B. Muschietsi Résumé Dans un essai di double aveugle sur 60 patients souf- frant de troubles cireulatoires veineux, suivis ambulatoire- ‘ment, nous avons comparé différents effers entre a dios- ‘mine naturelle et la diosmine synthétique (Ven-Detrex) et un tribénoside déja connu depuis plusieurs années Aucune des trois préparations we s'est montrée nettement supérieure dans une évaluation générale, A noter Vexcel- lente tolerance du Ven-Detres. 1. Introduction La diosmine est un bioflavonoide naturel qui se ren- ‘contre dans les fruits de certaines rutacées (Ie genre Ci- ‘rus par exemple) (9). Des travaux modernes ont dé montré une insuffisance de la pompe veineuse des membres inféricurs dans les cas de varices (8) ainsi qu'aver I'eedéme lymphatique primaire (3). Par consé- quent, Pauteur a suivi avec imtérét les études faites avec des produits capables daméliorer la fonction de la pompe veineuse. Les bons résultats obtenus avec la Giosmine naturelle (4, 10) ont justifié la possibilité d'ex- Schweiz, Rundschau Med. (PRAXIS) 67 (1878) Comparaison clinique en double insu entre la diosmine naturelle et synthétique et le tribénoside Clinical Double Blind Trial with Synthetic Diosmin and Tribenoside Natural Diosmin, ‘Summary In a clinical double blind trial Ven-Deirex, which contains synthetic diosmin, was compared with a refer- ence preparation containing natural diosmin and a fur- ther reference preparation with tribenoside. None of the preparations is superior 10 either of the others. With res- ‘pect to natural diosmin we did not necessarily expect this result, since the preparation contains in addition to dios- ‘min other extraction products, which might have had a positive influence on the clinical activity. Synthetic dios- ‘min is characterized by its excellent tolerance, since no side-effects were observed. With the reference prepara- tions A and B side-effects were observed in 20% and 24 % of the patients. The advantage of synthetic diosmin in Ven-Detrex is that, with the constant high quality of the active ingredient the same therapeutic results are achieved. but that the tolerance is significantly better. As compared with the established preparation B, the advan- tage of Ven-Detrex is also its superior tolerance. périmenter une préparation base de diosmine syathe- tigue (7). La préparation d'une diosmine naturelle pure est trés codteuse et exige beaucoup de temps. Pour cette raison, on a eu recours jusqu’a ce jour un extrait de plante earichi en diosmine et dont la composition n’était pas toujours bien définie. En 1975 la maison Hommel a reussi & metre au point un procédé de synthése de la diosmine plus économi- que. Ainsi, pour la premiére fois, la thérapie eut a sa disposition une substance pure et bien définie, pourvue dune excellente qualité et douge d'une activité constante, 1449Lors de tests toxicatogiques, [a diosmine de synthése montra une bonne tolérance clinique et biochimique et, dans essai sur l'animal, une absence complete de pro: priétés teratogéniques (1, 5, 6). Un examen de conirdle pharmacologique confirma les propriétés de la dios- mine naturelle, a savoir la diminution de la perméabili- 1€ capillaire, Maccroissement du tonus veineux et ele vation de la résistance capillaire. Le tonus artériel, en revanche, ne fut pas influence. Ces résultats corrobo- rent qualitativement, comme Iron s'y attendait, les ré sultats obtenus avec la diosmine naturelle (1). Les Gtudes pharmacologiques ont démontré que la diosmine n'a pas une action directe sur le tonus veineux. Elle prolonge et augmente action de I noradrénaline sur Ta paroi veineuse (11). La diosmine se métabolise en donnant acide m-hydroxyphénylpropionique (2) qui inhibe la dégradation de Ia noradrénaline en norméta- néphrine par la catéchine-o-methyl-transferase. La diosmine naturelle est utilisée en clinique sous forme d'un mélange contenant 150 mg de diosmine et 225 mg de substances extractives qui devraient, d'aprés les essais pharmacologiques, soutenir et renforcer effet de la diosmine. La présence supplémentaire d'autres substances actives dans le mélange formé par extrait étant admise (Nhespéridine par exemple), il était inte ressant de determiner comment se comporterait la dios- mine de synthése dans un essai clinique, comparative ment au produit naturel. Afin de fixer la valeur théra- peutique de ces deux substances avec plus d’exactitude, il fut adjoint 4 Vessai une troisiéme substance qui a fait ses preuves depuis nombre d’années dans le domaine thérapeutique. 2. Méthode 2.1. Préparations soumises d Fexamen 2.1.1. Ven-Detrex contenant 150 mg de diosmine syn- thétique, 2.1.2. Préparation de comparaison A d'une teneur de 2375 mg d'extrait titrant 150 mg de diosmine natu relle 2.1.3. Préparation de comparaison B contenant 200mg de tribenoside. 2.2. Conduite de Vessai 60 patients regurent, au hasard et & double insu, les diverses préparations désignées par un chiffre elé, de telle sorte que ni le patient, ni le médecin ne pouvaient reconnaitre laquelle des trois substances était adminis- trée. 20 patients formant chaque fois un groupe regu: rent ainsi la méme substance. 9 patients durent étre Ecartés de Iessai, de sorte qu’au total furent retenus les résultats de SI patients, répartis comme suit: 1450 19 patients dans le groupe recevant le Ven-Detrex 1S patients dans le groupe recevant la préparation A. 15 patients dans le groupe recevant la preparation B Répartition selon Ie sexe Groupe Ven-Detrex: 17 femmes et 2 hommes moyenne d'age de 44,5 13 femmes et 2 hommes moyenne d'age de 45,3 14 femmes et 3 hommes moyenne d'age de 48,8 ans, Groupe de préparation A: Groupe de préparation B: 2.3. Indications Nombre de patients 2.3.1. Syndrome prévariqueux 6 2.3.2. Syndrome variqueux 30 2.33, Syndrome posiphlebitique B 23.4, Récidive de varice aprés stripping 2 Nombre total de patients St 24. Evaluation des sympromes 24.1, Jambes lourdes 2.4.2, Jambes douloureuses 2.4.3, Paresthésies 2.4.4. Varices 24.5. Telangiectasies 2.46. Eczémas, 24.7. Edémes 2.5. Posologie Tous les patients regurent 4 dragées par jour, ce qui donne par patient et par jour une quantité de 600 mg de diosmine synthétique, respectivement 1.5 g d'extrait correspondant 600mg de diosmine naturelle et res- pectivement 800 mg de tribénoside. 2.6. Durée de Yessai ‘Tous les patients regurent les préparations durant 5 semaines. Aucun autre médicament ne fut administré On appliqua cependant chez la plupart des patients des bandages compressifs 4 titre de soutien 3. Résultats 3. Bfer clinique Lreffet des preparations sur les divers symptomes fut classifi comme suit: ‘Schweiz, Rundschau Med, (PRAXIS) 67 (1978) tion « gutris Ine symp Au au co chez srour de 3, symp tome Tab. Sympt Vari Telang Ecxém dem Tab.2ion A ion B ommes eas e453 ommes e485 Patients 6 30 3 2 st + ce qui Ome de Fextrait et res- lurant 5 ini ents des mes fut 37 (1978) Guérison: disparition compléte des symptémes. Amélioration: importante attenuation des. symp tomes, sans qu’une disparition complete ne puisse étre enregistrée. Ces résultats furent values aprds la fin du traitement. La question reste done posée de savoir si une prolonga- tion du traitement aurait également pu conduire a une uérison de ces cas, Inchangé: sans modification aucune de la gravité des symptémes par la thérapie appliquée. Aucune aggravation des symptomes n'a été observe au cours de la thérapie. L'examen des patients révéla cchez tous Mexistence de plus d'un symptéme. Dans le groupe Ven-Detrex le diagnostic révéla une moyenne de 3,8 symptomes par patient, dans le groupe A de 3,1 sympt6mes par patient et dans le groupe B 3,8 symp- ‘témes par patient. ‘Tab. 1. Effet exprimé en pourcentuge des trois préparations ct el 3.2, Efjets secondaires 4. Discussion Les résultats de Iessai clinique révatent, lors de Peva luation générale, qu‘aucune des trois préparations n'est significativement meilleure que les autres. Toutefois, la tolerance de la diosmine synthétique état signiticative- ment meilleure que celle observée chez les deux autres substances (0,05> P>0,01). Nos recherches montrant {que les substances additionnelles contenues dans la pré- paration A doivent étre considérées comme des subs- tances de ballast et qu'au surplus elles sont certaine- ‘ment & Lorigine du pourcentage élevé d'effets secon- daires. La préparation B équivaut en général par son activité aux deux préparations de diosmine. Le nombre Glevé d'effets secondaires qui lui est propre est toutefois sé d'aprés les symptomes sympromes ens 8 6 "7 VD AB VenDetex Prep. suir am utr andl inch inch Jambesourdes » oe 6 om 7 6 0 om 8s Janbesdovlowewses BSH Paeshisies oso 8 - » B® 8 8 4 10 Varies 9 6 8 2 B & - Mm OR om Telangiecaies eimai eas Eeremes fot o4 wm 8 8% Faemes 74 6 wo 8 8 8 os 9 OO ‘Tab, 2, Résultats généraux des trois préparations testées, frappant: dans un cas il a méme conduit 4 l'arrét de la médication, La réparition des résultats selon chaque ia Reed ee ceeenno ag nearer symptéme montre aussi l'absence d'une supériorité aan 7m ok gueleonque de Vane des trois préparations, & excep eee ee Be tion du Ven-Detrex qui se reve signifieativement plus fen on hon how actif que ses concurrents lors de tlangisstasies (0.01 > P), et du tribénoside, dont leffet sur loedéme semble plus prononcé(0,1>P, pas signfictivement) Tabs Ven-Dewen Preparation A Préparation 8 Exes secondaires ~ 0 Troubiesgate 3 Doulrshipatiques 4 : Alerecutance Ecvema : Crampes stoma Dire tgte - Crampes Cestomse : Aires “ 0° 20% en ‘Schweiz, Rundschau Med. (PRAXIS) 67 (1978) _5. Conclusions Dans un essai a double insu ont été testes comparati- vement Ven-Detrex, contenant de la diosmine syntheéti- que, une préparation de diosmine naturelle et une pré paration de tribénoside. Lors de evaluation générale aucune des trois préparations ne se montra supérieure aux autres, Vis-a-vis de la diosmine naturelle, ce résul- tat 1’était pas escompté 4 fortiori sans réserve, attendu ‘que cette préparation contient encore des substances extractives dont on pouvait attendre un effet supplé- mentaire et additi. La diosmine se distingue, dans Ies- sai, par une tolérance excellente, aucun effet secondaire n’ayant pu étre décelé, Les préparations A et B ont pro- duit des effets secondaires chez 20, respectivement 24% des patients. L'avantage de la diosmine synthétique contenue dans le Ven-Detrex réside done dans le fait qu’a une activité importante et une qualité constante du principe actif correspondent des effets thérapeutiques de valeur identique ou méme supéricure aux autres pré- parations testées, avec toutefois une bien meilleure tolé- Ven-Detrex a eté efficace chez 75 % des patients, la préparation A chez 60 % et la préparation B chez 67 Bibliographic Babini. M.. Gaggt R.: Rapport Istituto de Farmacologia, Universiti di Bologna, 1975. Booth A. N. etal: J. Biol. Chem. 230, 61-668, 1958 Brakkee, Kuiper: VASA IV, 4, 385-387, 1975 Delacroix P.: La Vie Medicale 82, 48:54, nov. 1971 Forer J.: Rapports. Labs pharmacologiques Hommel SA, 1974 6. Heuser J.> Rapport, Labs pharmacologiques Hommel SA, 1974 Keller K.: Essai clinique. Rapport, 1975, Kuiper: VASA WV, 4, 387-390, 1978 Poionia M.A. Polonia J.: Anais de Facultade de Farmacia do Porto 27, 1967. 10. Rover R., Kissel P.:La Vie Médicale 52, 48:54, nov. 1971 11. Segré G.: Rapport Istituto di Farmacotogia, Universita di Siena, 1975 Adresse de auteur: Dr B. Muschiett, médecine générale, maladies des veines, rue Marteray 56, 1008 Lausanne. ‘Adresse der Redabtowen — Adres des rédactcurt: Prof, Paul Suck, Chefurt, Medizinische Abiilung, Anaa-Seler Haus, Insel, 3008 Ber Prof. Jean-Rene Hofstere, Plicinique medical, 1005 Lausanne: Prot, Walter Segenthaler, Diektor des Departewente fr Innere Medizin der Universitat, Ramistrasse 100, 3006 Zurich: Pro. Dr U. C.Dubach, Chefarat der Medirinichen Universtte-Paikinik, Departement fur Innere Medizin, Kantonsspital, 4300 Basel (Ezitovals): Prot}. Fabre, Paliclinique universitaire de medecine, 28, rue Michelida-€ re 2111 Geneve & {editoa): Dr med Eugen Kull, Schonbusrase 16,32 Zarin.Sumtcne Manuskspte an die eragsadresse Schveierische Rundschau far ‘Medizin PRAXIS, Nordring 4, 001 Bern, erten ~ Prére 'adreer les manuseris 4: Revue subse de médecine PRAXIS, Nordting 4,300] Dern 1452 ‘Schweiz. Rundschau Med. (PRAXIS) 67 (1978)