CAPITULO 24 Plaquetas, coagula¢ao do sangue e hemostasia Tépicos-chave = Plaquetas 265 = Coagulagao do sangue 270 = Células endoteliais 273 = Resposta hemostatica 273 = Fibrindlise 275 1m Testes de fungdo hemostatica 276 Py V &Capitulo 24; Plaquetas, coagulagao do sangue e hemostasia / 265 ‘A resposta hemostitica normal ao dano vascular depende da inceragio intima entre a parede vascular, as plaquetas circu lanes € 0s fatores de coagulagéo do sangue (Figura 24.1). ‘Um mecanismo eficentee répido para estancar 0 sangea~ mento em locas de lesio vascular € esencial a sobrevivéncia. [No entanco, esa resposta precisa ser estritamente controlada para evitar o desenvolvimento de cofgulosextensos € os desfa- xr apés a reparagio do dano, Desse modo, o sistema hemos- tético € um equilrio entre mecanismos pré-coagulantes € anticoagulants, aliado a um processo de fibrindlise. Os cinco principais componentes envolvidos sio plaquetas, fatores de coagulacio,inibidores da coagulacto, fatoresfbrinoliticos e vasos sanguineos. Plaquetas Produgao de plaquetas ‘As plaquetas so produzidas na medula 6ssea por fragmen- tasio do citoplasma dos megacariécitos, uma das maio- res células do organismo. © precursor do megacariécto ~ 0 _megacarioblasto ~ surge por um processo de diferenciagio da cula-tronen hematopoética (ver Figura 1.2). © megacaricito| amadurece por replica endomitéticasincronica (i, repli- cagio do DNA sem haver divisio nuclear ou citoplasmetica), aumentando o volume do citoplasma i medida que onimero de lobos nucleares aumenta em miikiplos de dois (Figura 24.2). ‘Hi nas formas precoess, sio vistas invaginagées da membrana plasmética, chamada de membrana de demarcagéo, que evo- Tuem durante 0 desenvolvimento do megacariécito, cons- ‘ieuindo uma rede aleamente ramificada. Em um estigio va- ridvel do desenvolvimento, 0 citoplasma toma-se granul (Os megacariécitos maduros sio enormes, com um tinio ni cleo lobulado excénticoe baixa rela mticleo-citoplasmatica (Figura 24.3). As plaqueeas formam-se pela fagmentasio das cextremidades das extensdes do citoplasma do megacatiécit, cada megacariécito dando origem a 1.000 a 5.000 plaquetas (Figura 24.30. As plaques sioliberadas através do endorélio ds nichos vasculares da medula onde os megacaridcios res dem. O imervalo entre a diferenciagio da eflula-troneo hu- mana ea prods de plaquetas € de 10 dias, em média, ‘A trombopoetina (TPO) ¢ o principal repulador da pro- ducio de plaquetas © 95% € produzida pelo figado, aproxima- clamente 50% dela constitutivamente, de modo que o nivel plasmitico depende de sua remogéo por ligao a receprores EMPL nas plaqueras © nos magacaricitos (Figura 24.43). Assim, os néveis so altos na erombocitopenia resultante de aplasia da medula, mas baixos em pacientes com tromboci- tose. Os outros 50% so regulados em resposta 2 destruigso plaquetéria. A medida que as plaquetas envelhecem, perdem ee semen ee, Cofator x Fator Christmas" Serina-protease x Fator Stuart-Prower™ ‘Serina-protease xi Serina-protease xt Serina-protease xa ‘Taneglutaminase Pré-calcreina (ator Fletch) Serina-protease MWK (fator Fitzgerald)"* —Cofator* HB/WK,qunnogeie de ato poco metecul. “Avo som mocieagio protein. “Nie T Ens nomes coserivs esto om desu: usar 08 nme- rosromanos,ronunoads om numaisp ec ate = “ator ot. "do Os sorereres S20 0s paces (ou amis) om que a oicseias respotvas ram doscrias pla prmara vez sio: (i) Xase extrinseca (Vila, TR, PL, Ca), gerando fator Xa; (i) Xase intrinseca (IXa, Villa, PL, Ca"), também ge- rando faror Xa; ¢ (ii) eomplexo procrombinase (Xa, Va, PL Ca¥), gerando trombina. A geracio de trombina que segue lesio vascular ocorre em duas ondas de diferente magnitude. Durante a fase inicial, sio geradas pequenas quantidades (concentragées picomolares) Esa trombina dé origem a uma segunda producio de rombina, explosivamence amplificada, Indes de vezes maior (Figuras 24.8 ¢ 24.9) Iniciagéo ‘A coagulagio inicia-se apés lesio vascular, pela intera- ‘0 do fator tecidual (TF) ligado & membrana, exposto € ativado pela lesio, com fator VII plasmitico. OTF esti expresso em fibroblastos da adventiciae nos pequenos mis cals da parede vascular, em microparticulas na eorrentesan- guinea e em outras células néo vasculares. O complexo ator Vila-TF (Xase extrinseca) ativa tanto 0 fator IX quanto 0 fator X. O fator Xa, na auséncia de seu cofitor, transforma pequenas quantidades de protrombina em trombina. Iso é insuficiente para iniciar uma significativa polimerizacio de fbrina. Hé necessidade de amplificagio. Amplificagéo [A via inicial, ou Xase extrinscea, é rapidamente inativada pelo inibidor da via do fator tecidual (TPN), que forma um compleso quatemério com Vila, TF e Xa. A geracéo ulte- rior de trombina passa agora a ser dependente da tradicional Invivo LLesio vascular (+ colégeno exposto + fosfoipicio plaquetaio) orem Greer | (poronsafM] —Y—> (pein a fostoipicio @ ORIN —— reANoseNo van 2 ana —-| 4 Figura 24.8 Via da coaguiaglo do sangue inci: ‘a polo for teciaal (TF) na supertice da oélula. ‘Quando o plasma erira er contato com 0 TF, 0 fator ‘iltiga-se a0 TF. 0 complexo TF e Vl atvado (Vila) atva X 6 1X. A geragdo de trombina a partir da pro ‘wombina pela apo do complexo Xa-Va conduz & formagao de firina. A poquena quanidade de trom- bina gerada serve para ampiiicrsigniicavamente ‘a coagulagdo. A trombina atva 06 flores 1X, Vl, V ‘© Xil, @ também clva Vl de sou carted, 0 fator von Willebrand (VWF), aumentado macigarente a formago do VilaiXa 8, consoquentorente, do Xa- "Va.© nimaro de tator soguido de "a" significa estar “ativadop-ex, Vila = ator Vil atvad).‘Avago das laquotas need Zor Aivarso da pring C Initio da. <—| Trndioe ome) > Avago do fatr xt > pivacde do ator XII rae aes a Pare Flinogénio—+ Fbrina vila Figura 24.9 Actes da tombina na via da coagulagdo. A trombina também atva plaquetas e inflamagéo, via intrinseca (Figuras 24.8 e 24.10). Os fatores VIII e V séo convertidos em Villa ¢ Va pelas pequenas quantidades de vombina geradas durante a iniciagio, Nesta fase de am- plificagio, a Xase intrinseca, formada por IXa e Villa na superficie de fosfoipidio e na presenga de Ca”, ativa Xa 0 sulficente, que, em combinagio com Va, PL. © Ca™, forma © complexo protrombinase,resultando na geragéo explosiva de trombina, que atua no fibrinogénio para formar 0 cod gulo de fibrina, SE 272 / Capitulo 24: Plaquetas, coagulagao do sangue e hemostasia ‘Aparentemente, 0 fator XI no tem papel na iniciagio fisoligica da coagulagio, Fle tem um papel suplementar na ativagio do fator IX que pode ser importante em locas de trau- ‘matismo relevante € no campo cinirgico, pois, nessissiruages, 6s pacientes deficentes em fator XI sangram excessivamente, ‘Também esté envolvdo na via de contato (Figura 24.10). ‘A trombina hidroisa o fibrinogénio, liberando fibrino- peptidios A e B para formar monémeros de fibsina (Figura 24.11). Os mondmetos defibrina unem-se espontaneamente ‘por meio de ligagSes de hidrogénio para formar um polimero frouxo ¢ insolivel de ibrina, O fator XII também € ativado por trombina e, uma vez ativado, estabilza os polimeros de fibrina com a formagio de ligagées covalentescruzadas. fibrinogénio consiste em duas subunidades idénticas, cada uma contendo trés cadeias polipeptidicas dissimilares (Ct, Be), ligadas por ligagbesdissulfeto. Depois da clivagern| pela trombina de pequenos fibrinopeptidios Ae B das cadcas eB, mondmero de fbrina constitui-se de ts cadeias pa- readas BY que rapidamente polimerizam. ‘Algumas das propriedades dos fatores da coagulacio estéo relacionadas na Tabela 24.2. A atividade dos fatores II, VIL, IXe X depende da vitamina K, responsive pela carboxilagio de vérios residuos termina de cido glutimico em cada uma de suas moléculas (ver Figura 26.7). TS Viirinseca Figura 24.10 As vias intrinseca (contate),extrinseca e comum da coaguiago do sangue.O ATTP testa as vias intinseca e comum, oT a vas extinseca ¢ comum, © 0TT tesla inbidores da trombina odeficéncia ou anormalidade do fixinogénio, HMIWK,quininogénio de atlo eso molocular ATTP,TP eT, verTabela 24.3. © Vi enrnsece MWK =qunnogio do ato pote reel TP mede (Vie come |Capitulo 24; Plaquetas, coagulagao do sangue e hemostasia / 273 ‘Fbrinogénio Liberagio de se feonep <— Trombina Monémera de fbina Ponte do >a idrogénio Polimoro de fibrina Ponte transamidase = Figura 24.11 Formacéo e estblizaeSo de bina Embora no sejam enzimas proteases, os cofatores VILL ¢ V circulam na forma de precursores que necesstam de cli gem limitada pela trombina para expresso total da sua ai dade de cofatores (Figura 24.9) Células endoteliais ‘As céulas endorelais t&m um papel ativo na manutengéo da integridade vascular. Eas fornecem a membrana basal, que rnormalmente separa 0 colégeno, a elastinae a fibronectina do tecido conectivo subendotlial do sangue circulante (Figura 24,12), Perda ou dano 20 endotdio resulta em hemorragia € ativagio do mecanismo hemostitico. A eélula endotelial também tem uma influéncia inibidora potente na resposta hhemostitica, principalmente pela sincese de prostaglandina, éxido nitroso e eeronucleotidase CD39, que tem proprieda- des vasoilatadora inibe a agregagio plaquetiria. A siotese do futor tecidual que inicia a hemostasia 56 corre nas células endoteliais se houver ativagéo, quando, também, é sinteizado seu inibidor natural, TFPI. A sintese endotelial de prostaciclina, VW, fator VIIL, ativador do plasminogénio, antitrombina ¢ trombomodulina — a super- ficie proteica responsivel pela aivacio da proteina C— supre agentes vitais tanto para as reagdes plaquetirias como para a coagulasio do sangue (Figura 24.12). Resposta hemostatica (Figura 24.1) Vasoconstri¢ao. (Uma constrgso imediata do vaso lesado ea constigio reflexa clas artérias € das anerioas adjacentes sio responsiveis por ‘uma diminuigioinical do flaxo sanguineo na regio da lesio. ‘Quando ha lesio extensa, essa reagio vascular evita a exsan- guinagio. A diminuigéo do fluxo sanguineo permite ativagio decontato de plaquetas ¢ de fatores de coagulasio. As aminas vvasoativas € 0 trombaxano A, (TXA2) lberados das plaquetas (Figura 24.6), além dos fbrinopeptidiosliberados durante a formagio de fibrina (Figura 24.11), eambém tém atividade Reagées plaquetérias e formacao do tampao hemostatico primério ‘Apés a rupcura do revestimento endotelia, hi aderéncia i cial de plaquetas (via receptores GPla © GPIb) ao tecido conectivo exposto, no caso de GPIb, mediada pelo WWE, Em condigées de fluxo sob pressio (p. ex. nas areriolas), a matriz subendotelial exposta reveste-se inicialmente de VWE A exposicio de coldgeno e a geracio de trombina pela ativagao do fatortecidual produzida no sitio da lesio fazem as plaquetas aderentes liberarem o contesido dos grinulos e ativarem a sintese de prostaglandina, levando & formacio de 5 2 x 40 1 1 90 300 v 15 1 vi 10 oot x 48 os xx a ‘A trombinaintorage com ests fatoros; aumontam om intamagées, ‘durante a gravidez, no uso contraceptives orais274 | Capitulo 24: Plaquetas, coagulagao do sangue e hemostasia Figura 24.12 A célla ondotlial forma uma bareira ante plaquotasofatores de coagulagSo plasmaicos 00s tacos conectvos subendo- tolls As clas endotalas produzom substincias que podem nica a coaguiao, causar vasodlatagdo, nb a agrogagto plaquetria ea hemostasia ou atvar a finde ‘Vasodatapso Intigto ci gregactoplaquetiia ‘Adesioplequet-colégeno “Transport de ator Vit ‘TXA2, © ADP liberado provoca ingurgitamento ¢ agrega- fo das plaquetas. ‘As plaquetas rolando no sentido do fluxo sobre o VWF exposto, com ativagéo dos receptores de GPIIb/IIIa, ade- rem de modo ainda mais firme. As plaquetas adicionais do sangue circulante sio atraidas para a regiio da lesio. Essa agregasio continua de plaquetas promove crescimento do tampio hemostitico, 0 qual logo cobre 0 tecido conec- tivo exposto. O tampio hemostético primério instével, produzido por essas reagdes das plaquetas ja ao fim do primeiro minuto depois da leséo, coscuma ser suficiente para controle temporirio do sangramento. O aumento ex trcitamente localizado da atividade plaquetéria por ADP. ce TXA2 resulta em uma massa plaquetéria suficiente para cobrir a drea de lesio endotelial. Estabilizagao do tampio plaquetario pela fibrina ‘A hemostasa definitva€ obtda quando a fbrin,formada pela coagulaco do sangue,€acrescentada& massa de plaqueta pela reuragio/compactagio do coégulo induzida peas plaguetas. Depois da leo vascular, a formagio de Xase (VIla, TR, PL ¢ Ca") inicia a cascata da coagulagio. A agregaio de plaquetas ¢ as rages de lberagio aceleram @ proceso de coa- gulagio pelo fornecimento abundante de fosfolipidio de ‘membrana. A quantidade muito maior de trombina gerada pela Xase secunditia no sitio da lesio converte o fibrinogé- nio solivel do plasma em fibrina, potencializa a agregacio € as secrepées das plaquetas e também ativa os faxores XI e XIII ¢ 0s cofatores V ¢ VIIL A fibrina, como componente ddo tampiio hemostitico, aumenta a medida que as plaquetas fandidas se desgranulam ¢ se lisam. Depois de algumas horas, todo © tampio hemostitico ¢ transformado em ‘uma massa sélida de fibrina com ligagées cruzadas (Figura 24.11). Hi retragéo do eodgulo, mediada por receptores de GPIIb/IIIa, que ligam filamentos de actina cicoplasmética com polimeros de fibrina ligados & superficie. No entanto, devido a incorporagéo de plasminogénio e TPA (ver p. 275). ‘ tampto jd inicia, nesse momento, a autodigestio. Limitagao fisiolgica da coagulagao do sangue A coagulagio descontrolada do sangue causaria oclusto pe- rigosa de vaso sanguineos (trombose) se mecanismos prote- tors, inibigdo dos fates de coagulacio, dilicdo pelo fluxo sanguine ¢fibrindlse no estivessem operantes. Inibidores dos fatores da coagulacao importante que o efeito da trombina sej limitado ao local da lesio. O primeira inibidor a agir €0 da via do fator teci- dual (TFPD, sintetizado nas células endotliaise presente no plasma e nas plaquetas, acumulando-se no sitio da leséo pela ativagio local das plaquetas. le inibe os fatores Xa, Vila 0 {ator tecidual, para limitar a principal via in vivo, HA inati- vagio dircta da trombina e de outros fatores serina-proteases por outros inibidorescrculanes, dos quais a antitrombina é ‘o mais potente; ela inativa serina-proteases (ver Figura 28.3). ‘A heparina potencializa muito sua agio. Outra proteina, 0 cofator Il da heparina, também inibe a trombina. Og-M: croglobulinas, chrantiplasmina, inibidor de Cyesterase © (-anttripsina também exercem efeitos inibidores nas serina- -proveases crculantes.Capitulo 24; Plaquetas, coagulagao do sangue e hemostasia / 275 Proteina C e proteina S Sio inibidores dos cofarores de coagulagio Ve VILL. A ‘tombina ligase a0 receptor trombomodulina da superficie da célula endotelial. © complexo formado ativa a proteina CC, uma serina-protease dependente de vitamina K, capaz de dlestruit os farores V ¢ VIII ativados, evitando, assim, mais geragio de trombina. A agio da protefna C & amplificada por outra proteina dependente de vitamina K, a proteina S, que liga a proteina C & superficie da plaqueta (Figura 24.13). Um receptor endoteial de proteina C localiza-a na superficie endotelial e promove sua ativagio pelo complexo ‘tombina-ttombomodulina. Além disso, a proteina C ati- vada estimula a brindlise. Ativagio e agées da proteina C sio mostradas na Figura 24.13. ‘Como as demaisserina-proteases, a proteina C ativadaestd sujeita 3 intivagio pelos inativadores de serina-proteases (ser Pinas’, deserineprovase inhibitor), como a antitrombina. Fluxo sanguineo Em tomo da regio leada do tecido,o flaxo sanguineo rapi- dlamente causa diluig e dispersio dos furore aivados antes que se forme mais ibrina. Os fatores aivados sio destrudos pelas células parenquimatosas do figado, e o material par culado é removido pels efiulas de Kupffer assim como por outas células reticuloendoteliis Fibrindlise ‘A fibrindlise (assim como a coagulagéo) & uma resposta he- ‘mostética normal 3 lesio vascular. O plasminogénio, uma pré-enzima B-globulina no sangue e no fluid teeidual, écon- vertido na serina-protease plasmina por ativadores da parede vascular (ativasio intrnseca) ou dos tecidos (ativagio extra seca) (Figura 24.14), A via mais importante é desencadeada pela liberacio de ativador tecidual do plasminogénio (TPA) cas eflulas endotelias. O TPA é uma serina-protease que se ligaa fbrina, aumentando sua capacidade de converter o plas- ‘minoggaio ligado ao wombo em plasmina. Esa dependéncia de fibrina da agio do TPA localiza e restringe a gerasio de plasmina por TPA a fibrina do cogulo. A liberagio de TPA, ‘corre depois de estimulos, como traumatismo, exerecio € «stresse emotional A protena Cativada estimulaa fbrindl por destruir os inibidores plasmaicos de TPA (Figura 24.13).. ‘A geragio de plasmina nos sitios de lesio limita a extensio, do trombo em formacio. Os produtos de degradasio oriun- dos da fbrindlise também sio inibidores competiivos da ‘rombina ¢ da polimerizagio da fibrina. Em geral, qualquer plasmina live ¢inibidalocalmente pela O,-antiplasmina.. ‘Agentes fibrinoliticos so amplamente usados na pritica clinica (ver p. 318). O TPA recombinante, o agente bacte- riano estreptoquinase e a uroquinase, isolada de urina hu- mana, esti disponiveis. ‘A plasmina &capaz de digeri ibrinogénio, fibrin, fatores, Ve VIII e muitas outs protenas. A clivagem de ligagbes pep- tidicas na fibrinae no fibrinogénio gea vrios produtos de de- sradagio (clvagem) (Figura 24.11). Grandes quantidades dos fragmentos menores podem ser detectadas no plasma de pa- Plasmina —> Produtos de dogradagio ‘a frina (FOP) Figura 24.14 O sistema forinoiiea. A tombina ava um inbidor 4 frindie, TPA, atvadortecidual do plasminogério. Estreptoqunase Testes de funcao hemostatica Hemostasis defeituosa com sangramento anormal pode re- sulla de 1 Distirbio vascular 2 Tiombociopenia ou dstrbio de Funcio plaquetéras ou 3 Deleito da coagulario do sungue ‘Virios testes simples sio usados para avaliaros componen- tes da hemostaia: plaquetas, parede vascular ¢coagulacio. Hemograma completo ‘Como trombocitopenia € uma causa comum de sangramento anormal, os pacientes com suspita de doenga hemorrigica ini almente devem fazer hemogram,incluindo contagem de pla- ‘quetas¢ exame microsobpico da distensio sanguinea. Além de «stabelecera presenga de tombocitopenia, a causa pode ser dia {px leucemia agudla).Contadores modernos medem sistema- ticamente, sem pedido especial, 0 volume plaquetiio méio (VPM), mas esse parimetro no costuma ser rotineiramente fornecido* e uado no diagnéstco de distisbios plaquetiios. ‘A contagem absoluta de plaquetas imaturas (que ainda contém RNA) corrlaciona-e com aumento da produto de plaquetas, por excmplo,apéshemorragias esse parimetro 3 ¢forecido por alguns contadores elewnicos top of line, mediante comando, € também nfo €rotineiramente usado na clinica, Testes de triagem da coagulacao do sangue (Os testes de triage fornecem avaliagio dos sistemas “extrin- seco” “intrinseco” da cougularéo do sangue e da eonversio central de fibrinogénio em fbrina (Figura 24.10, Tabela 24.3). © tempo de protrombina (TP) avaia os fatores VIL, X, \, protrombina (Il) ¢ fibrinogénio. Tromboplastina tecidual (um exerato cerebral) ou fatortecidual (sintético) com lipi- dios ¢ calcio sio adicionados a0 plasma citratado. O tempo normal para coagulagéo é de 10 a 14 segundos. Ele costuma ser expresso, também, como International Normalized Ratio INR) (ver p. 315). tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPA) avalia os fatores VIIL, IX, XI ¢ XI, além dos fatores X, V, *N deT.O que é uma opeio indefensive, que € frnecdo auroma- tleament, sm esto eats, em todos os hemogramas. rod xdos no diagné ee aula eR) ‘Causa mais comum do slistirblo de coagulagao Tempo de Deficiéncia ou anormal CIVD ‘rombina (TT) dade do fibrinogénio ou _Tratamento com Inbigdo da trombina por hparina heparina ou FOPS: Tempo de _Deficiéncia ou inbigdo de Doenga hepstica proombina um ou mais dos seguintes Tatamento com r) {atoces de coagulago: Vl, varfaina , VI, forinogénio vo ‘Tempo de Deficiéncia ou inbigdo de Hemofiia, ‘tomboplastina_um ou mais dos seguintes doenca de parcial alvaca falores de coagulagso: Christmas (TIPAou ——_XII,X1,K(doengade (+ condigies kemrP) Christmas), Vill (hemotiia), acima) XV xinogénion Dosagem de Deticiinia da fibrinogénio CIVD Doenga, ‘ibrnagénio hepatica ‘cvo,cosguaeo inravasuar disarinads; FOP, prods Ge degrada: (io tna. “ets cortsnem de pamieas os eles eng pacar ame so ‘sas como fess de ago om paietes com snes hemor protrombina ¢ fibrinogénio. Teés substancias —o fosol tum ativador de superficie (p. ex, caulim, por isso também é denominado K-TTP, de Aaaln) eo cilcio~ si acrescentadas a0 plasma citratado. O tempo normal para coagulagio é de 30 40 segundos. © prolongamento no tempo de coagulagéo no TP ¢ no "TTPA, quando causado por deficiéncia de ftor, é corrigido pela adigéo de plasma normal ao plasma em exame (mistura 50:50). Se néo howver corregéo, ou sea corregéo com plasma ‘normal for incompleta,suspeitase da presenga de um inibi- dor da coagulario. (© tempo de trombina (TT) ésensvel A defcncia de ib nogénio ou &inibigSo da wombina. F acrescentada wombina bo- vina diluida ao plasma citratado, em coneentragio que produ ‘tempo de coagulagio de 14a 16 segundos em plasmas normals, Dosagens especificas de fatores da coagulagao ‘A maioria das dosagens de fatores baseia-¢ no TTPA ou no "TB, nos quais todos os fatores a serem medidos, exceto um, ‘sto presentes no plasma substrato. Is0, em geral exige um suprimento de plasma de pacientes com deficiéncia heredité- tia do fator em questio ou de plasma com deficéncia de um fator produzido artfcialmente. O efeiro corretivo do plasma desconhecido no alongamento do tempo de coagulagéo do plasma substrato deficiente é entio, comparado ao feito corretivo do plasma normal sobre o mesmo substrato. Os re- sulados so expresos como porcentagem (ou fagio decimal) da atvidade normal.Capitulo 24; Plaquetas, coagulagao do sangue e hemostasia / 277 Varios métodos quimicos, cromogénicos ¢ imunolégicos cstio disponiveis para a quantificagio de outras proteinas, como fibrinogénio, VWE, fator Xae fator VILL Tempo de sangramento © tempo de sangramento (ou de sangria) néo & um exame confvel para detectar fungio anormal de plaquesas, tem baixa sensibilidade e muito baixa reprodutibilidade. Ele foi uusado para avaliar deftitos de funcio plaquetiia,incluindo a deficgncia de VWE, mas no & mais usado na rotina clinica. O exame era feito com aplicagao de presi no antebrago com um manguito de aparclho de tensio arterial, seguida de ‘uma ou duas pequenas incisdes na pele da superficie flexora do antebrago com uma lanceta apropriada. Normalmente, 0 sangramento cesa em 3 a 8 minutos. O tempo de sangria foi substituido por testes de agregacéo plaquetri, testes de adesto plaquetiriae pelo teste “PEA-100”, descrto a seguir. (O tempo de sangramento esti prolongado na trombocitopeni ‘mas € normal nas causas vasculares de sangramento anormal. Testes de fungao plaquetéria ‘A agregometria das plaquetas mede a queda na absorgio da luz no plasma rico em plaquetas 2 medida que as plaquetas se agregam. A agregago inicial(primaria) € desencadeada por tum agente externo, adicionado ao tubo-reagio; a resposta se cundira € produzida por agentes agregancs liberados pela propras plaquetas. Os cinco agentes agregantes externas mais usados so ADP. coligeno, rstocetina, 4cido araquidénico « adrenalina, O padrio de resposta a cada agente auxilia no diagndstico (ver Figura 25.10). Hoje, a citomerria em fluxo ‘tem uso crescente na rotina para idemtficacio de defeivos das slicoproteina plaquetiras. = A hemostasia normal requer vasoconstri¢do, agregagéo plaquetéria e coaguiagdo do sangue. ‘Acélula endotelilintacta spara 0 colégeno outros tecidos conectves subendoteliis que estimulariam agregagéo plaquetéria do sangue Circulante. AS cdulas endotalais também produzem prostacicina, dxdo nico e uma ectonucleotdase, ue inibe a agregagao plaquetétia. 1 As plaquotas S80 produzidas de megacariéios na medua éssea estimvlada por trombopoetina, Elas tém giicoproteinas de superficie que faitam a aderéncia Gira aos tocos subendotelase, também, via fator von Willebrand, a colageno, a outras plaquetas (agregagéc) ao fxinogénio, As plaquetas contém Capitulo 25: Distirbios hemorrégicos causados por alteragdes vasoulares e plaquetérias / 279 ‘Sangramento anormal Pode decorrer de: 1 Discirbios vasculares; 2 Trombocitopenia: 3 Fungio plaquetériadefeituosa; ou 4 Defeiro da coagulagio © padrio do sangramento corresponde 3 etiologia de ‘modo relativamente prevsivel. Os distisbios vascularese pla quetérios tendem a associar-se a sangramento das mucosas € na pele, a0 passo que, em distrbios da coagulacio,o sangra- ‘mento ocorre com frequéncia em articulagbes ou em tecios moles (Tabela 25.1), A Tabela 25.2 mostra a graduagao do sangramento, segundo a OMS, ‘As primciras és categorias sto discutidas neste capitulo, ¢ 0s distisbios da coagulacto do sangue, no Capitulo 26. Disturbios hemorrat (Os discbios vascularesformam um grupo hererogéneo, &- racterizado por equimosesficeis sangramento expontineo de pequenos vatos. A anormalidade de base etd nos préprios ‘sos ou nos tecidos conectivos perivasculares. A maiora dos sangramentos causados por efeitos vasculaesiolados no é os vasculares ee eerie eaakes ‘Sangramento Comum aro. das mucosas Potéquias Comum aro Hematomas aro Caracterstco profundos Sangramento de _Persistente Minimo cortes na pele ‘Sexo do paciente Igual > 80% mascuiina Grau 2 Sangramento Govio, como epistaxe, hhomatiria, hematémese no requerendo ‘ranstuséo Grau3 _Hemorragia requerendo transfusdo Grau4 —_Hemorragia com comprometimento ‘nemedindmica, nemorraga retinal com perda visual, hemorragia em qualquer local do ‘Sistema nervosa central grave. Em geral,o sangramento ocotre principalmente nape, provocando petéquias, equimoses ou ambos. Em algumas doengas também hi sangramento das mucosas. Nessas con- digbes de origem vascular os exames de tiagem so normais. (O tempo de sangramento (em desuso) geralmente nor- imal, ¢ os demais testes de hemostasia também sio normais. (Os defeitos vasculares podem ser hereditirios ou adqui Disturbios vasculares hereditérios Teleangiectasia hemorragica hereditéria Esta doenga incomum é transmitida como trago autossb- ‘ico dominante. Hi virios defeitos genéticos subjacentes, ‘na maioria das ocorténcias, da proteina endotelial endoglina.. HA ingurgitamentos microvasculares dilatados que apare- ‘cem na infancia ese tornam mais numerosos na vida adult. Escas tcleangiectasas se desenvolvem na pele, nas mucosas (Figura 25.12) ¢ nos érgios internos. Em uma minoria de ‘as0s hd malformagées, causando pertuitos arteriovenosos (unt) pulmonares, hepiticos,esplénicos ¢cerebrais. Epis- taxes recorrentes sio frequentes © hemorragias recidivantes do trato gastrintestinal podem causar anemia ferropénica cronica. O tratamento € feito com embolizagio, aplicacao de laser, estrogénios, écido tranexamico e suplementagio de ferro que, is vezes, exge via intravenosa, Talidomida, lenali- ddomida ¢ bevcizumabe (anticorpo antifator de erescimento «endotelial vascular) tém sido tentados para reduziro sangra- mento gastrintestinal em casos graves. Doengas do tecido conectivo [Nas sindromes de Ehlers-Danlos hi anormalidades heredi turias do coldgeno com pispura, causada por agregacio de- feituosa das plaquetas, hiperextensibilidade das ariculagées € pele friével e hiperelistica. O pseudoxantoma liticoassocia- sea hemorragia ctrombose. Os pacientes podem apresentar apenas equimoses superficiaise pirpura depois de pequenos, ‘raumatismos ou de aplicagio de torniquete. Sangramento € Alifculdade de cicarizagéo podem consttuir-se em problema s-operatsro, Hemangioma cavernoso gigante Essas malformagées congénitas ocasionalmente causam vacio crénica da coagulagio ¢ aspectos lboraoriais de coa- gulagéo intravascular disseminada. Em alguns casos, causam apenas trombocitopenia. Defeitos vasculares adquiridos 1A pirpura simples é um distisbio benigno comum, ca- racterizda por suscetibilidade a equimoses, que ocore gm mulher joven adi, principles em idade 2 A puirpura da senilidade, causada por atrofia dos tecdos de suporte dos vasos sanguineos cutineos, €caracteris mente observa na face dorsal dos antebragos das mos (Figura 25.18).280 / Capitulo 25: Disturbios hemorragicos causados por alteragbes vasculares e plaquetérias Figura 25.1 (a) nas lasOes vasculares caracarsticas fo obvias or labios. (b) Purpura da seniidade(c) Petéquas peifolcularescarac teristioas na daficiénca de viamina C (ascorbuo), jeangjoctasa homorrigia herectra: as poque lingua @ nos 3A pirpura associada a infeogées, principalmente bac- terianas, viris ou rickettsiais, decotre de dano vascular pelo agente etolégico, com CIVD ou como resultado da formagio de imunocomplexos (p. ex. sarampo, dengue ¢ septicemia por meningococo). 4A sindrome de Henoch-Schénlein & um distirbio ge- ralmente observado em eriangas, 3s vezes ap6s infecgio aguda do trato respirtério superior. & uma vasculite ‘mediada por imunoglobulina A (IgA). A erupgio pur- piitica caracteristica, acompanhada de edema localizado € prurido, é, em geral, mais proeminente nas nédegas ¢ nas supericies extensoras dos membros inferiores © dos cotovelos (Figura 25.2). Também podem ocorrer edema articular doloroso, hemattriae dor abslominal. Em geral, € uma doenga autolimitada, porém pacientes ocasionais desenvolvem insuficgncia renal 5 Escorbuto. Na deficiéncia de vitamina C, 0 coligeno de- feituoso pode causar petéquas perfoliculares,equimoses hemorragia das mucosas (Figura 25.1c). 6 Prirpura do uso de esteroides. A pirpura associada a tra- ‘tamento a longo prazo com esteroides ou com sindrome dde Cushing € causada por defeito no tecido de suporte vascular Os dcidos traneximico © aminocaproico sio firmacos antifibrinolitcos iteis que podem diminuir 0 sangramento causado por doengas vasculares ou rombocitopenia, mas sio contraindicados na presenga de hemaciia, uma ver que podem levar 3 formagio de codgulos que obstruem as vias curindtia. @ © Figura 25.2 Pirpura de Henoch-Schéniein. (8) Purpura inco- ‘mumontaintensa nas poras, com formagdo do bolhas, ern ua ‘tanga com 6 anos de dade; () lasbes iis urcailormes.Capitulo 26: Disttirbios hemorrdgicos causados por alteragdes vasculares e plaquelérias / 281 Trombocitopenia (© sangramento anormal asociado a rombocitopenia ou fungio anormal das plaquetas & caracterizado por plrpura ccutinea espontinea (Figura 25.3), hemorragia das mucosas « sangramento prolongado apés traumatismo (Tabela 25.1). ‘As principais causas de tombocitopenia estio relacionadas nas Tabelas 25.3 ¢ 25.4 Insuficiéncia na produgao de plaquetas Ess é uma causa comum de trombocitopenia, geral- mente como parte de insuficiéncia global da medula dssea (Tabela 25.3). Uma depressio seetiva de megacaricicos pode resultar de toxicidade a firmaco ou de infecgto viral. Insufciéncia de produpao de plaquetas Doprosstio soletiva de megacarictos raros defeitos congénites (var texto) ‘armacos, agentes quimicos, infecnbes vias Parte de insufciénea global da meduia éssea farmacos ctotoxicos racioterapia anomia apis levcomia sindromes miclodisplésicas mielotorose inftragdo da medula 6ssea (p. ex, carcinoma, infoma, doonga do Gaucher) rmisloma mitiplo anemia megalobidstica Infocgo por HIV Aumento do consumo de plaquetas Imuno}6gico autoimune Iciopético ‘associado a ldpus erteratoso sistémico, euceria linfoceaerénica ou linforna infecpdes: Helicobacter pylori, HIV, HCV, outros virus, maiaria induzido por férmaco(p. ex, heparina) rpura pés-ransfusional tromboditopena aleimune materno fetal CCoagulagéo intravascular cisseminada Prpura tromboctopénica trombética istribuio anormal de plaquetas Esplenomegalia(p. x., em doen hepética) Pera clucional ‘Trans{usio maciga de sangue consorvado em pacientes com hhemoragia HI vn irunodeianeia humana, Figura 25.3 Tiomboctoponia causada por tdrmaco. (a) Pirpura tipieae (b) hemoraga subcutinea macca Em raros esos € congénita, por mutagéo do receptor e MPL de rombopoetina ou do gene RBM&A, associada & auséncia dos ridios. Também é vista na anomalia de May-Hegglin, com grandes inclusbes nos granulécitos ¢ na sindrome de ‘Wiskore-Aldrich (WAS), associada a eczema e deficiéncia imunolégica (ver Capitulo 8). A WAS € causada por mu- tagio no gene WASP, a proteina reguladora de sinalizagio das células hematopoéticas. O diagndstico desas causas de trombocitopenia € feito pea historia clinica, pelo hemo- ¢grama e pelo exame da medula dsea. pee Renee ican Cea hs ete Supressdo da meduia éssea Previsive (relacionada & dose) radiaglo onizante trmacos citotéxicos, etanol casional cloranfenico, cotimoxazo, idoxuricina, peniclamina, arsenicaisorgnicos, benzeno, etc. ‘Mecanismo imunolégico (provado ou provavel) ‘Analgésicos,ant-iflamatérios, ais de ouro ‘Antimicrobianos Peniciinas, famicina, sufonamidas, timotopri, paraminossalclato ‘Sedatives, anticonvulsvantes iazepam,valprosto de s6cio,carbamazepina Diuréticos ‘acetazolamida, clorovaridas turesemisa Atidabéticos clorpropramida,tolbviamida Outros igtoxina, heparina, metidopa,ox)prenoll, quinina, quinidina282 / Capitulo 25: Disturbios hemorragicos causados por alteragdes vasculares e plaquetérias ‘Aumento de destruicao de plaquetas Purpura trombocitopénica autoimune (idiopética) A plirpura trombocitopénica autoimune (idiopética, PTD) pode apresentar-se sob forma crénica ou aguda. Purpura trombocitopénica erénica ££ uma doengarelavamente comum. A maior inidéncia p recia ser em mulheres com idade entre 15 e 50 anos, porém alguns relatos recentes sugerem haver aumento da incidéncia com 0 passar dos anos. [a causa mais comum de tromboci- topenia sem anemia ou neutropenia. Em geral,€idiopética.” smas pode ser vista asociada a outras doencas, como hipus critematoso sistémico, infecs6es por virus (HIV, HCV) ou Helicobacter pylori, levcemia linfoctica erénica, linfoma dde Hodgkin © anemia hemolitica aucoimune (sindrome de Evans) (Tabela 25.3). “N. deT. Por iso asgl PTT, que também servira par prpura trom oct manag. Patogénese (Os autoanticorpos antiplaquetas (em geral, IgG) causam re~ ‘ogo prematura das plaquetas da cireulacio pelos macréfa- 08 do sistema reticuloendotelal, sobrecudo no bago (Figura 25.4). Em muitos casos, 0 anticorpo € drigido contra sitios Antigénicos nos complexos glicoproteina (GP) IIb-Illa ou Ib. A sobrevida normal das plaquetas éde 9 10 dias, masna PTI dliminui para poucas horas. A massa tral de megacaricitos€ a reciclagem de plaquetas aumentam paralelamente em eerea de cinco vezesacima do valor normal. Aspectos clinicos inicio quase sempre éinsidioso, com peréquias, equimoses ficis e, em mulheres, menorragia. Sangramento das muco- ‘35, como epistaxe ou sangramento gengival, ocorte em casos ‘g2ves, porém, flizmente, a hemorragia intracranianaé rar A gravidade do sangramento na PTI, em geal, é menor do que 1 observada em pacientes com graus compariveis de trombo- itopenia decorrente de insufciéncia da medula ésea. Iso € Via TPO-RA Figura 25.4 Patogénese da tomboctopenia na pirpuraromboctopénica autoimune. As plaquetascobertas de anticorpos so fagoctadas por macrétagos. Sdo mostradas as ages da trombopoctina (TPO) dos agonistas do receptor do trembopoctina(TPO-RA) (rombomimé- ‘ics). Els S80 atlvos por via oral ou injtdveis © aumeantam a produgso de plaquetas.Capitulo 25: Distirbios hemorrégicos causados por alteragdes vasoulares e plaquetérias / 283 auribuido a ciculasio de plaquetas prdominantemente jovens ¢ fancionalmente superiores na PTI. A PTI crénica tende a recidivar ea regredie de forma espontinea,dificutando a pre- visio da evolugio. Muito casos assintomaticos io descobertos cemhemogramas de rotina. O hago néo é palpéve, salvo se hou- ver doenga associada que cause esplenomegalia. Diagnéstico 1 A-contagem de plaquetasgeralmente esti em 10 2 100 10°/L, € 0 volume plaquetario médio (VPM), um pouco sumentado. A hemoglobina ¢o leucograma sio normais, salvo se houver anemia feropénica causada por perdasre- petidas de sangue. 2.A distenséo sanguinea mostra a diminuigéo do niimero de plaquetas ¢ a presenca de plaquetas grandes. Néo hi alteragdes nas demas série. 3 A medula dssea mostra nimero normal ou aumentado de 4 “Testes sensives sio capazes de demonstrar a presenca de anticorpos especficos antilicoproteinas GPIIb/IIIa ou GPlb na superficie das plaqueras, ou no soro, da maioria dos pacientes. A dosagem de IgG associada ’s plaquetas € menos especfica. As pesquisas de anticorpos nio sio difundidas na prétia clinica Tratamento ‘Como é uma doenga crinica, 0 objetivo do tratamento deve ser a manutengéo da contagem de plaquetas acima do nivel ‘no qual ocorrem equimoses ou sangramento espontineo, com ‘um minimo de intervengio. Em gera, com uma contagem de plaquctas acima de 20 x 10%.L, um paciente assintomitico ‘no requer tratamento, 1 Corticosteroides Oinenta por cento dos pacientes en- ‘am em remissio com tratamento com cortcosteroides em doses terapéuticas. Prednisolona, 1 mgfkg/dia, € o ‘ratamento inicial em adultos, diminuindo-se a dose de modo gradual depois de 10 a [4 dias. Em individuos que respondem mal, a dose é diminuida mais lentamente, ¢ tratamentos alternativos, como imunossupressio ou c5- plenectomia, passim a ser considerados. 2 Aleas doses de imunoglobulina por via i sam aumento répido na contagem de plaquetas na maio- ria dos pacientes. £ frequence um regime de 400 mg/kg/ dia durante 5 dias ou 1 g/k/dia durante 2 dias. E particu- larmente itil em pacientes com hemorragias que colocam a vida em risco, na PTI refratitia a corticosteroids, du- rantea gravidea eantes de cirurgia. O mecanismo de ago pode ser um bloqueio dos receptores Fe dos macr6fagos fou uma mudanga na produgio de autoanticorpos. 3 Anticorpos monoelonais O rituximabe (anti-CD20) pro- dduzrespostas,em geral duradouras, em cerea de 50% dos ca- sos, eatualmente € tentado antes de indicarseesplenectomia. 4. Férmacos imunossupressores, como vinetistina,cclfosta- smida, azatioprina, micofenolato de mofetil ou celosporina, ‘soladamente ou em combinagio, em geral sio reservados para pacientes que no respondem de maneira saisfaté 0 tratamento com corticosteroides e rtuximabe. 5 Agonistes da trombopoetina Romiplostim (subeutinco) cectrombopag (oral) sio agonistas nao peptidicos do recep- tor de trombopoetina (trombomiméticos) (Figura 25.4). les estimulam a trombopoese (Figura 25.5) ¢ sio ind cados para pacientes com contraindicagio ou refzatirios a cortcoides. Estio em andamento trabalhos prospectivos em que sio usados como tratamento inicial em combina- «0 com corticosteroids. Pode desenvolver-se aumento de reticulinaefbrose na medtula 2p6s tratamento prolongado, :mas sio reversiveis com a cessago do tratamento. 6 Explenectomia Com as novas opg6es de tratamento. a csplenectomia tem sido feta com menor frequéncia do que anteriormente. Bons resultados ocortem na maior ds pacientes, porém, naqueles com PTT reffatriaaeste- rides, imunoglobulina ou rituximab, o beneficio pode ser pequeno. Bagos acesSris (esplentinculs) devem ser removidos, eso contririo, ocorre recidiva da PT. 7 Outras tratamentos que podem promover remissio cluem danazol (am androgenio que causa vitlizagio em mu- Iheres)¢ imunoglobulina ant-D intravenosa (em pacientes Rh posiivs). Muitas vas, € necessiio combinar dois fr- -macos, como danazol e um agente imunossupressor: Infee- «io por Heicbacter pylori deve sex pesquisa, pis hérla- ‘os de mehora da contagem de plaquetas com o eatamento; {sso é xpecalmente relevante em paises onde a infegio € ccomum. A hepatiteC, se presente, também deve sr tratada. 8 Transfusto de plaquetas Concenttados de plaquetas 0 indicados para pacientes com sangramento agudo que co- Joque a vida em rsco, mas o efeito benéfico dura apenas algumas horas. 9 O transplante de eétlas-tronco pode cura alguns casos graves, Purpura trombocitopénica aguda E mais comum em criangas. Em cerca de 75% dos pacientes, © episédio ocorre apés vacinagio ou infecrio, como vaticela ‘ou mononucleose infecciosa. A maioria dos casos deve-se & ligagio de imunocomplexos inespecificos as plaquetas. Re- misses espontineas sio usuais, porém, em 5 a 10% dos ca- s0s, a doenga torna-se crdnica (duragao superior a 6 meses). Amorbidade ea mortalidade na PTT aguda sio muito baixas, © grande risco é a hemorragia cerebral, mas flizmente érara. Muitos pacientes no sangram, apesar de contagens de pla- aqueras ¢ 10 x 10°), mas devem evitar trauma, como ocorre em exportes de contato, O ddiagnéstico € de exclsio. Sea contagem de plaquetas for > 30 x 10°/IL, néo hd necessidade de tratamento, salvo se hhouver sangramento relevante. Na verdade, alguns médicos ‘optam por néo tratar casos sem sangramento, mesmo com, plaquetas < 10 x 10°ML. Os pacientes com sangramento sig- nificativo e baixas contagens si tratados com esteroides e/0u ‘munoglobul Infecgoes Parece provével que @ wombociropenia associada a mits in- fegdes por virus © protozoiros seja imunomediada. Na in- feegéo por HIV, também esti envolvida uma diminuigio na producio de plaquetas (ver p. 328).284 / Capitulo 25: Disturbios hemorragicos causados por 9 alteragOes vasculares e plaquetérias Etombopag 50 2 Contagem de plaquetas (x 10%) 8 Dias; Figura 25.5 Respostaaettombopag em purpura trombecitopénica predhisolona. Fonte: cortesia do Pot. A Newland, 1g lato ‘Apés tratamento 0 108, de evolugso 178 munolégica ernlea em mulher com 75 anos, ap6s fata de resposta& Trombocitopenia induzida por férmacos Um mecanismo imunoldgico foi demonstrado como causa de muitas trombocitopenias induzidas por firmacos (Figura 25.6). A quinina (incluindo a da égua tonica), 2 4uinidina ea heparina sio causas particularmente comuns (Tabela 25.4). ‘Accontagem de plaquetas quase sempre € < 10x 10%, a medula dssea mostra niimero normal ou alto de mega- cariécitos. Os anticorpos antiplaquetas dependentes de fir- ‘maco podem ser demonstrados no soro de alguns pacients. © tratamento imediato € a suspensio do firmaco suspeito, mas deve ser administrado concentrado de plaquetas em pa- as, = 8 petcono ——/ = + ‘= go 8 Protease auserte SB + Figura 25:7 Patogénese proposta para purpura tromboctopénica trombétca (PTT). falor von Wilebrand (VWF) consiste em uma. ‘série do mulimoros, cada um com peso molecular (PM) de 250 kDa, igados por igagdo covalonta a) Em circunstnciasfisildgicas, a ‘metaloprotoage ADAMTS13 efva muitimeres de ato paso molecular em uma igacio Tr-842-Met-843, @ 0 VWF reeutante tom um PM {de 500 a 20.000 kDa. (b) Na PTT acquiica, deservoWve:se um anticorpo & metaloprotease que bioquea a cvagem dos mutimeros VWF {€) Nas formas congénitas do PTT, a protease paroce estar ausent Em ambos 0s casos, os mulimeros VWF ulagrandes podom Hgar-so ‘a plaquotas sob condigdes do intonso aro o causar agregacdoplaquetéia,286 / Capitulo 25: Disturbios hemorragicos causados por alteragdes vasculares e plaquetérias Figura 25.8 Purpura tromboctopérica trombdtica. (a) Trombo e plaquetas om pequeno vaso cardiaco com minima reagdo ‘endotlal iefiamatéia, Font: cortesia do Dr J. E. MeLaughin. (©) Distensto do sangue portico mostrando tragmentagio do eros, macréctos pobromatcos ¢ tromboctopenia, A PIT tem sido eadicionalmente descrita como um quinteto composto de trombocitopenia, anemia hemoli- tica microangiopética, alteragées neurolégicas, insufi- ciéncia renal e febre. As romboses microvascular causam ‘ya varvel de isquemia tciduale infarto ¢ sio responsive pela hemélise (fragmentagio traumatica dos eritrécitos) e pela ‘trombocitopenia (Figura 25.86). Na pritica clinica corrente, ‘ombocitopenia e exquiécitos no hemograma ¢ uma eleva. fo expressiva da desidrogenaseLictica (LDH) sio suficientes, para sugerir o diagnéstico. A LDH origina-seranto das cél- las teciduaisisquémicas ou necréticas como nas da hemélise. (Os cestes de coagulabilidade sio normais, o contriro do que ‘corre na CIVD (ver Figura 26.9). A ADAMTSI3 esté au sente ou signifcativamente reduzida no plasma, (© trtamemto eficaz € toca de plasma, usando-se plasma fesco congeado ou criosobrenadant. Iso remove 0s multime- tos de alto peso molecular e o antcoepo e supre ADAMTS13. Accontagem de plaquetas ¢ LDH io ttes para monitoragio dla resposta ao tratamento, Rituximabe (anti-CD20) também € cficaz € usado em conjungio com infusées ou toca de plasma «, subsequentemente, para reduzir 0 rsco de recaida. Em casos refiaétios © em casos crénicos recidivantes sio usados corti- costeroides em alts doses, vincristina, imunoglobulina intra- ‘eno, rituximabe e ratamento imunossupressor com azatio- prina ou ciclofosfamida. Nos caso nao tratados, a moralidade aproxima-se de 9096, Recidivassio frequents. ‘A sindrome hemolitco-urémica em criangas tem mutas 2 anos) de fator IX foram obtidos apés uma inica injegéo de um vetor adenoviral carreando o gene para o igado,e esse tratamento climinou a necessidade de terapia de reposigio profiltica, «exceto em caso de traumatismo ou cirurgia. Também estio planejadas terapias génicas similares para fator VIIL Inibidores ‘Uma das complicagées mais séras da hemofilia € 0 descn- volvimento de anticorpos (inibidores) contra o fator VIII transfundido, o que ocorre em 30 2 40% dos pacientes de hemoflia grave, geralmente dentro de 50 dias da primeira «exposigao. Iso os torna refratirios a ulterior tratamento de re~ posicéo. Imunossupressio regimes de imunotolerincia tém sido utilizados na tentativa de erradicar os anticorpos, com sceso (a grande custo) em cerea de dois tergos dos casos. Fa- tor VII ativado recombinante (Vil) e concentrados de com- plexo protrombinico ativado (FEIBA, do inglés, factor eight inhibitor bypasing acsvity) podem ser ites no eratamento de pisédios de sangramento. © fator Vila forma um complexo com o ftortecidual ex- posto nos locas de lesio e produz hemostaia local. O proceso Jndepende dos fatores VIII e IX. € no €fetado por seus inibi- ores. O fator VIla tem meia-vida cura in viv, por iso a ne- cxsidade de doses frequentes. A longo prazo, imunossupressio ‘com cicofosfamida,rtaximabe, imunoglobulina intravenosa © alta dose de ftor VIII também tem se mostradoeficaz.Deficiéncia de fator Ix (hemofilia B, doenca de Christmas) ‘Ahheranga ¢ os aspects clinicos da deficiéncia de fator IX sio {démticos aos da hemofilia A. De fto, as duas doengas somente podem ser diferenciadas pela dosagem especifca dos fatores. icidéncia da deficiéncia de fator IX é igual a um quinco da incidéncia da hemofilia A. O fatorX €coifcado por um gene junto ao do fator VIII, préximo & ponta do brago longo do cromossomo X. A sinese € dependente de viamina K. A de- tecgio de portadoras co diagnéstco pré-natal si fetos como na hemoflia A. Os principios do tratamento de reposigio sio semelhantes aos da hemotilia A: episdios de sangramento sio| ‘watados com concentrado de fator IX altamente purificados.” Devido & meia-ida biolégica mais longa a infusdes nio ne- cesitam ser tio fequentes quanto as de concentrado de for VIII na hemofilia A. Atualmente, prefere-se um fator IX re- combinante, porém, para obter as mesmas respostas, as do- ses devem ser mais alas em comparagio ao fat IX derivado de plasma. Fator IX de longa agio, peguilado ou fundido a Fc, cercamentealongaré ainda mais a frequéncia das infuses. tratamento genico foi dscutido anceriormence. Achados laboratoriais Ver Tabela 26.2. (Os seguintes exames so anormais: 1 TPA (ou K-TTP); 2. Dosagem coagulométrica de fator IX. ‘Como na hemofiia A, 0 PFA-100 ¢ 0 TP so normais. Doenga de von Willebrand (VWD) [Nessa doenga hi diminuigio do nivel plasmético ou funsio anormal do fator de von Willebrand (VWF) resultante de ampla variedade de mutagées misence** em véras partes do gene. O VWE € produzido em eélulas endotelias e megaca- ridcitos. E uma proteina com dois papés (ver Capitulo 24): promove adesio de plaquetas 20 subendoxéio em condigées, de fluxo turnultuado e é a molécula portadora do fator VI protegendo-o de destruigio premacura. Esta ikima props dade explca a diminuigéo ocasional de fator VIII encontrado ‘na VWD. O VWF tem meia-via plasmética de 16 horas. Blevagio durivel do VWE é parte da resposta de fase aguda a lesées, inlamagio, neoplasia ou gravides. O VWF € sintetizado como uma proteina grande de 600 kDa, que forma multimeros de alto peso molecular que sio as maiores, ‘moldculas do plasma. Foram descrios us tipos de doenga de von Willebrand (Tabela 26.3). O tipo 2¢dividido em quatro subtipos, dependendo do defeito funcional. O tipo 1 corres- ponde 2 65 275% dos casos, 0 tipo 2, & maioria dos demas. AVWD é0 distsbio hemorrigico berediirio mais comum. Em geral, a heranca & autoss6mica dominant. A gravidade do “N, de T, No Brasil: Immunine®, Baxter; Ocanine F®, Ocapharma, lmportados (usados em dois Hemocentos Estaduas) TN. de T. Misence (mutation) € toca de um aminoécido em uma proteins devided mutaglopontual en um Unico nucleatdio do DNA. (© termo inglés € uso na licratura médica brasileira, bora ainda ‘conse em diciondsion, Capitulo 26; Distirbios da coagulagso / 295 Tipo 1 Defciéncia quantitativa parcial Tipo 2 Anormaliade funcional Tipo Deficiéncia complta Classiicapao secundéria da VWD tipo 2 ‘Subtipo Fungo CCapacidade Multimeros de associada de ligago. VWF de alto Aplaqueta ao fatorVil peso molecular 2A Diminuida——Normal Ausentes 28 Aumentoda Normal Em gora, ‘afinidade para reduzidos! icoprotefna to ausontos 2M Diminuida.——Normal Normal 2N Normal Roduzida Normal WF ftor dover Wileband. sangramento € muito variével, dependendo do tipo de muta- sioedecteitosgenéticosepistiticas,***comoo grupo sanguinco ‘ABO. Para um mesmo nivel de VWE, as mulheres so mais afetadas quanto a sangramento do que os homens Em gerals hi sangramento de mucosas(p. ex, epistaxe, menorragia), perda sanguinea excesiva depois de cores c escoriagées superficie hhemorragia operatéri, pés-operatria e péstraumdtica. A pra- vidade évardve! nos diferentes tipos. Hemartrose ¢ hematomas musculaessio rar, exceto na doenga tipo 3. Achados laboratoriais Ver Tabela 262, 1 O teste PFA-100 (ver p. 277) € anormal, Ese teste subs- ‘itu o teste de tempo de sangramento. 2 Os niveis de fator VIM muits vezes esto baixos. Se isso corres € necessério fazer a dosagem da ligagio VIIUVWE. 3 OTTPA (ou K-TTP) pode estar prolongado. 4 Os niveis de VWF geralmente sio baixos. 5 A.agregacio de plaqueta pelo plasma do paciente na pre- sensa de rstocetina (VWF: Reo) & defeituosa. A agrega- 680 com outros agentes (difosfato de adenosina [ADP], ‘wombina eadrenalina) geralmente & normal. 6 A funcio de ligagio ao coligeno (VWF:CB) geralmente cst reduzida (mas raramente é medi). 7 A anilise dos multimeros € vil para 0 diagnéstico dos diferentes subtipos (Tabela 26.3). 8 Accontagem de plaquetasé normal, exceto na doenga tipo 2B (na qual ébaixa). Tratamento As opgbes de tatamento sio as seguintes: 1 Medidas locas e agentes antifbrinolitcos (p. ex, écido ‘tanexdmioo para sangramento lev) MON, de T. “Epaicico” dizse de um gene que sofe infludncia de ‘uz gene(s) em sua expresso fenopca.296 / Capitulo 26: Distirbios da coagulagao 2 Infasio de DDAVP para pacientes com VWD tipo I. Isso faz liberar VWF de célulasendoteliais 30 minutos apés a infusio. 3 Concentrados de VWF de alta pureza para pacientes com niveis muito baixos de VWE. Sao usados concentrados de fator VIIL/VWE derivados de plasma. VWF recombi- nnante jf esté em estudos clinicos. Deficiéncia hereditdria de outros fatores de coagulagao “Todas as demais defiiéncias genésicas de fatores de coagu- Jago (deficiéncias de fibrinogénio, protrombina, fates V, VIL, combinacio V e VIIL, fatores X, XI, XIII ou mutagses, da trombomodulina) séo raras. A heranga & autossbmica re- cessiva em todas, menos na deficiéncia de fator XI, onde hé penetrincia varivel. O fator VII recombinante esté dispo- nivel para tratamento da deficigncia, A deficiéncia de fator XI é vista principalmente em judeus asquenaze e ocorre em ambos os sexos. O rrisco de hemorragia correlaciona-se in- ‘completamente com a gravidade da defciénca, ito & com a dosagem plasmatica do fator XI; s6 hd sangramento exage- sido apés traumatismo, como cirurgia. O tratamentoé feito com antifbrinoliticos ¢ concentrado de fator XI ou plasma fresco congelado. A deficiéncia de fator XIII produz tendén- cia hemorrigica grave, caractersticamente com sangramento do coto umbilical 20 nascimento. Concentrados especifcos (Fibrogammin®, CSL Behring, importado) ¢ preparagées re- combinantes de fator XII estio dispontvcis. Disturbios adquiridos da coagulagao Os distirbios adguiridos da coagulario (Tabela 26.4) sio mais comuns do que os dstbios hereditéros. Ao contrtio dlestes, deficitnciasmikiplas de fatores so comuns Deficiéncia de vitamina K A vitamina K lipossolvel éobtida de vegeais verdes ¢ da sin tese bacteriana no intestino. A deficiéncia pode apresentar-¢ ao nascimento (doenga hemorrigica do reeém-nascido) ou na vida ulterior ‘A deficiéncia de vtamina K pode ser causada por deta ina- ddequada, ms absoreo, ou inibigdo de vitamina K por firmacos {que agem como antagonists da vitamina K, como vararina.* ‘A varfarina esd relacionada com diminuigio na atvidade fun- onal dos fatores Il, VIL, IX ¢ X ¢ das proteinas C. S, pois _métodos imunoldgicos mostram niveis normais desses fares. ‘As proteinas presents, néo funcionas, so chamadas de PIVKA, (do inglés, provins formed in vitamin K absence). conversio de fates PIVKA em suas formas biologicamente ativas € um. vento pés-cranslacional, envolvendo carboxilagio de resi- duos de dcido glutimico na repito N-terminal (Figura 26.7). (cidoglutimico gama-carboxilado liga ons cio, induzindo uma alteragio reversvel de forma nos N-terminais das pro- teinas dependentes de vitamina K. Isso expseresduoshidrof6- Dicos que se ligam a fsfolipidio. No processo de carboxilagéo, *N.deT. No Bra, também se usa femprocumona (Marcouma*) [Ma absorgo de vtamina K (p. ex, espru tropical, tentaropatiainduzida por gliten) Tatamento com antagonists da vtamina K(p. ex, vararna, femprocumona) ‘Doenga hepétice - desreguiagdo complex, com falta de sintese de fatores coagulant e antcoagulantes CCoagulagio intravascular aiseeminasa ~ consumo de todos os fatores de coagulagéo e de plaquetas Initio da coaguiagao Inibidores espectfoos (p. ex. antcorpos antiator Vil) Inibidores nao especticos (px. anticorpos encontrados ‘no pus eiteratoso sistico, na arte reumatoide ~ ‘que, paradoxaimente, causam trombose) Tratamento com hoparina, agentes desflornantes ou tromboliicos ‘Sindrome da tranfustio maciga a vitamina K é convertida em epéido de vitamina K, 0 qual ¢ recicado & forma reduzida por uma redutase (VKORC-1). A varfarina interfere na acio da redutase do epéxide de viea- mina K, levando a sua deficincia funcional. Doenga hemorrégica do recém-nascido (Os fatores dependentes de vtamina K sio escassos no plasma ao nascimento diminuem ainda mais nas criangas com alei- tamento materno nos primeiro dis de vida, Imaturidade das flulas hepévicas, falta de bactérasinestinais para asintese de vitamina Kc baixa quantidade no leite materno contribuem para uma deficiéncia que pode causar hemorragia, em geval entre 0 segundo e o quarto das de vida, mas ocasionalmente durante os primeicos dois meses. Diagnéstico (Os testes de coagulabilidade de rotina mostram-se prolonga- dos o TP mais significativamence queoTTPA (ou K-TTP). A contagem de plaquetas ¢ o brinogénio sio normais, com auséncia de produtos de degradacio da fibrina Tratamento 1 Profilxia. Durante muitos anos, a vitamina K foi adminis- ‘ada para todos 0s recém-nascidos na forma de injegio in- ‘ramuscularGnica de I mg. Exe ainda é 0 tratamento mais adequado ¢ seguro. Depois de evidéncias epidemioldgicas sugestvas de uma possive!ligaso entre vitamina K por via intramuscular e aumento do rsco de tumores na infincia (6 que nunca foi comprovade), alguns centos passaram a recomendar tratamento por via oral, mas nunca houve ta- balhos cinicos randomizados para comprovaraefccia 2 Em lactentes com sangramento: 1 mg de vitamina K por via intramuscular a cada seis horas. Em hemorragias