CAPITULO 11 Vitaminas e Minerais Objetivos Apos concluir este capitulo, o leitor estara apto a: m Descrever vitaminas lipossoltiveis e hidrossoltiveis. m Discutir as agdes e as fontes das vitaminas. Discutir sinais e sintomas de deficiéncias vitaminicas. m Descrever o papel dos oligoelementos no metabolismo. Introdugao As vitaminas e os oligoelementos sao micronutrientes essenciais ao metabolismo Eles formam grupos prostéticos de enzimas ou funcionam como seus cofatores. Participam do metabolismo de carboidratos, gordura e proteinas. Algumas vitaminas (A e D) atuam como horménios. Tanto as vitaminas quanto os oligoelementos sao importantes para o crescimento, proliferacao e diferenciagao celulares, e muitos afetam os fendmenos imunes. A necessidade de vitaminas depende, até certo ponto, da ingesto de macronutrientes (Cap. 22). A deficiéncia de um micronutriente pode ocorrer devido a ingestdo inadequada, baixa absorcao a partir do trato intestinal, utilizaco ineficiente ou perda aumentada, ou demanda aumentada. Tais deficiéncias levam a sindromes clinicas especificas. Essas podem se desenvolver como um componente da mé nutrico geral, podem ser elas mesmas uma causa de doenga, ou podem ocorrer em perfodos de demanda aumentada, como a gravidez ou o surto de crescimento na adolescéncia. Em idade avangada, as deficiéncias podem estar associadas a uma absorcio intestinal menos eficiente (Cap. 10). Também podem ser complicagdes da cirurgia gastrintestinal. As deficiéncias multiplas de micronutrientes s4o muito mais comuns do que as de micronutrientes tinicos.Os oligoelementos e algumas vitaminas sao téxicos quando em excesso Os oligoelementos como o cadmio, o merctrio e 0 aluminio sao introduzidos na cadeia alimentar e sao citotéxicos. Oligoelementos essenciais, como, por exemplo, 0 cobre e 0 manganés, podem também ser téxicos quando em excesso. Para avaliacio da toxicidade de oligoelementos, pode ser necessério analisar tecidos além do sangue antes de ser possivel um diagnéstico de intoxicacao por metais. As vitaminas dividem-se em vitaminas lipossoluveis e hidrossoluveis As vitaminas liposs B,, B, B,,, folato, biotina e vitamina C. oltiveis sao a A, D, Ee K, e as vitaminas hidrossohivei Aavaliagao dos niveis de micronutrientes é dificil por varias razdes As medigées das concentracdes plasmaticas de vitaminas sao inapropriadas no caso das vitaminas hidrossoltiveis, uma vez que esses niveis se relacionam com a ingestdo recente e nao refletem o estado geral do organismo. Em tais casos, a determinacao da atividade de enzimas associadas a vitaminas particulares tem sido mais adequada. Isso 6 geralmente efetuado como um teste de estimulacao: a atividade de uma enzima é medida na auséncia e na presencga de uma vitamina sob teste. E identificado um déficit se a atividade da enzima for estimulada na presenga de enzima adicionada. Por tiltimo, uma diminuico na concentragdo de um nutriente no sangue ou plasma nao indica necessariamente uma deficiéncia; pode ser simplesmente o reflexo de uma resposta metabdlica ao estresse ou de uma alteragdo no estado fisiolégico, como a gravidez. Vitaminas lipossoluveis: A, D, E, K As vitaminas lipossolliveis sao armazenadas nos tecidos As vitaminas lipossoltiveis se encontram associadas & gordura corporal e sao frequentemente armazenadas nos tecidos, sendo suas concentracées circulantes mantidas relativamente constantes. Por exemplo, a vitamina A é armazenada no figado e transportada no plasma por proteinas de ligacdo especificas. As vitaminas lipossoltveis nao sao absorvidas na dieta tao prontamente quanto as vitaminas hidrossohiveis, mas por outro lado quantidades consideraveis sio armazenadas nos tecidos. Com excecao da vitamina K, elas nao atuam como coenzimas: as vitaminas A e D se comportam como horménios. As vitaminas A e D, mas nao as vitaminas E ou K, podem ser téxicas quando em excesso. Vitamina A “Vitamina A” & um termo genérico para retinol, retinal e Acido retinoico, todos encontrados em animais. O retinal e 0 acido retinoico sao as formas ativas da vitamina A.O termo “retinoides” tem sido usado para definir estas trés substancias, assim como outros compostos sintéticos associados a atividades semelhantes a vitamina A. am \ \ Quadro clinico Causas da ma absorcao de gorduras Am absorgio de gorduras pode conduzir a deficiéncias das vitaminas A, D, Ee K. Pode ocorrer como consequéncia de doencas hepaticas ou da vesicula biliar, doenga inflamateria intestinal (doenga de Crohn, doenga celiaca) e fibrose cistica. A provitamina da vitamina A é 0 pigmento vegetal B-caroteno ¢ outros carotenoides. O B-caroteno é convertido no intestino delgado em todo-trans-retinal pela acdo da B- caroteno dioxigenase. O metabolismo subsequente realizado nos enterécitos produz retinol e dcido retinoico, que s4o transportados para o figado para armazenamento (Fig. 11.1). O B-caroteno é hidrossohivel e se encontra presente em alimentos vegetais. Os vegetais verde-escuros ¢ amarelos e os tomates sao boas fontes de B-caroteno.Ponto de clivagem B-caroteno dioxigenase Acido retincico Expresso génica dda célula epitelial * dferenciagéo celuler + crascimento * apoptose Retinol f (todo-trans, vitamine A) Armazenado no f figado como retin / paimitato Y 11-cis-retinal FIG. 11.1 Estrutura, metabolismo e fungo da vitamina A, Aconverso do retinaldeido em Acido retinoico é irreversivel. (Consultar também o Cap. 40.) Reproduzido a partir de Dominiczak MH, Medical Biochemistry Flash Cards. London: Elsevier, 2012, Card 39. Todas as formas de vitamina A provenientes da dieta sao convertidas em retinol Todas as formas de vitamina A provenientes da dieta sdo convertidas em retinol. A conversao dos carotenoides em vitamina A raramente é 100% eficiente e a poténcia dos alimentos é descrita em equivalentes de atividade de retinol (RAE); 1 ug de retinol é equivalente a 12 ug de B-caroteno, ou 24 ig de outros carotenos. Por sua vez, o retinol pode ser convertido em retinal e dcido retinoico. Figado, dleo de peixe, gema de ovo, manteiga e leite sdo boas fontes de retinol e dcido retinoico pré-formados. Avitamina A é armazenada no figado e precisa ser transportada aos seus locais de agao A vitamina A é armazenada no figado na forma de retinol e ésteres de retinol (palmitatode retinol), ligada as proteinas citosdlicas de ligacdo do retinol (CRBP, do inglés cytosolic retinol-binding proteins). As reservas hepaticas suprem as necessidades por aproximadamente um ano. O retinol é secretado pelo figado ligado a proteina sérica de ligacdo ao retinol (RBP, do inglés retinol binding protein). Pensa-se que o Acido retinoico seja transportado para as células tanto ligado & albumina quanto a proteina especifica de ligacdo ao Acido retinoico (RABP, do inglés retinoic acid-binding protein). O retinol é captado pelas células através de um receptor de membrana. O acido retinoico é uma molécula sinalizadora. Ele interage com fatores de transcricao ativados por ligantes, conhecidos como receptores retinoides nucleares. Os receptores de acidos retinoides (RAR, do inglés retinoid acid receptors) se ligam ao todo-trans e 9-cis- dcido retinoico, enquanto os chamados receptores rexinoides (RXR) se ligam somente ao isémero 9-cis. Esses receptores podem formar heterodimeros. Receptores do tipo RXR podem também interagir com outros receptores nucleares, como aqueles da vitamina D,, horménios tireoidianos ou receptores ativados por proliferadores de peroxissomos (PPARs, do inglés peroxisome proliferator-activated receptors). O Acido retinoico também tem um papel no crescimento e diferenciacdo das células, incluindo as do sistema nervoso central. Adeficiéncia de vitamina Ase apresenta como cegueira noturna A vitamina A é um componente do pigmento visual rodopsina, que é encontrado nos bastonetes da retina e é formado pela ligacao do 11-cis-retinal 4 apoproteina opsina. Quando a rodopsina é exposta 4 luz, ela é clareada; o retinal se dissocia, sendo isomerizado e reduzido a todo-trans-retinol (Fig. 11.1). Esta reagao é acompanhada de uma mudanca conformacional que desencadeia um impulso nervoso percebido pelo cérebro como luz. Os bastonetes sao responsaveis pela visdo com pouca luz. A deficiéncia de vitamina A se apresenta como visio noturna anormal ou cegueira noturna (é 0 sintoma mais comum de deficiéncia de vitamina A em criangas e gravidas). Dado que a vitamina A afeta o crescimento e a diferenciacao das células epiteliais, sua deficiéncia produz epitelizagdéo anormal e xeroftalmia (cérmea mole e opaca). A deficiéncia grave de vitamina A leva 4 cegueira permanente. A deficiéncia de vitamina Aé a causa mais comum de cegueira no mundo. A deficiéncia subclinica pode também causar maior suscetibilidade a infeccdes. A deficiéncia grave de vitamina A ocorre principalmente nos paises em desenvolvimento, mas também é bastante comum em pacientes com doenga hepatica grave ou ma absorcaio lipidica (p. ex, fibrose cistica). As mulheres gravidas ou lactantes também sao suscetiveis 4 deficiéncia de vitamina A. O grupo mais vulnerdvel sdo os bebés prematuros e, nos paises em desenvolvimento, os bebés amamentados por maes que tém, elas proprias, deficiéncia de vitamina A. Avitamina A em excesso 6 téxica A vitamina A em excesso é toxica, com sintomas que incluem pressao intracraniana aumentada, dores de cabega, visao dupla, tonturas, dores dsseas ¢ articulares, perda de cabelo, dermatite, hepatoesplenomegalia, diarreia e v6mito. E virtualmente impossiveldesenvolver toxicidade por vitamina A a partir da ingestdo normal de alimentos; no entanto, a toxicidade pode resultar do uso de suplementos de vitamina A. O aumento da ingesto de vitamina A também esté associado & teratogenicidade e deve ser evitado durante a gravidez. Vitamina D A vitamina D (calcitriol) é um horménio. E um grupo de esterdis muito relacionados produzidos pela agao da luz ultravioleta (comprimento de onda de 290-310 nm) sobre provitaminas (ergosterol em plantas e 7-deidrocolesterol em animais). O 7- deidrocolesterol é sintetizado no figado e encontrado na pele. Os produtos da reacao fotolitica sao o ergocalciferol (vitamina D,) e o colecalciferol (vitamina D,). Eles sao equipotentes e ambos convertidos em uma série de derivados hidroxilados, no figado, em 25-hidroxicolecalciferol (25(OH)D,; calcidiol) e posteriormente, nos rins, no composto ativo 1a-,25-di-hidroxicolecalciferol (1,25(OH),D,; calcitriol). O metabolismo e a ago da vitamina D sao descritos no Capitulo 26. A vitamina D também influencia genes envolvidos na proliferacao, diferenciagao e apoptose celular. Ela modula o crescimento, participa na funcio imune e é anti- inflamatoria. Avitamina D é a unica vitamina que nao é geralmente necessaria na dieta A ingestao de vitamina D é necessdria apenas em condigées em que a exposigao & luz solar ¢ inadequada. A maior parte da ingesto é feita através do leite e outros alimentos enriquecidos. O éleo de peixe, a carne bovina, a gema de ovo e o figado também sao ricos em vitamina D. As demandas sao maiores no inverno devido 4 menor exposi¢ao a luz solar. Adeficiéncia de vitamina D produz raquitismo em criangas e osteomalacia em adultos A deficiéncia de vitamina D pode ser causada por exposigao insuficiente a luz solar ou metabolismo aumentado da vitamina D devido a baixa ingestao ou absorgao de calcio. A deficiéncia pode também desenvolver-se na doenga renal e por ma absorgao de gorduras (na fibrose cistica, doenca de Crohn e apés bypass gastric). O raquitismo é caracterizado por ossos moles ¢ flexiveis, devido a uma mineralizacao defeituosa secundaria a deficiéncia de cdlcio. Ocorre 0 caracteristico arqueamento das pernas e a formacao do “rosario raquitico” em torno das jungdes costocondrais. No adulto, ocorre a desmineralizacao dos ossos preexistentes, aumentando a suscetibilidade a fraturas. A deficiéncia de vitamina D é também caracterizada por baixas concentragdes circulantes de calcio e atividade aumentada da fosfatase alcalina sérica (Cap. 26). Avitamina D em excesso é toxica O excesso de vitamina D causa aumento da absorgio de calcio e da reabsorcio éssea, levando a hipercalcemia e deposigéo metastatica de calcio. Os sintomas sao anorexia,perda de peso e politiria. Existe também uma tendéncia a desenvolver calculos renais devido a hipercalcitiria secundaria a hipercalcemia. Vitamina E A vitamina E da dieta é uma mistura de diversos compostos chamados tocoferdis. Noventa por cento da vitamina E presente nos tecidos humanos esta na forma do isémero natural, a-tocoferol (Fig. 11.2). Esta envolvida na funcdo imune, assim como na sinalizacao celular e expressdo génica. O a-tocoferol inibe a atividade da proteina cinase C (PKC) e afeta a adesio celular, bem como 0 metabolismo do dcido araquidénico. Na cultura europeia, a vitamina E foi associada & fertilidade e 4 atividade sexual. Isso é certamente verdade em outras espécies animais, nas quais a vitamina E tem um papel na producao de espermatozoides ¢ na implantacao do évulo, mas no € 0 caso da espécie humana. Ela é absorvida da dieta, no intestino delgado, junto com os lipidios, e nao existe proteina transportadora especifica. E empacotada nos quilomicrons e, na circulagao, encontra-se associada a lipoproteinas. Nucleo cromanona Ry HO Ry Ry 0 Rs RyRy | Ry actocoferol Ry,RpRg Me Brtocoferol Ry.Rs, Me hg yHlocoferol RpR3, Me ~ CH,(CH,~ CHy~ CH ~CHy),— Stocoferol RpRs, Me FIG. 11.2. Estrutura da famfia da vitamina E (tocoferéis). R,-Rg podem ser metilados em uma variedade de combinagdes. R4 é uma cadeia de poli- isoprenoide. Me, meti Avitamina E é um antioxidante membranar A vitamina E é 0 antioxidante natural mais abundante, e, devido a sua solubilidade em lipidios, esta associada a todas as estruturas que os contém: membranas, lipoproteinas e depésitos de gordura (Fig. 37.9). Ela protege os lipidios da oxidagao por espécies reativas de oxigénio. As fontes naturais mais ricas em vitamina E sio os dleos vegetais, frutos secos e também os vegetais verde-escuros.Ama absorg4o de gorduras reduz a absorgao de vitamina E Além da ma absorgao de gorduras, a abetalipoproteinemia pode causar deficiéncia de vitamina E. A deficiéncia pode ser resultado de baixa ingestao de vitamina E na gravidez e em recém-nascidos (principalmente em bebés prematuros alimentados com formulas lécteas com baixo contetido de vitamina E). A deficiéncia desta vitamina em prematuros causa anemia hemolitica, trombocitose e edema, assim como neuropatia periférica, miopatia e ataxia. Existe pouca evidéncia suportando a toxicidade por vitamina E. Vitamina K A vitamina K é um grupo de compostos cujo numero de unidades de isoprenoides varia em sua cadeia lateral. A vitamina K circula como filoquinona (vitamina K,), e suas teservas hepaticas estéo na forma de menaquinonas (vitamina K,). A estrutura, nomenclatura e fontes de vitamina K encontram-se esquematizadas na Figura 11.3. A absor¢ao da vitamina K depende da capacidade de absorver gordura. Fonte Estrutura Grupo 9 Fioguinona Plantes G | I a b Aja (viarina k,) 0 Menaquinonas, (viamina K,) Tecido animal Baciérias ie vy FIG. 11.3. Estruturas das diferentes formas da vitamina K. Avitamina K é necessaria 4 coagulagao sanguinea A vitamina K é necessdria as modificagées pés-traducionais dos fatores de coagulacao (fatores II, VII, IX e X; Fig. 7.3). Todas essas proteinas sao sintetizadas pelo figado como precursores inativos ¢ sao ativadas pela carboxilacéo de residuos especificos de dcidos glutamicos (Glu) por uma enzima dependente de vitamina K (Fig. 11.4). A protrombina (fator II) contém dez destes residuos carboxilados e todos sao necessarios nessa proteina para a quelacio especifica de ions Ca® durante sua funcao no processo de coagulagio. Recentemente, outras proteinas contendo residuos Glu dependentes de vitamina K, como a osteocalcina, foram identificadas nos tecidos.Ny aL proteico ee on Esqueleto proteico Hs ae Residuo de glutamato Esqueleto proteico Proteina carboxilada com elevada afinidade pelo Ca2* FIG. 11.4 Carboxilagao de residuos de glutamato intermediada pela vitamina K Os residuos carboxilados so necessérios para a quelacao do Ca’*. A vitamina K esta amplamente distribuida na natureza: suas fontes dietéticas sao vegetais de folhas verdes, frutas, laticinios, dleos vegetais e cereais. A vitamina K também 6 produzida pela microflora intestinal. Adeficiéncia de vitamina K causa disturbios na coagulagado sanguinea A producio de vitamina K pela flora intestinal garante que a deficiéncia praticamente nao ocorra no homem, exceto em recém-nascidos. Em casos raros, pode ocorrer em doentes hepaticos ou com ma absorgao de gorduras. A deficiéncia estd associada a disturbios na coagulasio sanguinea. As criangas prematuras estado especialmente em risco de def desenvolver a doenga hemorragica do recém-nascido A transferéncia placentaria de vitamina K para o feto é ineficiente. Imediatamente apés 0 nascimento, a concentracdo circulante diminui. Normalmente, ela se recupera pela absorcao de alimentos, mas isso pode ser demorado em prematuros. Além disso, o trato intestinal do recém-nascido ¢ estéril e, dessa forma, nao havera fonte de vitamina K durante varios dias apés 0 nascimento. ncia e podemInibidores da agao da vitamina K sao valiosos farmacos antitromboticos Inibidores especificos da carboxilagdo dependente de vitamina K sao usados no tratamento de doencas relacionadas com a trombose, por exemplo nos pacientes com trombose venosa profunda c tromboembolismo pulmonar, ou naqueles com fibrilacao atrial com risco de trombose. Esses sao os farmacos do grupo dos dicumarinicos, como a varfarina, que inibem a acao da vitamina K (Cap. 7). A varfarina também é usada como veneno de rato, ¢ a vitamina K é o antidoto para a intoxicagdo humana por esse agente. Vitaminas hidrossoluveis B, C Com excegdo da vitamina B,,, 0 organismo nao possui capacidade para armazenar as vitaminas hidrossoliweis, Em consequéncia disso, elas devem ser regularmente fornecidas pela dieta. Qualquer excesso é excretado na urina. Ao contrario das vitaminas lipossolitveis, nao existe toxicidade associada as vitaminas do complexo B. Vitaminas do complexo B As vitaminas do complexo B sao essenciais ao metabolismo normal e funcionam como coenzimas em varias reacdes do metabolismo de carboidratos, gorduras e proteinas. Quanto maior a ingestao caldrica, maior a necessidade de vitaminas do complexo B. O fornecimento aumentado de energia, particularmente a partir de carboidratos, requer quantidades aumentadas de vitaminas do complexo B. As doengas associadas a maior demanda calérica implicam uma maior ingestéo de tiamina e de outras vitaminas do complexo B. Assim, o beribéri (ver a seguir) pode se desenvolver em uma dieta rica em carboidratos. Tiamina (vitamina B,) Atiamina é essencial para reagées de carboxilagao A tiamina é importante para o metabolismo de carboidratos. sua forma nativa, tiamina-pirofosfato (TPP), é uma coenzima da piruvato desidrogenase (a enzima El do complexo CPD, Cap. 14). Ela participa em uma reagao similar de descarboxilagao do a- cetoglutarato, assim como no metabolismo de aminoacidos de cadeia ramificada. E também uma coenzima para a reacdo da transcetolase na via das pentoses fosfato (Cap. 12), e é importante na produgio de dcido cloridrico no estémago. O beribéri foi a primeira “doenga de deficiéncia” a ser descoberta A deficiéncia grave de tiamina resulta em beribéri “seco” (sem retengao de fluidos) ou “amido” (associado a insuficiéncia cardiaca com edema). O beribéri é caracterizado primariamente por sintomas neuromusculares e ocorre em populacdes que contam apenas com arroz polido como alimento. Os sinais e sintomas da deficiéncia podem ser igualmente observados nos idosos e nos grupos de baixo rendimento com dieta pobre.Adefi A deplecao de tiamina pode ocorrer rapidamente (em uma questo de aproximadamente 14 dias). Os sintomas iniciais da deficiéncia de tiamina sao perda de apetite, obstipacao e nduseas. Eles podem progredir para depressao, neuropatia periférica ¢ tremores. A deterioracao adicional resulta em confusao mental (perda da memoria recente), ataxia e perda da coordenacao ocular. Esta combinagao, frequentemente observada em pacientes alcodlatras, é a psicose de Wernicke-Korsakoff. O beribéri imido é particularmente associado ao alcoolismo. Os testes usados para detectar os niveis de tiamina incluem sua medicao direta por cromatografia liquida de alta pressao e a medicao “classica” da atividade da transcetolase eritrocitaria. ncia de tiamina esta associada ao alcoolismo Riboflavina (vitamina B,) Ariboflavina esta associada as oxidorredutases A riboflavina esta ligada ao acucar alcool ribitol. A molécula é corada, fluorescente, fotolabil e termoestdvel. E encontrada em oxidorredutases como a_ flavina mononucleotidio (FMN) e a flavina adenina dinucleotidio (FAD), e é necessaria ao metabolismo energético tanto de agticares quanto de lipidios (Cap. 9). A falta de riboflavina na dieta causa uma sindrome de deficiéncia com inflamagao dos cantos da boca (estomatite angular), da lingua (glossite) e dermatite de descamagio. Também pode se desenvolver fotofobia. Devido a sua sensibilidade a luz, a deficiéncia de tiboflavina pode ocorrer em recém-nascidos com ictericia, os quais sao tratados com fototerapia. Igualmente, sabe-se que 0 hipotireoidismo também afeta a conversdo de riboflavina em FMN e FAD. Para determinar os niveis de riboflavina, é medida a atividade da glutationa redutase eritrocitaria. Niacina (vitamina B,) Aniacina é necessaria a sintese de NAD* e NADP* A niacina é um nome genérico para dcido nicotinico ou nicotinamida, e ambos so nutrientes essenciais. A niacina é ativa enquanto parte da coenzima nicotinamida adenina dinucleotidio (NAD*) e da nicotinamida adenina dinucleotidio fosfato (NADP"), as quais participam em reagées catalisadas por oxidorredutases. A forma ativa da vitamina necessaria para a sintese de NAD* e NAPD* é 0 nicotinato, e, portanto, a nicotinamida deve ser deamidada antes de se tornar disponivel para a sintese dessas coenzimas. A niacina pode ser sintetizada a partir do triptofano e, portanto, ndo é uma vitamina no verdadeiro sentido da palavra. A conversao é, contudo, muito ineficiente e nao consegue suprir quantidades suficientes de niacina. Além disso, a conversao requer tiamina, piridoxina e riboflavina e, em dictas pobres, tal sintese seria problematica. As exigéncias de niacina esto também relacionadas com o gasto energético.Adeficiéncia grave de niacina ocasiona dermatite, diarreia e deméncia A deficiéncia de niacina produz inicialmente glossite superficial, mas pode progredir para pelagra, que é caracterizada por dermatite, lesdes de pele semelhantes a queimaduras solares nas areas corporais expostas ao sol e a pressdo, assim como diarreia e deméncia. A pelagra ¢ fatal, se nao tratada. Alguns férmacos, como, por exemplo, 0 medicamento antituberculose isoniazida, predispoem-se para a deficiéncia de niacina. No mundo moderno, a pelagra é considerada uma raridade médica. Por outro lado, doses muito elevadas de niacina podem causar hepatotoxicidade, que é reversivel com a retirada da vitamina. Pi joxina (vitamina B,) Apiridoxina é importante para o metabolismo de aminoacidos A vitamina B, é uma mistura de piridoxina (um Alcool), piridoxal (um aldefdo), piridoxamina e seus ésteres 5’-fosfato. A piridoxina ¢ a principal forma da vitamina B, na dieta, e o piridoxal fosfato é sua forma ativa. E absorvida no jejuno. Durante a absorcao, ocorre alguma hidrdélise do fosfato. A maioria dos tecidos, contudo, contém piridoxal cinase, que ressintetiza as formas fosforiladas necessarias a sintese, catabolismo e interconversio de aminodcidos (Cap. 19). Anecessidade de piridoxina aumenta com a ingestao elevada de proteinas O piridoxal fosfato e a piridoxamina esto envolvidos em mais de 100 reacées do metabolismo dos carboidratos (incluindo a reacao da glicogénio fosforilase), dos lipidios e particularmente dos aminodacidos, assim como do metabolismo de unidades com um carbono (Fig. 19.2). A piridoxina é necessaria para a sintese dos neurotransmissores serotonina e noradrenalina (Cap. 41.1), além da sintese de esfingosina, um componente da esfingomielina e dos esfingolipidios (Cap. 28). E também necessaria para a sintese do grupo heme (Cap. 30) e influencia a funcao imune. Devido ao seu papel no metabolismo de aminoacidos, as necessidades de vitamina B, aumentam com o aumento da ingestao de proteinas. A vitamina B, est presente em uma grande variedade de alimentos, como peixe, carne bovina, figado, aves, bem como em batatas e frutas (mas nao citrinos). Adeficiéncia de vitamina B, causa sintomas neurolégicos e anemia A deficiéncia de vitamina B, em sua forma mais branda, causa irritabilidade, nervosismo e depressao, progredindo para neuropatia periférica, convulsées e coma na deficiéncia grave. A deficiéncia grave esté associada também a anemia sideroblastica (anemia caracterizada pela presenca de eritrécitos nucleados com granulos de ferro). Ocorrem também dermatite, queilose e glossite. Observam-se niveis baixos no alcoolismo, obesidade e em estados de ma absorc’o (doenga de Crohn, doenca celiaca e colite ulcerosa), assim como na doenga renal terminal e em condigées autoimunes. Aisoniazida, por se ligar & piridoxina, bem como & pilula contraceptiva, por aumentar asintese de enzimas que requerem a vitamina, pode precipitar a deficiéncia. O debate em relacdo & pilula contraceptiva continua, mas geralmente se aceita que haja um aumento da necessidade de ingestao de piridoxina. A avaliacao dos niveis de piridoxina é baseada na medic’o dos niveis da enzima aspartato aminotransferase eritrocitaria. Biotina Abiotina é importante para reagées de carboxilagao A biotina funciona como coenzima em complexos multienzimaticos envolvidos em reagdes de carboxilacio (Fig. 14.4). Ela é importante na lipogénese, na gliconeogénese e no catabolismo de aminoacidos de cadeias ramificadas. A biotina é normalmente sintetizada pela flora intestinal, e isso satisfaz grande parte das necessidades do organismo. Os sintomas da deficiéncia de biotina incluem depressao, alucinagdes, dor muscular e dermatite. Criangas com multiplas deficiéncias das enzimas descarboxilases também desenvolvem imunodeficiéncia. O consumo de ovos crus pode causar deficiéncia de biotina, uma vez que a proteina da clara do ovo, a avidina, se combina com a biotina, impedindo sua absorsao. Vitamina B,, Avitamina B,, é parte da estrutura do grupo heme A vitamina B,, (cobalamina) tem uma estrutura complexa em anel similar & porfirina do grupo heme (Cap. 30), mas é mais hidrogenada. O ferro localizado no centro do anel do grupo heme é substituido por um fon cobalto (Co*). Esta é a tinica fungao conhecida do cobalto no organismo. Além disso, um anel de dimetilbenzimidazol faz também parte da molécula ativa (é essencial para a quelacao do ion cobalto; FiNHp FIG. 11.5. Vitamina By2. Existe um grupo ciano (CN) ligado ao cobalto: esse é um artefato de extracdo, mas é também a forma mais estavel da vitamina, e é, de fato, 0 produto comercialmente disponivel. O grupo ciano precisa ser removido para a conversao na forma ativa da vitamina A vitamina B,, participa da sintese de dcidos nucleicos, da produgao de eritrécitos, bem como da reciclagem de folatos. Em conjunto com o folato e a vitamina B,, ela controla o metabolismo da homocisteina, no qual é um cofator para a metionina sintetase, que converte a homocisteina em metionina. Participa da sintese da molécula doadora de grupos metil, a S-adenosilmetionina. A vitamina B,, é necessdria em apenas uma outra rea¢ao, a da |-metilmalonil-CoA mutase, que converte metilmalonil-CoA em succinil-CoA. A forma de coenzima da vitamina, neste caso, é a 5’-desoxi adenosilcobalamina. Avitamina B,, requer o fator intrinseco para sua absor¢gao Existem mecanismos especificos para a absorcio e o transporte da cobalamina (Fig. 11.6). A cobalamina é liberada dos alimentos por uma protease gastrica e pelo HCl. Esta ligada ao fator intrinseco secretado pelas células parietais no estémago, e é absorvida no ileo distal por endocitose mediada por receptores. A vitamina B,, é excretada na bile, ¢ existe acentuada circulacao éntero-hepatica.FIG. 11.6 Digestéo, absoreao e transporte da vitamina By. Adifusdo simples da vitamina B,» livre através da membrana intestinal representa 3% do transporte vitaminico, e a formagao do complexo com o fator intrinseco (IF) & responsével por 97%. Os derivados da vitamina B42 so liberados pelos alimentos a partir da digestéo peptidica no estémago @ se ligam ao IF secretado pelas células parietais da mucosa gastrica. © complexo IF-B,, liga-se a sitios receptores especificos presentes na mucosa do ileo. O fator limitante da taxa de absorcao da vitamina B12 & 0 numero de sitios receptores presentes no ileo. Outras proteinas de transporte, transcobalamina | Ie ll (TC I Ie lle proteinas R, esto envolvidas no transporte ou armazenamento das cobalaminas. Estas titimas so liberadas pelas glandulas salivares e pela mucosa gastrica, Avitamina B,, esta apenas presente em produtos animais A vitamina B,, é sintetizada somente por bactérias. Esta ausente em todas as plantas, mas concentrada no figado dos animais em _ trés formas: metilcobalamina, adenosilcobalamina e hidroxicobalamina. E encontrada apenas em produtos animais, como peixe, laticinios, carnes, e particularmente em érgaos como o figado e o rim. No passado, o figado era usado no tratamento de estados de deficiéncia. Os cereais enriquecidos do café da manha também contém esta vitamina. Os veganos esto, por isso, em risco de desenvolverem uma deficiéncia dietética de vitamina B, Adeficiéncia de vitamina B,, causa anemia perniciosa A deficiéncia de vitamina B,, é caracterizada por anemia, fadiga, constipacao, perda de peso, diarreia e sintomas neurolégicos, como dorméncia e sensacdo de formigueiro, perda de equilibrio, confusao, perturbacdes de humor e deméncia. A deficiéncia pode ocorrer através de varios mecanismos. O mais comum é a anemia perniciosa, uma condigdo autoimune que resulta em atrofia gastrica e na falta do fator intrinseco, queevita a absorcao da vitamina no {leo terminal. A anemia perniciosa afeta 1-3% dos adultos mais velhos. A caréncia de fator intrinseco pode ser causada também por cirurgia gastrica e por cirurgia baridtrica (para perda de peso). Uma situacao similar, ainda que causada por um mecanismo diferente, ocorre em fungao da remogio cirtirgica do ileo, como, por exemplo, na doenga de Crohn (Cap. 10). A deficiéncia também pode ser causada por hipocloridria associada & idade (Tabela 11.1). Tabela 11.1 Causas da di ncia de vitamina B,, Mecanismo Tempo para desenvolver deficiéncia clinica (anos) Dieta vegana 10-12 Falha do fator intrinseco 14 Disfungao do ileo Rapido *s* Quadro de conceitos avancados Proteinas transportadoras da vitamina B,, © fator intrinseco (IF) é uma glicoproteina. Outras proteinas de ligagdo a cobalamina, as proteinas R, secretadas pelas glandulas salivares e pelo estémago, também sao glicoproteinas e, em conjunto com as transcobalaminas (TC) I e III, sao chamadas de cobalafilinas. O terceiro tipo de proteina, também uma glicoproteina, é a TCI. Todas as trés classes de proteinas transportadoras de vitamina B,. sao polipeptidios de uma tinica cadeia (340-375 residuos de aminodcidos) e t¢m um tnico sitio de ligacio para a cobalamina. No entanto, imunologicamente nao apresentam rea¢do cruzada entre elas e sao codificadas por genes diferentes. Em pH dcido, as proteinas R se ligam & cobalamina mais fortemente que o IF. Ao contrario do IE, elas sio normalmente degradadas pelas proteinases pancreaticas. Dessa forma, na doenga pancredtica em que as proteinas R nao sao degradadas, ha menos cobalamina disponivel para se ligar ao IF, com perda da capacidade de absorcao dessa vitamina. ENos estagios finais do processo absortivo, a molécula de IF se liga ao receptor ileal na presenca de Ca* e em pH neutro. A medida que o complexo IF-B,; atravessa a mucosa do ileo, o IF é liberado e a B,, é transferida para a TCIL, uma proteina plasmatica de transporte. Outras proteinas de ligacao de cobalamina, TCI e possivelmente TCIII, existem no plasma e no figado. No figado, essas proteinas fornecem formas de armazenamento da vitamina, uma situagdo que é unica para as vitaminas hidrossoltiveis. WA cobalamina ligada & TCII é captada pelos tecidos. A principal forma circulante é ametilcobalamina. No figado, a forma principal ¢ a 5’-desoxiadenosil cobalamina, que representa 70%, enquanto a metilcobalamina constitui 3% da quantidade total. O complexo TCII-cobalamina fornece cobalamina aos tecidos, nos quais se liga a receptores de superficie celular especificos. Ele entra na célula por endocitose, liberando por fim a cobalamina na forma de hidroxicobalamina. A conversao de hidroxicobalamina em metilcobalamina ocorre no citosol. A TCII é também considerada necessdria para o fornecimento de vitamina B,, ao sistema nervoso central. Afungao da vitamina B,, precisa ser considerada em conjunto com a do folato As fungdes da vitamina B,, e do folato estao inter-relacionadas, e a deficiéncia de qualquer um dos dois produz os mesmos sinais e sintomas. A reagao que envolve ambas as vitaminas é a conversao da homocisteina em metionina (Fig. 11.7). Homocisteina metiltransferase MeTHF) FIG. 11.7 A*armadilha do tetraidrofolato’. Avitamina B,2 € 0 folato estao envolvides na converséo da homocisteina em metionina, Aauséncia de vitamina B,» inibe a reagao e leva ao actimulo de N°-metiltetraidrofolato (N°MeTHF). A anemia megaloblastica caracteristica da deficiéncia de vitamina B,, ¢ provavelmente causada por uma deficiéncia secundaria de folato reduzido, e uma consequéncia do actimulo de Nmetiltetraidrofolato. Um quadro neurolégico pode também se desenvolver na auséncia de anemia. Isso é conhecido como degeneragio combinada subaguda da medula espinal e é provavelmente secundaria a uma deficiéncia relativa de metionina na medula espinal. A deficiéncia da vitamina B,, ocasiona o actmulo de Acido metilmalénico e de homocisteina, com consequente aciduria metilmalénica e homocistinuria. Acido folico Os derivados do Acido félico sao importantes nas reagées de transferéncia de um unico atomo de carbono. Sao necessarios para a sintese de DNA O Acido félico (Acido pteroil+-glutamico) possui um nimero de derivados conhecidos coletivamente como folatos. Ele participa em reagées de transferéncia de um unico 4tomode carbono, como a metilagao (importante tanto no metabolismo quanto na regulacao da expressdo génica) e nas vias sintéticas da colina, serina, glicina e metionina. O Acido félico é também necessario para a sintese de purinas e da pirimidina timina e, dessa forma, a sintese de acidos nucleicos. Polimorfismos associados a variantes no gene da 5,10-metilenotetraidrofolato redutase, a enzima-chave no metabolismo dos folatos, estao associados a condigées tais como o cancer do célon, espinha bifida e leucemia linfocitica aguda em adultos. O acido folico é fisiologicamente inativo até ser reduzido a acido di-hidrofélico. Suas formas principais sao tetraidrofolato, 5-metil-tetraidrofolato (N*MeTHF) e N"- formiltetraidrofolato-poliglutamato derivado do N®MeTHE, encontrado predominantemente nos alimentos frescos. Antes de os poliglutamatos poderem ser absorvidos, eles devem ser hidrolisados pela glutamil hidrolase no intestino delgado. A principal forma circulante de folato é o monoglutamato-N°-THF. O Acido félico é¢ encontrado no figado, levedura e em vegetais folhosos verdes (espinafre) e frutas, incluindo citrinos. Suas fontes sao também cereais e graos enriquecidos em dcido félico. Ele pode ser quantificado por cromatografia liquida de alta eficiéncia (HLPC, do inglés high performance liquid chromatography). Analogos estruturais do folato s4o usados como antibioticos e farmacos antitumorais Previsivelmente, as células em rapido processo de divisio tem maior necessidade de folato, uma vez que ele é necessario a sintese de purinas e da pirimidina timina, todas necessarias a sintese de DNA (Cap. 31). Os andlogos estruturais do folato exibem toxicidade seletiva contra células em crescimento rapido, como as bactérias e as células tumorais. Este é 0 principio por detras do desenvolvimento de farmacos conhecidos como antagonistas do acido félico, que sao utilizados como antibidticos (p. ex., trimetoprima) e agentes antitumorais (metotrexato). Adeficiéncia de folato é uma das deficiéncias vitaminicas mais comuns As causas da deficiéncia de folato incluem ingestao inadequada, absorco comprometida, metabolismo alterado e necessidade aumentada. Os exemplos mais comuns de necessidade aumentada ocorrem na gravidez e lactacao. A necessidade de Acido félico aumenta bastante A medida que o volume de sangue e 0 numero de eritrécitos aumentam durante a gravidez. No terceiro trimestre de gravidez, a necessidade de dcido félico duplica. A anemia megaloblastica é rara durante a gravidez (mas nao em gravidez multipla). Contudo, a deficiéncia de folato aumenta o risco de defeitos do tubo neural, baixo peso ao nascimento e parto prematuro. Em criancas, resulta em uma reduzida taxa de crescimento. Outras causas de deficiéncia de folato sao o alcoolismo, a ma absorgao, a didlise e a doenca hepatica. As deficiéncias de folato sao observadas em idosos, como resultado de dieta pobre e ma absorcao. Adefi ncia de folato em adultos causa anemia megaloblasticaA falha na sintese de metionina e dcidos nucleicos nos estados de deficiéncia de folato é responsavel pelos sinais e sintomas da anemia megaloblastica, isto ¢, a presenca de blastécitos aumentados na medula éssea. Os eritécitos macrociticos tem membranas frageis e tendéncia a hemolisarem: existe anemia macrocitica em associagdo a uma medula dssea megaloblastica. As alteracdes hematoldgicas ndo podem ser distinguidas da deficiéncia de vitamina B,, (ver a seguir). As alteragdes neuroldgicas também sao similares. A deficiéncia de folato também contribui para a hiper-homocisteinemia. Muitos sintomas, como a perda de apetite, diarreia e fraqueza, sao inespecificos. Aingestao adequada de folato no periodo da concep¢ao é essencial O fornecimento de suplementos de folato é prdtica comum durante a gravide: suplementacao de folato durante o periodo periconcepcional (as definicdes deste perfodo varia sada em estudos clinicos é de 4 semanas antes e 8 semanas apés a concep¢ao) previne a espinha bifida, uma vez que o fechamento do tubo neural ocorre entre 22 e 28 dias apés a concepsio. Avitamina B,, deve ser suplementada ao longo do tratamento com folato Asuplementacao de folato na auséncia de suplementos de vitamina B,, pode mascarar os sintomas, mas levar a dano neurolégico. O fornecimento isolado de folato em caso de uma deficiéncia de vitamina B,, agrava a neuropatia. Desse modo, se a suplementacao for necessdria durante a investigacao da causa da anemia megaloblastica, apds coleta de amostras de sangue e de medula dssea para confirmar o diagnéstico, o folato deve ser fornecido juntamente com a vitamina By. Acido pantoténico O acido pantoténico constitui parte da molécula de coenzima A (CoA) Encontra-se amplamente distribufdo em animais e plantas. Nao ha evidéncia de deficiéncia no homem, exceto em dietas experiment: Vitamina C A vitamina C atua como agente redutor. Sua forma ativa é 0 Acido ascérbico, que é oxidado durante a transferéncia de equivalentes redutores, produzindo cido desidroascérbico. A via sintética e a estrutura da vitamina C sao apresentadas na Figura 11.8 e sua atividade antioxidante é ilustrada na Figura 37.8. Participa da regeneracdo de outra vitamina antioxidante — 0 a-tocoferol. A vitamina C participa da sintese de col4geno e adrenalina, da esteroidogénese, da degradagao da tirosina, da formacgio de acidos biliares, assim como da sintese de tcarnitina e de neurotransmissores. Melhora a absorcao de ferro néo heme e participa do metabolismo mineral ésseo. Sua principal fungdo é¢ manter cofatores metalicos em seus menores estados de valéncia, como, por exemplo, Fe e Cu. Na sintese de colageno, é requisitadaespecificamente para a hidroxilacao da prolina (Cap. 27). oh] @. “fal ong Ho-¢-H | C-0HO ¢-0 HO-C-H C-OH ¢-0 H-G H-G HG HO-C-H HO-C-H HO-C-H cron cron C1011 Gulonolactona Acido aso6rbico Acido desidroascértice ('se ioniza em ascorbate) FIG. 11.8 Estrutura e sintese da vitamina C (acido ascérbico). Observe que a enzima que converte a gulonolactona em acido ascérbico esta ausente no homem e em primatas superiores. A vitamina C é absorvida no intestino por transporte mediado por um carreador e dependente de sddio. E reabsorvida nos tibulos proximais renais. Progressivamente, mais vitamina C é excretada na urina & medida que sua ingestdo aumenta. Os seres humanos nao conseguem sintetizar acido ascérbico, pelo que este é um nutriente essencial A vitamina C ¢ labil: ¢ facilmente destruida por oxigénio, fons metalicos, pH aumentado, calor e luz. Os citrinos, frutos de bagas, tomates e pimentdes sao fontes ricas em vitamina C. Adeficiéncia de vitamina C causa escorbuto e compromete a fungao imune A deficiéncia de vitamina C causa sintese defeituosa de colageno. O escorbuto é caracterizado por fragilidade capilar, causando hemorragias subcutaneas ¢ outras, fraqueza muscular, gengivas moles, inchadas e sangrentas, queda de dentes, dificuldade na cicatrizagdo de ferimentos e anemia. Ocorre fadiga, mal-estar e depressao. A incapacidade de manter a matriz dssea, em associacao 4 desmineralizagio, resulta em osteoporose. A deficiéncia de vitamina C resultante no quadro clinico completo do escorbuto é atualmente rara, com excegdéo dos idosos. Formas mais brandas de deficiéncia de vitamina C sao mais comuns, e suas manifestagdes incluem o aparecimento de hematomas e petéquias (pequenas hemorragias pontuais debaixo da pele). A fungio imune também fica comprometida. Essa redugao na imunocompeténcia tem sido a base do fornecimento de megadosagens de vitamina C para a prevencao do resfriado comum e também pelo seu papel na prevencao do cancer. No entanto, nao existem evidéncias claras para fundamentar essas propostas, inicialmente feitas por Linus Pauling durante a década de 1970. A vitamina C é certamente necessaria para a fungao leucocitaria normal, e os niveis de vitamina C dos leucécitos caem abruptamente durante o estresse causado por trauma ou infeccao. Os individuos mais idosos se encontram em risco aumentado de deficiéncia, bem como os fumantes e criangas alimentadas com leite em po ou fervido.Nao existe evidéncia de que a vitamina C em excesso seja téxica. Teoricamente, como ela é metabolizada em oxalato, existe risco de desenvolvimento de cdlculos renais de oxalato em individuos suscetiveis. No entanto, isso nao foi substanciado na pratica. Suplementaga4o vitaminica na dieta A suplementagao de algumas vitaminas resulta em beneficios claros para a saiide. Isso inclui suplementacdo de Acido fdlico para mulheres gravidas ou que esto planejando engravidar, para dessa forma prevenir defeitos do tubo neural; a administragao de vitamina D a pessoas que vivem em areas de pouca luz solar também tem sido benéfica. Os beneficios da suplementagao sao incertos faminica no cancer e na doenga cardiovascular Como a suplementacio de Acido félico, vitamina B, e vitamina B,, diminuem a concentracéo plasmatica de homocisteina, foi sugerido que essa pratica poderia ser benéfica para a prevencao da doenga cardiovascular. Houve também sugestdes de que a suplementagio de vitaminas A, C e E pudesse ser titil na protecao contra o cancer. Alguns estudos observacionais sugeriram que a suplementacao de vitaminas C e E poderia, da mesma forma, ser ttil na prevencao de doengas cardiovasculares. No entanto, estudos prospectivos sobre o tema geraram resultados controversos. As recomendagdes da U.S. Preventive Services Task Force, publicadas em 2003, mencionam que “as evidéncias atuais sao insuficientes para recomendar ou nao o uso de suplementos de vitaminas A, C ou E, multivitaminicos com dcido félico ou combinacées antioxidantes na prevencao do cancer ou da doenga cardiovascular”. Note que estas recomendacées nao se aplicam as pessoas com caréncias nutricionais, mulheres gravidas ou lactantes, criancas, idosos e pessoas com doencas crénicas. Asuplementagao vitaminica pode ser prejudicial Como mencionado anteriormente, a suplementacao vitaminica em altas doses pode ser prejudicial: os exemplos sao a reducdo da densidade mineral éssea, a hepatotoxicidade e a teratogenicidade associadas a altas doses de vitamina A. A suplementacao de {- caroteno em fumantes também foi prejudicial, ocasionando aumento na mortalidade por cancer de pulmao. As frutas e vegetais sao as melhores fontes vitaminicas Em estudos clinicos, as vitaminas tém sido suplementadas em suas formas puras, e nao na forma de fontes alimentares completas, podendo ser esse o motivo pelo qual o beneficio da suplementacao nao foi evidente. Ha claramente beneficios em dietas alimentares ricas em vegetais e frutas, 0s quais sao as fontes mais importantes de vitaminas. Nao hd razao para desencorajar as pessoas de usarem suplementos vitaminicos, com excesao das situacées comprovadas de toxicidade. Os estados de deficiéncia de vitaminas do complexo B e de folato se encontram resumidos na Figura 11.9. Os pacientes apresentam muitas vezes deficiéncias miltiplas;a deficiéncia de uma unica vitamina do complexo B é rara. Vitamina Taina vit 8, ‘Rtotavina (vt B) aca (it) ‘Acido pantoénico iB) Pid (vt 8) Bina : (Cota (vt. 2) Estrtura oR seer oe eae i Complers Doenca causada pela deficiznca Plage Pelaga Doenga sevoleica ‘nenia pericasa Fonte alimentar Semente, tuts soos, girmen de tigo, legumes, came magra Canes, fos seca, legumes ames fntos se, gues Levesur, aos, ema coe, gad Lovetur, ad, gérmen de igo. fotos 2005, foes, bananas Lovet, gad ‘vogelais vordor Figo, fn 970, ueio FIG. 11.9. Estrutura, fontes e doengas causadas por deficiéncias das vitaminas do complexo B e do folato. Minerais Os principais minerais presentes no organismo humano sao o sddio, o potassio, o cloreto, o calcio, o fosfato e o magnésio ‘As necessidades didrias do organismo por minerais variam de gramas (sddio, calcio,