CONTENIDO FPIDEMIOLOGIA ETIOPATOGENIA Bases genéticas (Células dendriicas plsmocitoides. La frma del inverferén Neutrofilos y NETosis Célula B Célula T MANIFESTACIONES CLINICAS Y HALLAZGOS DE LABORATORIO Manifestaciones generales Manifestaciones eutaneas Manifestaciones osteomusculares Nefropatia lapica Manifestaciones del aparato respiratorio Manifestaciones cardiacas Man festaciones neuropsiquiftricas Manifestaciones hematologicas EPIDEMIOLOGIA El lupus eritematoso sistémico (LES) puede aparecer a cual- uier edad, pero en la mayor parte de los pacientes ¢e inicia entre los 15 y los 40 aos, con un predominio femenino de 9:1 La enfermedad aparece antes de los 15 afios en un 10-15% de los casos y en un porcentaje similar por encima de los 50-55 aiios. La edad de inicio de los sintomas puede modificar las caracteristicas clinicas ¢ inmunolégicas de los pacientes, En pacientes con edad de inicio por debajo de los 15 aos la rela- cin mujer/vardn es de 7-1 y habitualmente padecen formas _mns graves de la enfermedad, principalmente nefropatia,afec- tacién neurolégica y trombopenia, En el LES de inicio tardio (por encima de los 50-55 atios) también se reduce el predo- -minio femenino con una relacin entre sexos de 4-6:1 debi- do probablemente a la aparicién de la menopausia y la consi guiente disminucién en la produccién de estr6genos. Estudios LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO L.VILLA BLANCO ® J. CALVO ALEN Manitestaciones del aparato digestivo Hallazgos inmunolégicaz DIAGNOSTICO Y CLASIFICACION. ‘TRATAMIENTO “Tratamiento dela afectacidn cuténea ‘Traramiento de las manifescaciones ariculares “Tratamiento dela nefropatia lipica “Tratamiento de las manifestaciones cardigpulmonares “Tratamiento de las manifestaciones neuropsiquidtricas “Tratamiento de las manifestaciones hhematolégicas “Tratamiento de las manifestaciones del aparato digestivo “Terapias biolbgicas ‘Medias complementarias BIBLIOGRAFIA RECOMENDADA smultictnicos han mostrado una mayor frecuencia de lupus de inicio tardio en personas de raza caucsica y las manifesta- ciones clinicas predominantes son la artis, el sindrome de ‘Sjégren, la sexositis y la afectacién pulmonar Ta incideneia y prevalencia del LES esté influenciada por la edad, el sexo o la procedencia étnica dela poblacidn estudiada, Laincidencia global varia entee 1-10 catos por 100.000 habitan- tes yao. En Europa, la tasa abarea desde los 2.2 nuevos casos cen Espaiia a los 5 en Francia, mientras que en Estados Unidos se presentan de 0,7 a 7,2 nuevos casos, debido principalmente a las diferencias éxnicas poblacionales. La tasa de prevalencia reales dificil de establecer porque varia sustancialmente segiin las comunidades étnicas que se consideren, En Europa se han reportado tasas desde los 25 catos por 100,000 habitantes de Ilanda, alos 40 en Francia y91 en Espasa, En Estados Unidos se han comunicado cifras de entre 7 y 253 casos por 100,000 habitantes dependiendo de variables como la metodologia uti- 335336 SECCION fs ENFERMEDADES REUMATICAS AUTOINMUNES SISTEMICAS lizada, el sexo o Ia etnicidad. El LES se ha deserito en todos los continentes, es raro en Africa, pero, curiosamente, comiin entre descendientes de africanos asentados en otras partes del muundo, yes especialmente relevante en el Area caribesa y Fata- dos Unidos. Las tasas de incidencia y prevalencia son 2-3 veces mis altas entre poblacién con ascendencia africana o asistica (que entre caucdsicos, y las tasas mds allas se observan entre nnativos norteamericanos y aborigenes australianos. Igualmen- (c,laetnicidad también se atocia a diferencias en el curso dlini- co de la enfermedad, y los pacientes de origen alroamericano, latinoamericano y orientales presentan formas mas graves con mayor alectacidn renal y una morbimortalidad aumentada. Se debe tener en cuenta que paises 0 grupos sociales con peores condiciones socioeconémicas tienen un acceso mas diffe a la sanidad y, por consiguiente, a tratamientos espectfcos, por lo que independientemente del origen étnico de los pacientes, las condiciones sociales y econémicas pueden condicionat la presentacién clinica y el pronéstico del LES, ETIOPATOGENIA A pesar de los avances que se han producido, la etiopatoge nia del LES continéa sin estar totalmente aclarada, Al igual aque ocurre en otto tipo de patologias autoinmunes, en el LES parece clazo que algin factor ambiental (probablemente més de uno) actuando sobre individuos genéticamente predispues- tos es capaz de desencadenar la enfermedad. Se ha especula- «do mucho sobre la posbilidad de que este agente (0 agentes) inductor sea algin tipo de microorganismo (fundamental- mente virus), pero no hay nada demostrado al respecto. No obstante, sf se conoce que factores ambientales o exégenos al sistema inmune como la exposicin a la luz soar, el fmar 6 los extrégenos se asocian con la enfermedad, ai como con la gravedad de algunas de sus manifestaciones. St estos agen- (cs son realmente factores eioligicos 0 6 pape facihtador de la enfermedad no se conoce con exactitud Pucsta en marcha la enfermedad, el resultado finale la hipe produccién de autoanticuerpos frente a numerosos autoant genos. Los principales mecanismos lesionales en esta enfer medad vendrin mediados por estos autoanticuerpos. Estos pueden reaccionar frente a determinadas dianas tisulares provocando dao ditecto mediante fijacién del complemen- to 0 reacciones de citotoxicidad medidas por anticuerpos. Por otro lado, esta gran carga de anticuerpos dirigidos frente a diversos antigenos puede formar inmunocomplejos que, al depositarse en diversostejidos, pueden provocar una reaccién, Jlamatoria y una lesion tisula secundatia. ‘A continuacién se xesumen las bases gencticas y las altera ciones fenotipias y funcionales documentadas en los pacien tes con LES de las diferentes subpoblaciones celulares (del sistema inmune innato) que intervienen en el desarrollo etio patogénico de a enfermedad. scamente tienen un Bases genéticas Estudios de agregacién familiar en el LES han demostrado claramente la relevancia de la predisposicién genética en esta enfermedad, Asimismo se ha visto cémo la concordancia en la aparicién de LES entre gemelos univitelinos varia entre el 25 y e1 39%, mientras que en los bivitelinos solo aleanza el 5%, subrayando la influencia de la carga genética en el desarro- llo de la enfermedad. No obstante, las bases genéticas de esta enfermedad son complejas debido a diversas circunstancias, como: el gran nimero de genes implicados; la magnitud del electo de cada gen de forma individual, que es pequefa, equi- riéndose para llegar a un determinado umbral para el desarro- llo de la enfermedad de la interaceién o del efecto aditivo de varios genes; las modificaciones epigenéticas, como los grados de metilacién del dcido aucleico, que eada vex parecen tener amis relevancia, o las importantes diferencias que se observan, cn los tipos de genes asociados segiin se estudien diferentes comunidades étnicas, dfcultando llegar a principios genera- lizables En los tltimos afios, los estudios de asociacién genética se han multiplicado con la aplicacién de las técnicas de aso. ciacién de genoma ampliado (Genome Wide Association), el desciframiento del genoma humano (proyecto HAP-MAP) y el desarrollo de estudios colaborativos y consorcios de estudios _genéticos que han permitidlo realaar estudios con gran niimero de muestras, Se ha deserito un gran ntimero de asociaciones _génicas, aunque muchas de ellas no han sido replicadas y pro- Dablemente, en muchos casos, el efeeto real del gen identifi- cada sobre la predisposicién a padecer la enfermedad sea casi irrelevante, Entre las asociaciones més relevantes destacan las realizadas con genes de la regién HLA (human leukocyte anti gen), ¥ especificamente con los que codifican moléculas de ela se Tl como el DRBI*0301 (DR3), el HLA-DRB1"1503 y el HLA- DRB1™1S01 (DR2) en caucisicos; el DRBI*1501 en orientales, 0 el HLA-DRB1“08 en hispanos, En esta misma regidn génica, también se encuentran los genes del C4 y C2, cuyas deficien- cias se asocian al desarrollo de LES, Fuera de esta regidn se hhan reportado asociaciones con otros numerosos genes, que se pueden agrupar en 3 grandes grupos: genes relacionados con el aclaramiento y procesamiento de inmunocomplejos (Clg, mannose binding lectin [MBL], genes de la familia del receptor FC de las inmunoglobulinas, FeyR [FeyRI, FeyRIl y FeyRIII], PCR o el de la integrina alpha M (ITGAM)), genes relacionados con la sefializacién TLR/interferén alfa (INFa) (EFS, STAT, TREXI, TNEAIPS y TNIPI, IRAK-MECP2) y genes relacionados con la transduccién de la sefial inmune en las células Ty B (PDCDI, PIPN BANKI, LYN o ETSI) Células dendriticas plasmacitoides. La firma del interferén Las células dendriticas plasmocitoides (CDP) son una peque- fa poblacién de células mononucleates citculantes, que se caracterizan por su alta produccién de INFa, vital para la ddefensa antiviral, Bn los thimos aos se ha demostrado la aso. ciacién de valores altos de INFa con diversas enfermedades autoinmunes sistémicas y especialmente con el LES, En esta enfermedad se ha visto una clara asociacién entre la actividad clinica, los valores de INFa y Ia activacién de una serie deCAPITULO-43 = LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO 337 genes dependientes de la aceién de dicho interferén. Es pre- cisamente a este patrén de activacin géniea de genes INFa dependicntes lo que se le ha denominado firma del INFa Esta firma se ha encontrado azociada a diversas enfermeda- des autoinmunes como al sindrome de Sjégren o en algunos subgrupos de pacientes con artritis reumatoide (AR), pero donde su asociacién se ha visto de forma més fehacicnte ha sido en el LES. ELINFa tiene efectos de estimllacign de la res- puesta inmunitaria como el aumento en Ia expresidn de molé- culas HLA de dase I asf como de diversas quimiocinas y de sus receplores,activaciéa y aumento de a supervivencta de los linfocitos I inbibicién del desarrollo de céulas T reguladoras o la induccién del cambio de izotipo y formacién de células plasmdticas en la eélulaB. Ademds tcne diversos efectos en el endotelio vascular que favorecen el desarrollo de aterosclero- sis, Todas estas accionesjustfican que pueda tener un papel central en la patogéness del LES, La principal fuente de pro! duccién de INFa son las CDP. Estas celulas se activan através de los denominados fol/-lke receptors (TLR) y especialmente los TLR? 9, que estén localizados intractoplasmticamente end reticulo endoplismico, Uno de lo principales factores de éstimlacin es el material nuceico (ARN y ADN), que puede ser exégeno (de origen vital fundamentalmente) 0 end6ge no proveniente de células apoptéticas. En este timo caso, 1 material nucleico puede unitse a anticuerpos anti-ARN 9 ADN y estos compleos fiarse ala superficie de estas céllas a través de los receptores Fey Ila, sufriendo un proceso de endocitosis para pasar al itoplasma einteractuar con los TLR. Alternativamente, el material nucleico puede ser protegido de su degradacién y ayudado a pasar Ia membrana citoplasms- tica de estas células por antimicrobianos endégenos como el 11137, que son producidas por neutrdflos y macrsfagos. Fstos secanismos de produeein de INFa son fisiolgicos, pero en los pacientes con LES estin aumentados. El porgué se pro- duce esto, probablemente se debe a varias causas. En primer lugar, en los pacientes con LES se ha descrito an aumento en Ia apoptosis y; por tanto, de material aucleico endégeno ofer- tado, En segundo lugar, cl fondo genético de muchos pacientes puede atociarte a una produccién aumentada de INFa. As, diversos polimorfsmos de determinados genes (IRFS, TLR? © STAT#) asociados al LES presentan alelos de riesgo en este sentido, Finalmente, en el LES fala la retroinbibicion fisio- Logica que ejercen las eélulas natural killer, inducidas por los smacr6fagos, sabre las CDP debido a que la induecién macro- figica es defistaria Neutréfilos y NETosis Al igual que ha ocurrido con otra subpoblacién celular del sistema inmune innato, como las CDP, los neutréfilos han. recibido, recientemente, una especial atencidn sobre su impli cacion patogénica en el LES, Diversos estudios han sefalado ue los neutfilos de los pacientes con LES presentan algu: nas caracteristicas especiales en comparacién con controles sanos, como una disminucién de su capacidad fagocitica, que podria estar en relaciéa con una peor eliminacién de material apoptético o una mayor capacidad de agregacién y activacién, intravascular. Asimismo se ha observado que en los pacientes con LES se detecta en sangre periférica una mayor cantidad de formas relativamente inmaduras de neutréfilos, que por su menor densidad se denominan “low density granulocytes due, aunque deficientes en algunas funciones, tienen un feno- tipo proinflamatorio con mayor capacidad de producir dato endotelial. También es conocido desde hace tiempo que los neulrélilos participan en el dao Usular en esta enfermedad, como lo demuestran hechos como el hallazgo de infiltracién eutrofilica en las lesiones glomerulares de la nefritis hipi- ca o en algunos tipos de lesiones cutdneas, la prevencién de la lesion glomerular en modelos animales depleccionados de neutrdiilos o que la concentracién urinaria de lipocalina asociada a la gelatinasa de neutréfilo, producto de degrada- cién de los neutréfilos, sea un maxcador de actividad de la aefritis Mipica. Mas recientemente ha sido la descripeién del fenmeno de NElosis y su implicacién patogénica en el LES. La NETosis es una funcién fisiolégica de los neutréfilos por la cual sufren un fendmeno de muerte celular que se acompaiia de la extrusién extracitoplasmitica de material cromatinico acompaiiado de proteinas neutrofilcas, algunas con capaci dad antimicrobiana natural como el LL37, Este material forma, tuna especie de red que puede atrapar a determinados micro: organismos y destruirles, y es una primera linea de defensa frente a determinadas infecciones, Este fendmeno esta sujeto a diversos controles debido a la toxicidad que puede presen- tar frente a diversas estructuras como el endotelio vascular, Diversas enzimas, principalmente la DNasa I, digieren este material para climinarlo de la circulaci6n, En los pacientes con LES, al menos en un subgrupo de ellos, se ha demostrado gue hay un défict en la climinacién de este material. Esto se debe a diversos factores como Ia produccién de anticuerpos anti-DNasa que bloquean su actividad o la presencia de pro- tectores del material de NETosis como anticuerpos anti ese ‘material, la L137 o fracciones del complemento como el Clg, ue hacen funciones de escudo frente a la actividad enzim: tica de la DNasa, La persistencia estable de este material en sangre, que se correlaciona con actividad lipica e hipocom- plementemia, permite que sitva de estimulo para las CDP. De hecho se piensa que es muy posible que sea la NETosis la prin- cipal fuente, mas que la apoptosis, de material nucleico extra- celular estimulador de esta subpoblacién celular. Como se ha sefalado, la estimulacién de las CDP conduce ala produccién de INFa que, ademas de sus efectos proinflamatorios, induce tun aumento de la activacién neutrofiica y del fenémeno de NBlosis creando un cizcuito de retroalimentaciéa positiva Célula B El infocito B es una de las células nucleares del sistema inn. ne adaptative, Las células B del adulto son producidas en la médula ésea en forma de células pro-B y durante su ontoge- nia y final diferenciacién en células plasmaticas van migran- do a diferentes compartimientos tisulares (sangre periférica, Srganos linfoide secundatios, etc.) y se pueden diferenciar diversas subpoblaciones linfocitarias B (pro-B, pre-B, célula B inmadura, transicional, naive, plasmablasto, célula plasmatica338 SECCION fs ENFERMEDADES REUMATICAS AUTOINMUNES SISTEMICAS yyeélula B memoria), que se pueden diferenciar en funcién de los cambios que se producen en su receptor de membrana y de diversos marcadores de superficie. Su funcién més caracte- sfatica es la diferenciacin final a células plasméticas y la pro- duecidn de anticuerpos, tanto de forma T independiente (sin la colaboracién del linfocto T) 0 més expecificamente depen- diente de la interaccidn con dicho linfocito, Adicionalmente, la célula Bagh tes como: formacién de centros germinales (lugar de génesis de las células plasmticas), presentacin antigénica ala eélula TT (esta forma de presentacién antigénica podria ser especial- ‘mente relevante en autoinmunidad), trasferencia de antigenos alas células presentadoras de antigeno “profesionales” (células ddendriticas y macr6fagos),expansién epitépica en la respuesta mune y secrecion de diversos tipos de citocinas y quimioci- ras que participan en la repuesta inmunoinglamatoria. Dentro del repertorio natural de la célula B se encuentran diversos clones de células autorreactivas, que con el fin de mantener la tolerancia inmunolégica serdn inutilizadas mediante diversos ‘mecanismos como la deleccién clonal, la induccidn de aner gia 0 la edicidn del receptor (probablemente el mecanismo ‘mas importante y que consiste en la induccién de an cam- bio en Ia especificidad de este, que pasa de autorreactivo a.no autorreactivo mediante reordenamientos en el ADN génico), Fallos en estos mecanismos debidos a diversas cizcunstancias pueden conducir al desarrollo de enfermedad autoinmune Entre esta stuaciones que potencialmente pueden romper la tolerancia se podrfan citar: similtud molecular con antigenos exégenos que induzcan respuesta a antigenos propios, presen- cia de auloantigenos con modificaciones postraslacionales 0 autoantigenos escondidos (cripticos) que son erréneamente interpretados como ex6genos, elevacién de ciertos factores solubles como el BAFF/BLyS o el INFa, que pueden expandir ciertas subpoblaciones linfocitarias alteraciones o defectos en cl procesamiento antigénico,sehalizacién de la célula Bo en el proceso de ediciin del receptor B fallos en la regulacin por parte de la célula T (células T-rep) Tian sido muy numerosos los estudios que han abordado de forma especifica en el LES las alteraciones que se observan calls linfocitos B y seria muy complejo analizarlos en profun- didad. En conjunto se puede afirmar que esta enfermedad se caracteriza a este nivel por una hiperactividad marcada de esta estixpe linfocitaria y que, aungue no conocemos con exacti- tud a causa (o causas) original que lo provoca, probablemente esto se deba a una alteracion de la cooperacin con la eélu la T (aumento de la estimulacién o fallo en la regulacién), a determinadas alteaciones en el perfil citocinico del medio (p, 6, elevaciones de BAFF/BLyS o INFa) y/o a una predisposi cidn genética. Especificameate, en el LES se han detectado las siguientes alteraciones de los linfocitos B: alteraciones en la edicién de receptor y en la delecién clonal, anormalidades en Ia sefalizacién intraceular, las ya comentadas elevaciones de ciertas citocinas como BAFF/BLyS o INFa u otras como inter Teucina (1) 6, elevacién de ciertas subpoblaciones linfocitarias, como: plasmablasts, células plasmsticas, cétulas transicionales, 6 células pregerminales CD38+ o alteraciones en determinadas ina olra serie de funciones no menos relevan- proteinas de superficie, como aumento de expresién de ciertas, ‘moléculas de coestimulacién (CD80/86, CD40L) o disminuci6n el receptor del complemento CR2. Todas estas alteraciones, ya sean primarias o secundarias, pueden contribuir al desarrollo de la enfermedad lipica y a proporcionar vias de retroalimen- tacidn positiva que mantengan la cronicidad de esta Célula T El linfocito T tiene un papel central en la respuesta inmune ¥, por tanto, es razonable pensar que también debe tener un pape relevante en una patologia autoinmune como el LES. En los diferentes estudios que se han realizado, centrados en el funcionalismo dela célulaT, tanto en pacientes con LES como en modelos animales, ee han identificado una serie de altera- ciones que se pueden agrupar en 3 niveles diferentes: altera- ciones de las vias de sedalizacién intracclulas, anormalidades funcionales de ciertos factores de trascripcisn y; finalmente alteraciones en el control epigenético, come hipometilacién, del ADN 0 acetilacién de las histonas. Estas anormalidades observadas en el contexto del LES son bastantes complejas yen algin caso paradéjicas, pero globalmente condluyen en producir una distorsién del patrén de expresin génica en estas células, Este defecto puede ser primariamente mediado ppor cualquiera de los tipos de alteraciones que se han men- cionado, pero finalmente conduce a una alteracién fenotipica ¥y funcional de la célula T credndose un eitculo vicioso en el «que alteraciones de sefalizacién inducen una expresin génica anormal que, a su vez, puede provocar mayores anormalida- des en las vias de sefalizacién. Almargen de los mecanismos molecularesintimos que ope- ran en el LES en Ia célula T, de una forma global, se puede decir gue, finalmente, conducen a que el umbral de activacién de estas células descienda y que, por tanto, puedan tener una res- puesta andémala ante determinados estimulos y en un contexto que pueda ser considerado como faciliador (fondo genético, microambiente citocinico proinflamatorio, etc). Asi se han documentado, en pacientes lipicos frente a controles sanos, incrementos de la produccién de INFy ¢ 1-17, dtocinas proin- amatorias procedentes de las subpoblaciones linfocitaras faci- litadoras de la respuesta inmune como las CD4 THI y THI7, respectivamente, Con respecto a otras subpoblaciones linfoci- tarias T se han deserito alteraciones funcionales en las células ‘Treg, probablemente mediadas por el défcit en la produccién de IL-2 tipico de esta enfermedad, hiperactividad y defectos en la citotoxicidad en las edlulas CDB, que pudiera limitar su capa cidad para lisar cdlulas B autozveactivas y expansién de células T doble negativas cuyo significado es todavia incirto, MANIFESTACIONES CLINICAS Y HALLAZGOS DE LABORATORIO. El espectto de las manifestaciones clinicas y de laboratorio en e1LLES varia desde sintomas y parimetros caracteristicos, que en acasiones pueden ser diagndsticos, hasta hallazgos inespe cificos comunes a otras enfermedadesCAPITULO-43 = LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO 339 Manifestaciones generales Los sintomas generales de la enfermedad como ficbre, ano- rexia, astenia,fatiga y pérdida de peso se deben tanto ala base inlamatoria del LES como a las complicaciones secundarias a Ia afectacién especifica de cada 6rgano o aparato, Son habitua- les l inicio de la enfermedad, bien de forma tiniea o asociados a otra clinica mis especifica, yen pacientes con lupus de inicio tardio por encima de los 50 abo. Laticbre se ha observado como sintoma inicial en el 35-40% de los pacientes, En todos los easos se debe excluir una infee- cin intercurrente as{ como la existencia de un brote o activi- dad de la enfermedad. La pérdida de peso y la anorexia suelen ir ligadas a un estado de actividad de la enfermedad 0 a una infeceidn que ocasionan malestar general y una menor ingesta de alimentos. La astenia y la fatiga son difiiles de defini. Con el término astenia nos referimos a la sensacién de cansancio o falta de fuerzas o energias suficientes para el desarrollo de tuna actividad, que esta presente antes de iniciarla y que no se recupera con el reposo. Se define fatiga fécil al cansancio que aparece con pequeiis esfuerzos de forma desproporcionada, cl cual no esté presente al iniciar Ia actividad, y se recupera con el reposo. Tanto la astenia como la fatiga facil estén pre sentes en un 80% de los pacientes durante algiin momento de Ia evolucién de Ia enfermedad, pudiendo asociarse a cuadros, depresivos o fbromifigicos, No siempre se correlacionan con Ia actividad del LES, son poco especificos y no forman parte de ningin citerio de LES. Sin embargo, en muchos pacientes representan el problema mis incapacitante y principal motivo de consulta, condicionando una sensacién de no curacién. Fl cjercicio fisico regular y una buena informacién al paciente ayadan a disminutr su intenstdad, Manifestaciones cuténeas Las lesiones cuténeas en el LES se pueden dividir en 2 gran- des grupos lesiones especificas, que muestran una dermatitis en Ia interfase (alleraciones en la unin dermoepidérmica), « inespecificas, que no azocian dicha dermatitis y que suclen parecer durante la evolucién de la enfermedad. Las lesiones especifcas, a su vez, se dividen en 3 grandes grupos: = Lupus eritematoso culineo crénico. Engloba lesiones cr6- rnicas que tienden a dejar algin tipo de cicatsiz cuando curan, La variante mis comin e¢ el lupus eritematoso discoide (localizado —con buen prondstico—, genera- lizado —donde solo un 10% tendra enfermedad inact va— y palmoplantar). Otras formas menos comunes son cl lupus hipertzéfico 0 verrugoso, el lupus tumidus, la ppaniculitis lobulillar lipica, el lupus mucoso, la pernio: sis lipica y la superposicién entze lupus discoide/liquen, plano, Ha sido incluido dentro de los nuevos criterios SLICC (Systemic Lupus International Collaborating Clinics) de LES, aungue solo entre un 5-10% cumpli ri criterios, en general los pacientes con lupus discoide generalizado, = Lupus eritersatoso cuténeo subagudo. Alrededor de un 50% de los pacientes cumplita criterios de LES, aunque solo un 10% presentaré afectacién renal o neurolégica Se caracteriza por brotes recurrentes, desencadenados por luz solar, de lesiones maculopapulosas, eritemato- sas, que afectan escote, cuello, espalda y dorso de bra- 20, antebrazo y mano (respetando nudillos). Evoluciona hhacia una forma anular 0 papuloescamosa y cura sin dejar alrofia 0 cicatriz. En un 70% de los casos azocia anticuerpos anti-Ro y anti-La = Lupus eritematoso cutdneo agudo. Corresponde al eld sico exantema malay, inflamatorio, fotosensible, en alas de mariposa y no cicatricial. En la ultima dasificacin también se incluye el lupus bulloso, la necrosis epidér- rica tbxica, el exantema maculopapular y el exantema fotosensible, Constituye una manifestacién més sin repercusién dinica dentro de pacientes con afectacién, sistémica, Dentro de las manifestaciones inespecificas se incluyen: la vasculitis leucocitoclistica, la vasculitis liveloide y las lesiones tipo enfermedad de Degos, la livedo reticularis, el fendmeno dde Raynaud y la cutis laxa, entre otras, La alopecia no cicatricial es frecuente, difusa, de evolucién transitoria, reversible y suele aparecer tras una cirugia mayor, infecciones o embarazo, Ha sido incluida como un criterio independiente dentro de Ia nueva clasificacién de LES. Manifestaciones osteomusculares Laafectacién osteomuscular es la sintomatologia més frecuen- te del LES. Cualquier zona puede verse afectada: articulacio- nes, hueso, partes blandas periarticulares y rmiscalos, a clinica articular varia desde simples artralgias hasta tuna artritis deformante, en ocasiones erosiva. La artritis se diagnostica en un 69-95% de los pacientes con LES. Se pre- senta en cerca de un 80% de los casos en el momento del diagnéstico y en un $0% de los brotes de actividad. El inicio Lipico de la artritis Kipica es en forma de poliarritis simétri- ca, intermitente, a nivel de pequefias articulaciones, aunque cualquier articulacién puede verse afectada, Habitualmen- te alecta a muiceas, metacarpofalingicas, interfalingicas y rodillas, siendo poco frecuente la artritis en codos, hombros y tobillos. La exploracién fisica muestra dolor, enrojecimiento y tumelaccién articular, menor a la presente en la AR, limi- tacidn de la movilidad articular y rigidez matinal, El Mquido sinovial suele ser lato, con una viscosidad mayor ala preten- teen la AR, con menos de 5,000 eélulas en el zecuento celular y predominio linfocitario, La determinacién de anticuerpos antinucleares (ANA) y complemento no est recomendada ‘por su escasa utilidad, Mientras que la mayor parte de los pacientes no desarrolla deformidades, un pequefio porcentaje de estos puede evolu: cionar hacia una artrtis deformante. La artropatia de Jaccoud, gue puede simular una AR, se debe a una laxitud ligamen. tosa que ocasiona subluxaciones articulates reducibles, Se diferencia de la AR por la ausencia de erosiones radiolégicas Se presenta en manos y pies, legando a afectar a cerca de un 10% de los pacientes. Se asocia a un lupus de larga evolucién,340 SECCION fs ENFERMEDADES REUMATICAS AUTOINMUNES SISTEMICAS ‘ase! Nefiis pea mesangial con cambios minimos {see Nef pica mesangial prabiferatva ‘Clase Netti lipica Poca” Case 1V_ Nef pica citieasegmentaria (WS) 0 global (V-G)* ‘Case V_ Netti pea membranase® {ace VI_ Nef pes com eclerons avanzada “Trdar a proporion de Joméuls con ksones actvas (Ay enna ©. Hinata proporeén de glmérulos eon “Ua cave V puede coos con le cael diagrosicaae ambae cases Sedebe nce el prado (lve, moderade, sero} de ava tubular inflarnacin nerstialy Roos, severdad el reosleronsy oat sors rind ysemilrs. yalslndrome de Sjgren, no siendo expecifica del LES, puesto que también esti descrita en pacientes con esclerodermia y dermatomiositis. Ocasionalmente, pacientes con LES pueden, presentar una artits erosiva que cumpliria crterios de AR. Este cuadto de solapamiento también denominado “shupus se observa en cerca de un 2% de los casos, asaciindose débil- mente ala presencia de anticuerpos anti-CCP. La afectacién periarticular en forma de tendinosis, teno- sinovitis o rotura tendinosa también esté presente en el LES. 1a ecografia de la mano ha objetivado la presencia de tenosi- novitis, indistinguible a la presente en AR, en un 44% de los pacientes. La necrosis avascular del hueso u osteonecrosis se deseri- bbié por primera vez en 1960 en pacientes con LES en trata miento esteroideo, Desde entonces, otros factores de riesgo como la presencia de anticuerpos antifosfolipidos (AAF), la afectacidn del sistema nervioso central (SN' fendmeno de Raynaud y la vasculitis se han correlacionado cespecificamente con su apaticién en pacientes con LES. Suele alectar huesos largos, principalmente cabeza femoral, humeral yplatillos tibiales, de forma simétrica, Al inicio del cuadro, los pacientes presentan un dolor local, mecinico, int ue suele evolucionar hacia un dolor continuo, aunque tam- bién se han diagnosticado casos en pacientes asintométicos que reciben tratamiento crénico esteroideo a dosisaltas, ‘Aunque las mialgias y la sensacién de debilidad muscular no son quejas infrecuentes en el LES, solo unos pocos casos se podréa diagnosticar de una miopatfa lipica inflamatoria 0 tun sindrome lupus-miositis por superposicidn con una pol iositis. ‘mitente Nefropatfa lipica La neftopatia Iipica (NI) constituye una de las principa: les causas de morbilidad y mortalidad en el LES. Afecta al 30-55% de los pacientes y se presenta al inicio de la enferme. dad en el 10% de los casos en el adulto y en el 30% en edad infantil, Pueden afectarse todas los componentes anatémicos el rin, si bien destaca el dao glomerular. Existen, en fun- cidn del tipo de afectacién glomerular, diversas formas anato- mopatolégicas que se han tratado de clasificar en las ltimas décadas. a clasifcacién de la NI. ha evolucionado en los itimos 50 aos debido a los avances que han permitido una mejor des- cripcidn e identificacién de las lesiones histopatolégicas, La primera clasificacién de la Organizacién Mundial de la Salud (OMS) fue formulada en 1974 en Buffalo, Nueva York, y fue ‘modificada en 1982 y 1995. Con el fin de incorporar los nue- vor conocimientos clinicopatologicos y patogénicos y eliminar las ambiguedades de las clasficaciones antiguas, en 2004 se ppublicé una nueva clasificacién que mantiene la simplicidad de Is original de la OMS, pero que incorpora aspectos sobre actividad y cronicidad asi como modificaciones cualitativas y cuantitativas que afectan a las diferencias entze los tipos IIL y IV de nefropatia (cuadro 43.1) (Clase ts nefropatia lipica mesangial minima Se caracteriza por la acumulacién en el mesangio de inmu- nocomplejos identificados por inmunofluorescencia © por inmunofluorescencia y microscopia electrénica, sin observar se alteraciones en la microscopia dptica. Su prevalencia oscila entre el 2-25% y no suele acompafarse de alteraciones en el sedimento, Clase I: nefropatia lipica mesangial proliferativa La clase Ilse define como una nefrtis mesangial proliferativa ¥y se caracteriza por la presencia de cualquier grado de hiper- celularidad mesangial (definida por la presencia de 3.0 més células mesangiales en una seccién de 3 im) en asociacién con Ia presencia de depésitos inmunes en el mesangio. La identi- ficacién de cualquier depésito subendotelial por microscopia Sptica o de alguna lesién cicatricial glomerular segmentaria 0 global se debe interpretar como la secuela de una proliferacin endocapilar, necrosis o semilunas, que existia previamente; ¢¢ incompatible con la clase TI y debe clasificarse como de ipo HI o IV. Afecta a un 10-20% de los pacientes. Sucle presen- larse en forma de microhematuria transitoria y/o proteinuria ceseasa, aunque en la NI no siempre es buena la correlacién cinicopatologica. (Clase MI: nefropatia lipica focal Se afeeta menos del 50% de los glomérulos, por microscopia Sptica, en forma de lesiones proliferativas activas o inactiva, segmentarias (< 50% del glomérulo) o globales (> 50% del glomérulo), endocapilares o exteacapilaes (semilunas epite liales), yen ocasiones acompatiadas de cas de necrosis glo: ‘merular. Lesiones mesangiales focales 0 difusas, en forma de proliferacién mesangial o depésitos inmunes, pueden acom pafar a las lesiones glomerulares, Para poder correlacionar el ‘grado de afectacién con el prondstico del paciente se debe des cribir la presencia de lesiones activas y crénicas, el porcentaje de glomérulos afectados por este tipo de lesiones, asi como la presencia acompafante de necrosis fibrinoide 0 semilunas Tgualmente se debe indicar le presencia de cualquier tipo de lesign vascular tubulointersticial El iagnéstico espectfico deCAPITULO-43 = LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO 3a tuna combinacidn de NI. clases IIT V requiere una afectacién membranosa en al menos el 50% del érea capilar glomerular deal menos un 50% de los glomérulos, por mieroscopia éptica 0 inmunofluorescencia. Esta forma afecta a un 15-308 de los pacientes, en forma de proteinuria de 24 h > 1 g, sedimento alterado, sindrome nefrético ocasional, aclaramiento de creatinina normal o algo disminuido y algunos datos seroldgicos alterados (Clase 1V: nefropatia lipica difusa sla forma més frecuente (30-40%) y més grave de NL. Cursa con proteinuria moderada o intensa (100%), sindsome neftO- {ico (60-90%), mierohematuria (70%), hipertensién (40%) € insuficiencia renal (50%) y, en ocasiones, llega a comportar- se como una glomerulonetttis répidamente progeesiva y se acompaia de valores elevados de anti-ADNa y una disminu- ci significativa del complemento, Las anomalias son semejantes alas del tipo II, pero en este caso afectan a mis del 50% de los glomérulos. Se subdivide en segmentaria(1V-S) y global (1V-G) por el diferente pronéstico de estas, Esta clase incluye las lesiones en “asa de alambre’, por engrosamiento de la pared capilar, debidas ala presencia masiva de depésitos, predominantemente subendotcliales. Es, tipica la presencia de necrosis focal con cuerpos hematorili- nicos, semilunas y trombos hialinos en los caplares del glo- mérulo, La presencia de escleosis asociada empeora el pro- néstico, Al igual que en la forma focal se deben describir los indices de actividad y cronicidad, la proporcién de glomérulos afeciados de lesiones agudas y crénicas, la necrosis fbrinoide yylas semilunas asi como cualquier lesién tubulointerstcial 0 ‘vascular Clase V: nefropatia lipica membranosa Representa el 10-25% de los casos. Se presenta en forma de proteinuria muy abundante acompafiada de un sindrome nefr6tico franco, con o sin sedimento alterado, y con una acti- vidad inmunoldgica poco alterada. Se caracteriza por depésitos inmunes granulares subepit liales globales o segmentarios (o sus secuelas morfol6gicas) a lo largo de la pared de los capilares glomerulares, en ocasio- nes acompasiados de depésitos inmunes mesangiales. Sucle acompanarte de glomerulosclerosis segmentatia y focal. Pue- de ocurrir combinada con las clases IIT y IV, en cuyo caso se ddeben diagnosticar ambos tipos. (Clase VI: nefropatia hipica esclerosante Es una forma poco frecuente y designa a las biopsias con > 90% de los glomérulos con escleross global atribuible allupus yysin evidencia de lesiones activas glomerulares, Puede repre sentar la fase evolutiva final de las clases IIL, IV y V. Independientemente de esta clasficacibn, también es posi ble la transformacién ylo evolucién de un tipo histolégico a otro de forma espontanea 0 debido al tratamiento, El diagnéstico de la NL se basa en la evaluacion clinica jun- to ala determinacién de la excrecién de proteinas en orina de 24 h, la evaluacién de la funcién renal y de la alteraciones, en el sedimento urinario, asi como la determinacién de los valores de complemento y anti-ADN, Seguin esto, y ante una sospecha de NI, la mayoria de expertos considera indicada la realizacién de una biopsia renal, pues proporciona la infor- macién mas real acerca del tipo, gravedad y pronéstico de la alectacién renal, Manifestaciones del aparato respiratorio Las manifestaciones respiratorias se presentan en cerca de tun 2586 de los pacientes con LES. Se clasifican en primarias, (debidas ala enfermedad) y secundarias a otra patologias. La afectacién parenguimatosa pulmonar primaria es poco fre- cuente, Se manifesta en forma de enfermedad interstcial pul- ‘monar crénica 0 neumonitis lipica aguda. La prevalencia de la neumonitis lipica aleanza un 0-14% de los pacientes, apa- reciendo en la mitad de los casos al inicio de la enfermedad. Clinicamente se presenta de forma aguda en forma de disnea, fiebre, tos, dolor pleuitico hipoxemia arterial La radiologta ‘muestra un patrén acinar difuso en lébulos inferiores, nor ‘malmente bilateral y con un derrame pleural acompaiante en la mitad de los casos. La importancia del cuadro radica en su alta morbimortalidad. Hasta un 50% de los pacientes fallece y la mitad de los supervivientes mantendr infitrados pulmo: nares con cronificacién de la neumonitis. Las principales causas de afectacién parenquimatosa secundaria son el sindrome de distrés respiratorio del adulto, las infecciones, las neoplasias, la toxicidad por firmacos y la sarcoidosis La xealzacion temprana de una broncoscopia con Iavado broncoalveolary biopsa est indicada en pacientes con afectacién parenquimatosa, de cara al diagnéstico diferencial entre estas patologias La pleurtis, ademés de ser un criterio de clasificacién, es la manifestacién pulmonar més comin asociada al LES. Entre un 30 yun 50% de los pacientes desarrollan un derrame pleural durante el curso de la enfermedad, Cursa con dolor pleuritico, en Ia mayoria de los casos, fiebre, tos y difcullad respiratoria La toracocentesis el andisis del Kiguido pleural permiten realizar el diagndstico diferencial con inleeciones, rcoplasias o insuliciencia cardiaca congestiva. Ta alectacién vascular pulmonar por el enfermedad tromboembilica, asociada a AE, y no trom- boembélica. Dentro de esta Gltima se incluyen la hemorragia difusa alveolar y la hipertensién arterial pulmonar. El primer caso produce un cuadro de insuficiencia respiratoria critico aque puede tener el deseniace fatal de no lograr una respues ta al tratamiento, La hipertensién arterial pulmonar es una complicacién inirecuente en el LES y tiene un curso analogo a la forma primaria. Globalmente, la afectacién vascular se desarrollaen menos de un 10% de los pacientes. El sindrome del pulmén encogido ocasiona una disnea de esfuerzo, que empeora con el supino, y dolor pleurtico. Se debe a una afectacién de la musculatura diafragmstica con pérdida progresiva de volumen pulmonar que produce un ppatrén restrictivo, en ausencia de lesién parenguimatosa, y elevacién del diafragma, La radiologia simple yas pruebas de funcién respiratoria permiten su diagnéstico. se divide en342 SECCION fs ENFERMEDADES REUMATICAS AUTOINMUNES SISTEMICAS Las manifestaciones clinicas debidas a lesiones en las vias aéreas superior ¢ inferior son infrecuentes. Se han descrito casos de inflamacién de mucosa laringea, dlceras, cricoarite- noidlts, parlisis de cuerda vocal, angioedema de via superior, bronguiectasias, adelgazamiento de pared bronquial y casos aislados de bronquiolitis obliterante y neumonia organizada criplogénica, Manifestaciones cardiacas EILES puede afectar a las 3 capastisulares cardiacas. La peri- carditis, ademas de ser un criterio de clasficacin, es la mani- festacién mas frecuente, afecta a un 40% de los enfermos y se acompaia de una pleuritis en el 70% de los casos. Suele ser de intensidad leve-moderada y puede ter la primera manifes- tacidn de la enfermedad, por lo que deberia descartarse LES ante una pericarditis aguda idiopatica. La semiologia clinica, cl electrocardiograma (ECG) y el ecocardiograma nos permi ten llegar al diagnéstico estanda, en caso de riesgo de apo. namiento, indicada la realizacién de pericatdiocentesis y el anilisis del liquido pericardico, EI miocardio puede afectarse en forma de miocardiopatia o miocarditis lipica, La miocar itis lépica se define por la presencia de una taquicardia des proporcionada a la temperatura corporal, cambios en la onda To ST en el ECG yl presencia de una o més de las siguientes, alteraciones: insuficiencia cardiaca congestiva, cardiomegalia sin derrame, ritmo de galope, trastorno del ritmo cardiaco 0 clevacién de enzimas cardiacas, Algunos enfermos desarro- lan una miocardiopatia con signos y sintomas de insuficiencia, cardiaca sin datos de miocarditis 0 actividad de Ia enferme- Gad, Se debe descartar que se deba a una miocarditis previa © secundaria al tratamiento con antipaliidicos, los cuales se Gepositan en el miocardio en forma de espirales de alambre induciendo arritmias, bloqueos cardiacos y miocardiopatia restrictiva o dilatada, La ecocardiografia transesofigica es la prucba mas sensible para analizar la afectacién endocirdica, ccaya forma més clésiea es la denominada endocarditis de Lib- man-Sacks, que produce verrugas fbroinflamatorias, Las vil- vvulas mas afectadas son la mitral y la a6rtica, predominando, desde el punto de vista clinica, la insuficiencia valvular sobre la estenosis, Se pueden producir fendmenos cardioembilicos y predisponen para la sobreinfeccién valvular Manifestaciones neuropsiquidtricas Las manifestaciones neuropsiquidtricas del LES ineluyen sin- dromes neurologicos por afectacién del SNC, periférico y auténomo, y cuadros psiguistricos En 1999, un comité multidisciplina de consenso del Ame- rican College of Rheumatology (ACR) incluyé 19 sindromes neuropsiquistricos dentro de los eriterios de LES, asi como los ‘métodos de valoracin mis indicados, las causas aexcluir ylos posible factores contribuyentes. El comité de consenso incluyé 5 cuadros psiquistricos den- tuo de los criterios de LES: Ia disfuncién cognitiva, el delitio, Ia ansiedad, las alteraciones del estado de énimo y la psicosis. Globalmente afectan a un 17-75% de los pacientes y varian en cuanto a etiologia, forma y momento de presentacién, Los principales factores asociados a su aparicién son la fisiopa- tologia de la enfermedad, el uso de esteroides y los diversos estresores psicosociales relacionados con la cronicidad del LES, La ausencia de tests diagndsticos sensibles y especificos hhace que el diagnéstico requiera la realizacién de pruchas de imagen, tests psiquiétricos y psicoldgicos, anilisis inmu- nolégicos y una valoracién multidisciplinar en presencia de actividad de la enfermedad. Diversos anticuerpos, principal- ‘mente anticuerpos anticardiolipina, anticoagulante Idpico, anti-P ribosomal, antiantigeno reactivo cerebral, anti-N metil D aspartato y anticélulas endoteliales se han correlacionado con el desarrollo dela clinica, aunque su papel en la patogéne- sis de las manifestaciones estd en investigacién, La afectacién neurologica puede causa alteraciones foca- les, difusas o una combinacién de ambas siendo los signos y sintomas desde leves y transitorios hasta graves y potencial- ‘mente mortales, La enfermedad cerebrovascular (isquémica 9 hemorrigica) ocurre en cerca de un 15% de los pacientes ¥ su incidencia en adultos javenes es 10 veces superior a la dela poblacién normal debido a la arteriosclerosis acelerada asociada al LES. Otras manifestaciones del SNC soa: Ia enter medad desmiclinizante, la cefalea, las convulsiones, los tras tomos del movimiento, la meningitis aséptica, las neuropatias craneales y Ia miclopatia, La afectacién del sistema nervioso periférico en forma de polineuropatia, mononeurrtis multiple, sindrome de Guillain-Barré o disfuncién autonémica es poco frecuente Manifestaciones hematolégicas Son frecuentes y afectan alas 3 series, asi como al sistema de coagulacion y fibrinoitico y varias de ells son criterios elas ficatorios del LES. La anemia es Ia alteracton més frecuente y afecta a un 57-78% de los pacientes. La mas caracteristica es la forma hemolitica, pero lamas frecuente es a secundaria atras- toro inflamatorio exdnico. Adieionalmente puede ser debida a insuliciencia renal, ferropenia, farmacos, infeceién, hiperes- plenismo, miclofbrosis, miclodisplasia o aplasia medular. La leucopenia y la linfopenia son frecuentes en el LES, no as la ‘granulocitopenia o la agranulocitosis, y se asocian habitual- mente a enfermedad activa. Ia plaguetopenia en el LES puede estar producida por autoanticuerpos antiplaquetarios dirigi- dos frente alos receptores de la tombopoyetina en los mega cariocitos, asociada a anemia hemolitica microangiopética 0a tun sindrome antifosfolipido secundario o debida a toxicidad por férmacos. La pirpura trombocitopénica idiopstica (PTD) puede ser la primera manifestacin del LES, ya que entre un 6 yun 15% de pacientes con PTT aislada desarrollan afos des ‘pucs un LES, por lo que en este tipo de pacientes la presencia de un test de ANA positive obliga a realizar seguimiento de estos pacientes. La asociacién de una trombocitopenia auto: inmune y una anemia hemolitica autoinmune se denomina sindrome de Evans y es tipica y casi exclusiva del LES. Las complicaciones hemorrigicas de la trombopenia no son espe- rables mientras la cifra de plaguetas no baje de las 30.000. Las adenopatias se suelen detectar al inicio de la enferme- dad o asociadas a brotes de actividad y afectan al 50% de los,CAPITULO-43 = LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO 343 pacientes. La presencia de adenopatias y fiebre en una mujer joven con ANA positives se denomina enfermedad de Kiku- chi-Fujimoto. Manifestaciones del aparato digestivo Se observan en el 2-30% de los pacientes, aungue sintomas snespecficos como anorexia, néuscas o vimitos se pueden ver hasta en el 50% de los casos. Las Uleeras orales constituyen uno de los eriterios de la enfermedad y afectan a un 20% de los pacientes. Pueden ser critematosas, discoides 0 Uleeras dolorosas. Las lesiones exi- tematosas son indoloras, planas y se localizan en el paladar duro mientras que las discoides suelen ser levemente doloro- sas y duras ala palpacién, localizdndose en la mucosa. A nivel faringeo y gastroesofigico, las manifestaciones mas comunes son la disfagia el reflujo gastrocsofigico y las tleeras El dolor abdominal, en un paciente con LES, puede ser ebido a la propia enfermedad, secundario a efectos adversos Gel tratamiento o por causas no relacionadas con el LES y se presenta entre un 8 y un 37% de los pacientes, El diagnésti o diferencial exige, en ocasiones, la realizacién de pruebas, invasivas como laparotomias exploradoras junto @ pruebas, de imagen y andlisis cinicos. Las causas mis graves son la ‘vasculitis intestinal de pequefio vaso ¥ la trombosis intesti- nal. Clinicamente puede presentarse como una hemorragia gastrointestinal, ascitis © como un abdomen agudo secunda- Flo a isquemia e infaeto con perforacién posterior. La ascitis también puede ser debida a una inflamacién del peritoneo @ secundaria aun sindrome nefrotica 0 pericarditis constrictiva pucliendo, en ocasiones, tanto el tratamiento inmmunosupresor como el esteroideo, enmascarar los sintomas, Otras manifes- taciones intestinales son la seudoobstruccién intestinal, los, cuadros de malabsorcin o las enteropatias pierde proteinas, ya colitis lipica La hepatocsplenomegalia con alteracion de las enzimas hepiticas es relatvamente comtin en el LES y generalmente es transitoria, De forma mis infrecuente se han descrito casos de hepatitis y pancreatitis autoinmune secundarias al LES, asi como casos de sindrome de Budd-Chiari en pacientes con sin- drome antifosflipido secundario, Hallazgos inmunolégicos Las pruebas de laboratorio més caracteristicas del LES son las inmunoldgieas, La presencia de ANA detectados por técnicas de inmunofluorescencia ese test mas representative y su nega tividad pricticamente descatta el diagndstico de LES. El test de ANA puede presentar diversos patrones de inmunofluores cencia, el patron homogéneo ¢s el mis especifico de LES y el ‘moteado el més frecuente. Adicionalmente se pueden detectar diversos autoanticuerpos anti diversos antigenos especificos Los anticuerpos anti-ADN de doble cadena que se observan en un 70% de los pacientes son muy especificos, se asocian ala presencia de nefits y sus ttulos se correlacionan con la actividad de la enfermedad, por lo que se utilizan para moni: torizara, También se pueden determinar diversos anticuerpos frente a determinantes antigénicos de distintasribonucleopro- teinas de localizacién nuclear como los anticuerpos anti-Sm, totalmente especificos del LES pero tinicamente presentes en tun 30% de los casos, los anti-SSa, que se asocian a lesiones de lupus cuténeo subagudo, los anti-SSb o los anti-UIRNP, todos ellos presentes entre un 15 y un 25% de los pacientes. Se han descrito otros muchos tipos de anticuerpos frente @ otras estructuras moleculares o celulares (anticuerpos anti- proteina P ribosomal, asociados por algunos autores a mani- festaciones neuropsiquidtricas, anticuerpos anti-Ky, antinew- ronales, anti-Cig, antinucleosomas, antihistonas, espectlicos del lupus inducido por farmacos o anticélula endotelial), pero todos ellos con menor prevalencia y relevancia que los citados anteriormente, Finalmente, un grupo de autoanticuerpos son los lamados AAF (anticuerpos anticardiolipina, anticuerpos anti-B2 glacoproteina o llamado anticoagulante lipico y que se detecta mediante pruebas coagulométricas). Estos anticuer- pos se atocian a la presencia de un sindrome antifosfolipide secundario y su descripcién mas detallada se abordard en el capitulo correspondiente DIAGNOSTICO Y CLASIFICACION El diagnéstico del LES en la prictica clinica diaria se basa en I conjuncién de diversas manifestaciones elinicas y hallazgos de laboratorio y/o resultados de biopsias, caracteristicos de Ii enfermedad. La ausencia de hallazgos clinicos o analticas patognoménicos del LES ha ocasionado la necesidad de elabo- rar unos criterios que nos permitan clasificar a los pacientes de forma homogénea. Estos criterios no son obligatorios para establecer el diagnéstico de la enfermedad en la préctica clini- ca diaria, Sin embargo, silo son para la seleccién de pacientes de cara a ensayos clinicos o proyectos de investigacién. Los criterios clasficatorios del ACR de LES datan de 1982 y fue- ron revisados, sin validarse, en 1997 (cuadro 43.2), cuando se incluyeron los anticuerpos anticerdiolipina en el criterio inmunolégico, sin concretar titulos ni nimero de determina- ciones positivas y se climiné la presencia de células LE, Estos criterios se han mostrado itiles durante muchos afios, aunque diversos autores han reconocido varias de sus limitacionee, como el excesivo peso de las manilestaciones cutineas 0 el hhecho de que casos claros de LES, como pacientes con NL y patrén cerolégico compatible, no puedan ser clasificados como tales. Recientemente, el grupo de trabajo SLICC ha propuesto en 2012 unos nuevos criterios clasificatorios que tratan de supe: rar los puntos débiles de los criterios antiguos y mejorar la capacidad de identificacién precoz de los pacientes (cuadzo 43.3), Estos nuevos criterios exigen la presencia de 4 criterios, debiendo al menos uno de ellos ser clinico y otzo inmuno- ldgico, o presentar una NL por biopsia junto a ANA posi vos 0 anti-ADNa positivos. Su sensibilidad es mayor ala de los criterios ACR, pero la expecificidad es levemente inferior, Incluye diferentes tipos de lupus cuténeo crénico, alopecia no cicatricial, asf come un mismo item para el exantema malar ylh fotosensibilidad. Redefine la artrtis y actualiza el criterio neuropsiquidtrico, A nivel renal incluye el caciente proteinas,344 SECCION fs ENFERMEDADES REUMATICAS AUTOINMUNES SISTEMICAS Criterios del American College of Rheumatology (ACR) clasificatorios de lupus eritematoro sistémico (LES) propuestos en 1982 y revisados en 1997 1. Exantema malar 1 Eterm fie plane o elevado sobre la eminencia malar, con tendenca a tespetarlospieues naselebiales 1. Lupus dicoide 1 Placasentematora elevadas con excamas quratéscas adherens yeaponesfoiulares: en ocasiones, con revaccisn en ls lesiones anvguas I Fotosensibidad 1 Bancema cuctneo come resutade de una reaccién anormal a luz aelet TV. ears erales o rasoeringeas 1 Uleras orale, normalmence en paladar,¢nasofaingeasindoloas V. Arie i Nea et mes areas peers ean dolor ala palpacign, cumefaccién o devame arccul Mi Serie i ears dolor pearfoe o rete Hear derramepleval 1 Pericarditis: dcamentada por ECG oroce peicirdic @ derame VI. Afectacin renal 1 Protsinura perssterte> $00 mg/24h o> 3 csces 1 Giindrosceluares:inegracos por hematies © hemoglobin, depo gamer, eubulr o rit Vil Afecracin neurolgien ‘Conwiones no expeadss por otra causa 1 Paicois no explicable por ota patclogin 1c Afectacén hematolgca 1 Anemia hemalites con etiulocosso leucopenia (< 4:000/) en Al enenes 2 determinaciones,oUnfopenia (<1.SO0/i) en al menos 2 decerminaciones, 0 trombopena (= 100,000/p en avxencia de Farmacos inducteres X. Alteracién inmumoldien 1 Anocuerpos anti ADNn postwos a slo anormal atieuerpo anU-SM positive, © AAF pasitves Xt. Amicuerpos antinucleares 1 Postivor a ule elevadoren cualquier momento yen aurencia deowa causa Cust 0 mAs creo, en cualquier momenta dela evolucién de enfermedad, conferen una expecieidadysensiblidad del 96% TA inp aneonolpidar ECG dear orina/cretinina sin exigir la recogida durante 24 h y permite clatificar de LES a un paciente con glomerulonefrtis hipica y anticuerpos positives. A nivel analitico se incluye la anemia hhemolltica, xeduce la cifta de linfopenia y no requiere mas de tuna determinacién analitica positiva. Dentzo de los exiterios inmunolégicos se separa en puntos independientes la posit vvidad de cada anticuerpo y se incluyen los anticuerpos anti-B2 glucoproteina, el Coombs dizecto positivo y los valores bajos de complemento, TRATAMIENTO. Bl tratamiento del LES es bastante complejo y debe ser indi vvidualizado, pues siempre va a depender del tipo y severidad Criterios de clasificacién del lupus eritematoso sistémico (LES). Systemic Lupus International ‘Collaborating Clinies (SLICC), 2012 Criteroe nico 1 Lopus eatneo agus (enema malarlipic, pueblos, necresi epidernica txica, eater maculopapular, {orotensbidae}, en ausenen de dermaromiostis 0 hipuscutaneo| subagudo 1 Lupus eténea crnica (exancema dscoide, laps hiperrfic 0 ‘erugoso,panicults pica o pus profundus, lupus mucoso, lupus tumidus, perio Lopes, superosiisn lupus dcoide/liquen plane) Ciera ales (paladaro rtase nasal) ex aasencia de otras 1 Aloperia ro leat ex usencia de otras cases 1 Sinovcs de 2 9 més arculaciones con presencia de tumetaccién 0 derrame dol en 20 mis ateuaciones con una igider matinl de mae de 30 min tm Serosi (pleut pericarditis de mts de 1d) 1 Renal (cocienteprocenasorna/erestnina [0 proteinuria en orn 24h] > $00 mda oclindros calulares hemdices en orna) 1 Neurolégco (comliones, pscoss, mononeurtis makiple, miele, rneuropatia central peritiea, sindrome canusionl gud), Anemia herltica 1 Lescopensa (<4.000/y Len una acasisr) @Infopenia (<1 000/41 ‘en una ocasin), en ausencia de vas eausas 1 Tromboctapenia (« 100:000/pl en ura ocssién), en ausencia de ores causas Criterosinmunelégicos 1 ANA por encima delvalr de referencia del laboraorio f= Anccuerpe ant-ADNn por encima de valor de referencia del Isberatorio (9 2 veces por encima del valor de referencias es 40.GPL 9 MP0 > percent 99) 1 Anccuerpes anti2 percent 99) [AD aneoagulante lic GP guceprotnal dos y se excluyeron otras causas alternativas, Hay que tener en cuenta que la trombosis venosa superficial no est indus da como eriterio clinico. Respecto a la patologia obstétrica, Ia pérdida fetal es el criterio mas especifico, mientras que el aborto espontineo recurrente es el criteria més sensible, La preeclampsia y Ia insuficiencia placentaria son criterios relat. vamente inespeciticos. Los AAF deben confirmarse al menos 12 semanas des pués de la primera determinacién positiva, puesto que puede Atectarse una clevacin transitoria en sujetos de la poblacién general o en relaci6n con infecciones virales. Por otra parte, lambién deberia evitarse el diagndstico de SAF en los indi- vviduos en los que el intervalo entre la realizacisn del test y la manifestacién clinica es mayor de 5 afios. Los tests deberin repetitse si el paciente presenta un nuevo episodio clinic. En la mayoria de los casos, los anticuerpos antif2-GPI se encuentran asociados a otros AB, pero hasta en un 11% de los pacientes ton los dnicos AF detectados. La concordancia entze AL y los anticuerpos ACL es aproximadamente del 85%. Como la concordancia entre los diferentes tests no e+ com pleta se recomienda la realizacién de las 3 pruebas de forma rrutinaria ara los pacientes con clinica sugestiva de SAF que pre- sentan los AAF de forma persistentemente megativa te ha acuiado el término "SAF seronegative’. En algunos de estos pacientes, los anticuerpos IgA ACL o Ig antig2-GPT pue den ser positives, Se han descrito ottos anticuerpos dirigidos a fosfolipidos o factores de protefnas como a protrombina, la fosfatidiletanolamina, la fosfatidilserina, el fosfatidilinositol, la anexina V, el complejo vimentina/cardiolipina o fosfatidilse rina/protrombina, Sin embargo, el principal inconveniente es aque dichos autoanticuerpos no forman parte de las pruebas de cribado debido a la ausencia de técnicas de Iaboratorio estan- arizadas para su deteccién, Por ello se deberia contemplar la posibilidad de un diagndstico de SAF cuando hay datos eli- nicos sugestivos, a pesar de que los AF sean negativos, pues cl seguimiento de estos pacientes y el adecuado tratamiento antitrombdtico pueden prevenir la recurrencia de a trombosis y mejorar el prondstico maternofetal DIAGNOSTICO DIFERENCIAL El diagndstico diferencial debe incluir todas las enfermeda- des o situaciones que predispongan al desarrollo de episodios trombsticos. Ante la trombosis venosa se debe realizar el diagnéstico diferencial con trombofilias congénitas (déficit de proteinas C YS, factor V Leiden), neoplasias, sindromes micloproliferati- ‘vos y sindrome nefritico. ‘Ante una trombosis arterial habria que descartar aterascle- rosis, causas de émbolos como fibrilacién auricular, mixoma atrial, endocarditis, disfuncién ventricular y otras etiologias como la parpura trombética trombocitopénica, la poliarteritis nodosa u otras formas de vasculitis. La presencia de trombosis arterial y venosa sugiere trom. bocitopenia inducida por heparina, disfibrinogenemia, déficit el factor del plasmindgeno, hiperhomocisteinemia, trastor ‘nos mieloproliferativos y vasculitis asociadas a ANCA (anti cucrpos anticitoplasma de neutréfilo), entre otros, En el caso de los abortos recurrentes, el diagndstico dife rencial debe incluir anomalias anatémicas, infecciones del aparato genitousinario, desequilibrios hormonales o anoma: Ifas genéticas. Los AAF pueden ser positivos en infecciones bacterianas (leptospirosis, siflis, enfermedad de Lyme o tuberculosis),CAPITULO 44 & SINDROME ANTIFOSFOLIPIDO 353 vvrales (hepatitis A, By C, virus de la inmunodeficiencia humana, citomegalovirus, virus de Epstein-Barr), férmacos (clorpromazina, fenitoina, hidralazina, procainamida) y neo- plasias (tumores s6lidos, linfomas, leucemia mieloide y infoi- de). En estos casos, los AAF raramente se asocian a cuadros de trombosis. PROFILAXIS Y TRATAMIENTO. El manejo terapéutico de estos pacientes debe ser individua- lizado. Adems de la positividad de los AF deben tenerse fn cuenta otros factores de riesgo para la tromboxis, como la presencia de una enfermedad autoinmune subyacente 0 la coexistencia de otros factores de riesgo cardiovascular. Ea la profilaxis primatia, ante la carencia de grandes estudios pros- pectives que demuestren cl beneficio de administrar dosis bajas de aspirina, la mayor parte de los autores recomienda su ‘uso por sus escasos efectos secundatios y su potencial bene. ficio, en especial en los pacientes con mayor riesgo tyombsti co, Otras circunstancias como las neoplasias, las infecciones la enfermedad autoiamune asociada deberian ser tratadas de manera intensiva, En el cago de un episodio de trombosis hablamos de profilaxis secundaria y el tratamiento est basado en el uso de los anticoagulantes orales y heparina. Las recomendaciones sobre profilaxis y tratamiento del SAF son las siguientes 1. Profilaxis primaria 1 Los portadores de AAF sin manifestaciones clinicas deberian recibir tromboprofilaxis con heparina de ‘bajo peso molecular (HBPM) en situactones de riesgo como cirugia, inmovilizacién prolongada o puerperi. Los pacientes con perfil serologico de alto riesgo (AL positivo, triple postividad para los AF o positvidad persistente de anticuerpos ACI. a tiulos medios-altos) con enfermedad auloinmune sistémica, con otros fac- tores de riesgo cardiovascular o embarazadas deberian recibir proilaxis a largo plazo con aspirina a dosis bajas y realizar un control estreto de dichos factres. 1 Los pacientes portadores de AAF con LES deberian realizar contzol analtico regular de los AAP y recibir ‘romboprofilaxis con dosis baja de aspirina e hidroxi- cloroguina filaxis secundaria Los pacientes con SAF y un primer episodio trombsti- co venoso deberian recibir tratamiento anticoagulante oral para conseguir un cociente internacional norma lizado (INR) entre 2y 3 Los pacientes con SAF y trombosis arterial deberian ser tatados con anticoagulacién oral, con el objetivo de conseguir un INR > 3. Estudios observacionales han demostrado una elevada tasa de recurrencia en pacientes con SAF en los que se suspende el tratamiento antitrombético, por lo que, en general, se reco. mienda un tratamiento de duracién indefinida Si el episodio recurrente ocurre en el paciente anticoagulado con un INR entre 2 y 3, una alternativa seria aumentar el INR a 3-4 0 afia- dir bajas dosis de aspirina o hidroxicloroquina. Aproximadamente un 75% de los pacientes presenta un titulo estable de AAF En caso de negativizacién persistente de los AF, algunos autores sugieren la suspension de la terapia anticoagulante o antiagregante, aunque esto deberia lomarse con cautela, pues la negatividad de los AAF no elimina el ries- g0 rombiico, En el caso del SAF catastedfico, el abordaje terapéutico debe ser agresivo, El tvatamiento se basa en la combinacién de altat dosis de heparina intravenosa (iv), altas dosis de corticoi- des iv. , sihay datos de microangiopatia (trombocitopenia y anemia hemolitica microangiopatica), plasmaféresis con o sin inmunoglobulinas iv. En caso de que se identifique el factor desencadenante, también debe tratarse de manera intensiva. Hay publicados casos con buena respuesta a rituximab, ecu. zamab y al trasplante autélogo de médula ésea, La mayoria de los pacientes que sobreviven al primer episodio permanecen sin nuevos episodios tromboembélicos mientras reciben la anticoagulaciéa de forma indefinida EI manejo terapéutico del SAF en las embarazadas debe evitar el riesgo tromboembélico de la mujer y proteger a su vveral feto-neonato El tratamiento de base es Ia antiagregacién con aspirina, La asociacién ono de anticoagulantes dependers de Ia historia obstétrica y de los episodios trombéticos pre- vvios, La HBPM es el tratamiento anticoagulante de eleccién, durante ¢l embarazo, por su eficacia y seguridad, ya que no atraviesa la barrera maternoplacentaria, La tabla 44.1 muestra las recomendaciones mis aceptadas por los expertos. EI American College of Obstetricians and Gynecologists publicé en 2012 una guia sobre este sindrome que recomen- Gaba en mujeres con SAF y un episodio trombstico previ, ls anticoagulacién con HBPM (preferiblemente tinzaparina 0 fondaparinux) durante el embarazo y 6 semanas después del parlo, pudiendo posteriormente continuar el (ratamiento con anticoagulacién oral, La asociacién heneficiosa de heparina y aspirina de forma profilictica en este grupo de pacientes esti ain por demostrar. En las mujeres con SAF con historia pre- vvia de abortos se recomienda la administracién de heparina a dosis profilécticas y aspirina a bajas dosis durante el embarazo y hasta 6 semanas después. En las mujeres embarazadas con SAF sin ningun episodio trombético previo, la mayoria de lot expertos recomienda un seguimiento clinico y la profilaxis con aspirina (74.100 mg/dia) durante el embarazo iniciada antes de la concepeién, En casos de SAF obstétrico refractatio se podria valorar aa ddr un firmaco anti-TNF a la aspirina, la heparina y a hidroxi cloroguina y/o prednisolona, Finalmente, os casos que no res ponden al esquema terapéutico previo podrian beneficiatse del ‘atamiento con inmunoglobulinas iv. o plasmaféress PRONOSTICO EI pronéstico de estas pacientes depende principalmente del tipo de manifestacién clinica, siendo el peor pronéstico los354 SECCION fs ENFERMEDADES REUMATICAS AUTOINMUNES SISTEMICAS Recomendaciones para el manejo terapéutico del sindrome antifosfolipido (SAF) en ell embarazo. Posvidas de AF SAF con aborcos recurentes tempranos (sn trombosis previa) Dosis baas de aspicina Dosis baas de aspirina junto a hepaina ne faccionada (S,000-7.500 UIs. ‘ada 12h) oHBPM a dose profldcias SAF con mre fetal para pretéenine por preclampaia, 2 insucencia placentara (sn wombesis previa) SAP con trombetisprvin Doss baas de aspina mis HBPM a dois proficias de riesgo ako Dosis bas de asprina mis HBPM a dosisteraptuticas BPM haparoa de bao psa molecular sc son catos de SAF catastrbfico, con una mortalidad del 33% de los El manejo multidisciplinar y la vigilancia estrecha de las ‘mujeres con SAF antes y durante el embarazo han mejorado su pronéstico, Se recomienda una valoraciéa preconcepcional que determine la oportunidad del embarazo, con una historia, clinica y obstétrica detallada, debiendo informar a la paciente de los potenciales riesgos maternos y fetales, El control del embarazo debe ser estrecho desde el punto de vista clinico, analitico y ecogrifico, Los principales abjetivos de Ia atenci6n, obstétrica en el segundo y el tercer trimestres son la vigilancia de la hipertension materna y Ia proteinuria, A partir de las semanas 32-34, 0 antes si se sospecha insuficiencia placenta- ria, se recomienda una monitorizacién fetal cercana hasta el parto, Después de la semana 20 de gestacidn se recomienda el estudio ecogréfico con Doppler del flujo de las arterias umbili- cal uterina para evaluar el riesgo de preeclampsia, insuficien- cia placentaria y restriccién del crecimiento, lo que tiene un clevado valor predictivo negativo. La interrupcién oportuna Adel embarazo por deterioro del estado fetal puede favorecer el prondstico perinatal En el SAF 1a tasa de mortalidad es variable segiin los estu- dios y las principales causas descritas son las infecciones, el infarto agudo de miocardio y los ACV. En el LES, Ia presencia de AF se considera un factor de ricego independiente de mortalidad a una edad més temprana, te aumento de mortalidad no siempre es consecuencia de episodios tromboembélicos, sino que tambien se ha relacio- nado con una mayor prevalencia de factores de riesgo cardio- vascular. En general, no hay diferencias en las manifestaciones dlini- cas si se trata de un SAF primario o secundatio. Aunque los anticuerpos ACL IgM son més frecuentes en el SAF secunda- rio a LES, este hecho no se correlaciona con un aumento de los episodios tyombsticos. La distinciéa entre SAF primario yy secundario a LES no siempre es clara, Ambas condiciones pueden cursar con tyombocitopenia, anemia, daiio renal y ‘manifestaciones neurolégicas. La presencia de anticuerpos anti-ADN de doble cadena o anti-ENA no es habitual en el SAR primatio y sugiere al LES como causa de esta entidad. En Ia bibliografla son pocos los casos deseritos de pacientes con SAF primario que evolucionan desarrollando un LES. Algu: nos de estos pacientes han desarrollado la enfermedad incluso después de 10 afos. En estos casos, la presencia de titulos ele- vados de ANA, valores bajos de complemento y infopenia son factores prodictives del desarrollo de LES. Un factor importante para predecir el riesgo trombético de los pacientes con SAF es el perfil de los AE Parecta haber un ‘mayor riesgo con Ia positividad del AL para el desarrollo de twombosis y complicaciones obstétricas, aunque en los tltimos aos se han postulado los anticuerpos antip2-GPI como los nis relacionados con las complicaciones vomboembélicas. Indiscutiblemente, el riesgo mis elevado para un episodio ‘trombético ocurre en pacientes con triple positividad para los 3 tests, aunque hay menos informacién disponible para corre- Iacionar esta asociacién con las pérdidas fetales, Otro factor prondstico importante es Ia persistencia de los autoanticuer- ‘pos a titulo clevado en el tiempo. En los pacientes que sobreviven al episodio inicial que lleva al diagnéstico del SAB, el manejo terapéutico adecuado con- sigue reducir el riesgo de recurrencia, pero esta posibilidad no se elimina y, en algunos casos, la repeticin de un nuevo episodio trombético puede ser fatal 1a evolucién del SAF hacia un SAF catastréfico ocurre de manera excepcional BIBLIOGRAFIA RECOMENDADA, Alljas-Reig Treatment of refactory obstetric amiphosphalipid syndrome the sae ofthe art and ae tend inthe teraptte manageret. Lupus 2013.22: 6.17 Adherson RA, Cervera, De Groot PG, Erkan D, Bola MC, Pete C etal. Ca "antrophic antiphospholipid syndrome: nternational consensus aaeren on dasifcaton eters and tetment guidelines Lupus 203; 12: 530-1 Basbhaia M, Erkan D, Top 10 cine research developments in ansiphoopho: pd eyndronse. Curr Reusnatel Rep 2013 18:367 Khamasha MA, Munther A, Hughes syndrome: antiphospholipid eyndrome, Ex, Khamasla MA editor London, Springe, 2000 Miya, Lockoin MD, Alsums I, Branch DW, Brey RI, Cervera et al national consensus statement on ap update ofthe Caslicaton criteria for definite antiphospholipid syndrome (APS). } Thromb Haemost 2006, 4255-208 oir Iraserea G,Cuadrado MY, Rua Asrura I Brey R, Crowther M, Derkien Ret al Evidence-based recommendation fr the prevention and long. tet romans ia antiphospholipid antibody positive aves ternational Congress on ant ‘Phoepholipid antibodies, Lupus 2011;20:206-18,