestuia (curatarea, incdrcarea cu capsula, armarea, pregatirea pentru inhalare prin golirea plimanilor, inhalarea profunda pe gura a dozei si perioada de apnee de 5-10 sec). Figura or. 4, DPI unidozi: HandiHaler® si Aerolizer® Dispozitivele multidoze prezintd avantajul c& sunt si recipiente de conditionare ale produsului medicamentos (pulbere inhalatoare). Ele sunt de mai multe tipuri, ca de exemplu: Turbuhaler®, Accuhaler® sau Diskus inhaler®, dispozitive Ellipta® dar utilizarea lor este similar (Figura nr. 5). in DPI de tip Turbuhaler® pulberea se giseste nedivizaté intr-un rezervor intern. La fiecare utilizare, prin armarea dispozitivului se descarc din rezervor o singuri doza de pulbere ce va fi inhalata pe guri ( dupa protocolul conscut). in dispozitivele de tip Accuhaler® (Diskus®) pulberile sunt divizate in doze unitare pe un blister (in general, 60 de doze), fiind conditionate unitar, in interioral aparatului, Odati cu armarea dispozitivului ate loc perforarea blisterului cu doza de pulbere ce va fi inhalata, in 2013, GlaxoSmithKline, introduce Ellipta®, un nou tip de DPI. Are forma circular’, de marimea unui puck de hochei si poate combina mai multe API. Compania a produs mai multe ‘medicament ce contin una, doua sau trei substante active in acest dispozitiv inhalator Ellipta®, L Figura nr. 5. Inhalatoare pentru pulberi multidoze - DPI: Turbuhaler®, Accuhaler® si Ellipta®. Educatia pacientului Prescrierea inhalatoarelor trebuie facut numai dupa ce pacientii au primit o pregatire adecvatii si au demonstrat utilizarea corecta a inhalatorului. Existenta suplimentara de fige / pliante care ofera informatii si instructiuni pas cu pas privind utilizarea corect’ a respectivului tip inhalator este foarte important Instructiunile scrise s-au dovedit a fi mai putin eficiente decat o demonstratie fat in fatd sau video (cu medicul, farmacistul sau cu o asistenti medical) pentru a se asigura ca pacientul foleseste tehnica adecvatd tipului de inhalator pentru un tratament eficient. Spacers and Holding Chambers” - F. Eur. ed. 10.5 Sunt dispozitive care au fost proiectate pentru a reduce cantitatea de medicament pierdut’ la depunerea periferica (orofaringiana) atunci cand se utilizeaza un PMDI. Functioneazi prin sciderea vitezei si dimensiunii particulelor de medicament anterior ajungerii aerosolului in guri, cea ce duce la cresterea biodisponibilitajii medicamentelor gi o reducere a depunerii orofaringiene a particulelor. in plus, designul unic al acestor "camere de retinere cu supapa” climina cerinfa pentru coordonarea dintre inhalarea pacientului si actionarea unui MDI, lucru imposibilvoluminoase insa ofera solutii eficiente nr. 6). Fig.nr.6. Tipuri de Spacers: a) Babyhaler®,b) Volumatic® Bibliografie 1. Popovici 1, Lupuleasa D., Tehnologie farmaceutic’, vol 2, Editura Polirom, 2017, Forme farmaceutice aerodisperse, pg 501-630. *»** Suplimentul 2004 al Farmacopeei Romaine, ed. a X-a, Ed. Medieala, 2004. ‘w+ European Pharmacopeia 10.5., 10th ed.; Council of Europe: Strasbourg, France, 2020; ISBN 978-92-871-8636-2. bn 10