Aviso! Todo esfor¢o foi feito para garantir a qualidade editorial desta obra, agora em verséo digital. Destacamos, contudo, que diferengas na apresentagdo do contetido podem ocorrer em fungdo de restrigdes particulares as versdes impressa e digital e das caracteristicas técnicas especificas de cada dispositive de leitura. Este eBook é uma versdo da obra impressa, podendo conter referéncias a este formato (p. ex.: "Circule conforme indicado no exemplo 1", “Preencha o quadro abaixo", etc.). Buscamos adequar todas as ocorréncias para a leitura do contetdo na versdo digital, porém alteragées e insergdes de texto ndo sdo permitidas no eBook. Por esse motivo, recomendamos a criagdo de notas. Em caso de divergéncias, entre em contato conosco através de nosso site. Nota A medicina é urna ciéncia em constante evolugao. A medida que novas pesquisas e a propria experiéncia clinica ampliam © nosso conhecimento, sco necessdrias modificagées na terapéutica, onde também se insere o uso de medicamentos. Os autores desta obra consultaram as fontes consideradas confidveis, num esforgo para oferecer informagdes completas e, geralmente, de acordo com os padrées aceitos & €poca da publicagdo. Entretanto, tendo em vista a possibilidade de falha humana ou de alteragées nas ciéncias médicas, os leitores devem confirmar estas informagées com outras fontes. Por exemplo, e em particular, os leitores s4o aconselhados a conferir a bula completa de qualquer medicamento que pretendam administrar, para se certificar de que a informagdo contida neste livro esta correta e de que ndo houvealteragdo na dose recomendada nem nas precaugées e contraindicagées para o seu uso. Essa recomendagio é particularmente importante em relagao a medicamentos introduzidos recentemente no mercado farmacéutico ou raramente utilizados.Grant S. Fletcher, MD, MPH Associate Professor of Medicine The University of Washington School of Medicine Seattle, Washington Epidemiologia clinica Elementos essenciais 6? Edicao Tradugao: André Garcia Islabao Revisdo Técnica: Airton Tetelbom Stein Médico de familia e comunidade do Grupo Hospitalar Conceigao. Professor titular do Departamento de Satide Coletiva da Universidade Federal de Ciéncias da Saude de Porto Alegre (UFCSPA). Mestre em Community Health for Developing Countries pela London School of Developing Countries. Doutor em Ciéncias Médicas pela Universidade Federal do Rio Grande do Sul (UFRGS). Versao impressa desta obra: 2021Porto Alegre 2021Obra originalmente publicada sob o titulo Clinical Epidemiology: The Exentials, 6th Edition ISBN 9781975109554 Copyright©2020 Wolters Kluwer Health, Inc. ‘Wolters Kluwer did not participate in che translation of this tile. Published by arrangement with Wolters Kluwer Health, Inc., USA Indicagées, reagoes colaterais, e programasio de dosagens estao precisas nesta obra mas poderio sofrer mudangas com 0 tempo. Recomenda-se 20 leitor sempre consultar a bula da medicacio antes de sua administracao. Os autores ¢ editoras indo se responsabilizam por erros ou omissées ou quaisquer consequéncias advindas da aplicacéo de informagio contida nesta obra. Gerente editorial: Leticia Bispo de Lima Colaboraram nesta edigéo: Coordenador editorial: Alberto Schwanke Leitura final: Tiele Patricia Machado ‘Arte sobre capa original: Kaéle Finalizando Ideias Projeto grifico e editoragio: Clic Editoragdo Eletronica Lida. Produgio digital: HM Digital Design a. Nee NS F612e Fletcher, Grant S. Epidemiologia clinica : elementos essenciais [recurso eletronico] / Grant S. Fletcher ; tradugéio: André Garcia Islabaio ; revisdo técnica: Airton Tetelbom Stein. - 6. ed. — Porto Alegre : Artmed, 2021 E-pub. Editado também como livro impresso em 2021 ISBN 978-65-81334-15-4 1. Epidemiologia. |. Titulo. CDU 616-036.22 Catalogagao na publicagao: Karin Lorien Menoncin — CRB 10/2147Reservados todos os direitos de publicacéo, em lingua portuguesa, ao GRUPO A EDUCAGAO S.A. (Artmed é um selo editorial do GRUPO A EDUCAGAO S.A.) Rua Ernesto Alves, 150 — Bairro Floresta 9020-190 — Porto Alegre — RS Fone: (51) 3027-7000 SAC 0800 703 3444 — www.grupoa.com.br E proibida a duplicagio ou reprodugio deste volume, no todo ou em parte, sob quaisquer formas ou por quaisquer meios (cletrénico, mecinico, gravagio, forocdpia, distribuicéo na Web e outros), scm permissio expressa da EditoraAgradecimentos ‘As mais profundas influéncias por tris dest livro sio, sem duividas, Robert e Suzanne Fletcher, os quais, hd quase 40 anos, conceberam a 1* edigio deste livro e, um pouco depois disso, a mim. Devo a eles a curiosidade incansivel em relagio a0 mundo, 0 desejo de compreender e explicar as coisas € 0 prazer de ensinar. Ao crescer, eu raramente discuti epidemiologia clinica com eles, diretamente, mas o assunto estava sempre presente, como uma abordagem para raciocinat usando evidéncias. Muitas conversas terminavam com a sugestio “Voce deveria ler 0 nosso livro!” Por fim, acabei fazendo isso. Nos iltimos anos, tive a oportunidade de aprender a conduzir pesquisas clinicas com Robert McNutt, Russ Harris apresentou-me formalmente aos conceitos de epidemiologia clinica através de um programa de educagio exclusive da University of North Carolina, o qual integrava medicina clinica e saiide pablica. Bill Miller, Joanne Garrett e Tim Carey foram professores excelentes na UNC. Apés ingressar na University of Washington, Joanne Elmore me forneceu uma mentoria valiosissima. Como todos os professores, eu também aprendi com os estudantes, clinicos de todas as idades ¢ cespecialidades que queriam aprender a julgar sozinhos a validade das pesquisas ¢ observagées elinicas. Exte livro deve muito a pessoas ¢ organizagées que foram muito importantes a Bob e Suzanne em seu trabalho nas cedigdes anteriores. Eles tiveram a sorte de ter aprendido epidemiologia clinica com os seus fundadores. Kerr White foi mentor de Bob e Suzanne durante os estudos de pés-graduagio na Johns Hopkins e os convenceu de que 0 que interess séo “os beneficios das intervengées médicas em relagao a seus tiscos ¢ custos”. Alvan Feinstein ensinou uma geragdo de jovens académicos clinicos sobre a “arquitetura da pesquisa clinica” ¢ a relevincia dos conceitos académicos na pritica clinica. Archie Cochrane passou uma noite em nossa casa em Montreal quando eu era um menino e abriu os olhos de meus pais para “efetividade ¢ eficiéncia”. David Sackett afirmou que a epidemiologia clinica € uma “ciéncia bdsica para a pritica clinica” ¢ a sua contribuigio foi relevante para a compreenséo desse conccito no mundo todo. Muitos outros vieram depois disso. Eles foram especialmente gratos por seu trabalho com Brian Haynes, editor fundador do ACP Journal Club; Ian Chalmers, que fez surgir a Cochrane Collaboration; Andy Oxman, lider do Rocky Mountain Evidence- Based Health Care Workshop; Peter Tugwell, um lider fundador da International Clinical Epidemiology Newwork (INCLEN); ¢ Russ Harris, seu colega de longa data na University of North Carolina. Ed Wagner estava com eles no inicio de seu periodo na North Carolina, permanecendo como coautor por trés edig6es; ele passou depois a liderar o Group Health Research Institute ¢ outras responsabilidades bascadas em Seattle. Enquanto cram editores do Journal of General Internal Medicine, Annals of Internal Medicine e UpToDate, Bob e Suzanne aprenderam com outros editores, incluindo membros da World Association of Medical Editors (WAME), como fazer relatos de pesquisa mais completos claros ¢ equilibrados, de forma que os leitores pudessem entender a mensagem com o minimo de esforco. Essas pessoas extraordindrias ¢ seus colegas criaram um ambiente intelectual estimulante que levou a uma revolugio na academia clinica, elevando a base de evidéncias para a medicina clinica a um novo nivel. Sou grato a equipe da Wolters Kluwer, que transformou o texto bruto e as figuras desenhadas & mao em um livro-texto atraente ¢ moderno. Recebi a orientagio paciente c especializada de Anthony Gonzalez ¢ Amy Millholen, os quais trabalharam em contato préximo comigo durante todo 0 proceso. Karan Rana e Alicia Jackson me ajudaram na fase de revisio deste projeto. Sou especialmente grato aos leitores do mundo todo por seus comentérios encorajadores ¢ sugestées praticas. Eles me apoiaram durante as dificuldades no preparo desta 6* edigio.Prefacio Este livro foi escrito para clinicos — médicos, enfermeiros, psicélogos € outras pessoas que atendem pacientes ~ que desejem entender por si s6 a forga da base de informagdes para as suas decis6es clinicas. Os estudantes de epidemiologia e de satide piiblica também podem considerar este livro sitil como complemento aos muitos excelentes livros-texto sobre epidemiologia. Para alcangarem o seu potencial méximo, os clinicos modernos devem ter uma compreensio bisica de epidemiologia clinica por muitas razdes. Primeiro, os clinicos tomam incontiveis decisoes sobre 0 cuidado de pacientes diariamente, algumas delas muito importantes. f, responsabilidade deles embasar essas decisoes com as melhores evidéncias dispontveis, uma carefa dificil, jé ‘que a base de evidéncias € vasta e esté em constante mudanga. De forma mais simples, pode-se realizar um cuidado responsivel seguindo-se as recomendagées cuidadosamente preparadas encontradas em diretrizes clinicas baseadas em cevidéncias, artigos de revisio ou livros-texto, mas o cuidado do paciente em um nivel mais elevado significa muito mais do {que isso. Caso contririo, seria suficiente que ele fosse realizado por técnicos com a ajuda de protocolos. Algumas vezes a evidencia € contraditéria, resultando em decis6es do tipo “cara ou coroa”. A evidéncia pode ser fraca, mas uma decisio ainda precisa ser tomada. As recomendagées adequadas para o paciente habitual precisam ser adapradas a doengas ‘especificas, comportamentos ¢ preferéncias individuais. Os especialistas consultores podem nao concordar entre deixando os clinicos com a responsabilidade de tomar a decisio em conjunto com o paciente. Alguns interesses especiais - de empresas que visam a0 lucro ou de médicos cuja renda ou prestigio estéo relacionados com o seu parecer — podem afetar a forma como a evidéncia € interpretada. Por essas razées, os clinicos devem ser capazes de ponderar sozinhos as ‘evidéncias para cumprir suas responsabilidades com autonomia como profissionais dos cuidados de saide. Segundo, a epidemiologia clinica é atualmente uma parte central dos esforcos para melhorar a efetividade dos cuidados ‘os pacientes no mundo todo. Os clinicos comprometidos com uma carreira de pesquisa esto buscando treinamento formal na pés-graduagéo em métodos de pesquisa, geralmente em departamentos de epidemiologia. Os investimentos ppara pesquisas clinicas so julgados em grande parte pelos principios descritos neste livro. A epidemiologia clinica € a linguagem da revisio em pares em periédicos de comités que decidem se as pesquisas devem ser publicadas ¢ quais sio as revisées necessirias para torné-las adequadas. Alguns “clubes de revista” norte-americanos atualmente avaliam com ‘cuidado os artigos importantes em vez de analisar o contetido de vatios periédicos. A National Library of Medicine inclui termos de pesquisa no MEDLINE para métodos de pesquisa, como ensaio clinico randomizado ¢ metanilise. Em resumo, a medicina clinica e a epidemiologia devem andar juntas. Isso é 0 que Kerr White chama de “unir novamente as partes separadas’ Terceiro, 0 cuidado de pacientes deve ser divertido. Nao hé nada divertido em simplesmente seguir os conselhos das ‘outras pessoas sem realmente conhecer 0 que esté por tris desses conselhos. E cansativo trabalhar com uma literatur médica vasta, ou mesmo com alguns poucos periddicos semanais, sem uma mancira de decidir rapidamente quais artigos s4o cientificamente robustos e clinicamente relevantes € quais nao valem a pena ser revisados. E muito perturbador tomar decisées importantes sem ter certeza se elas estio corretas. Para tirarem 0 maximo proveito de suas profiss6es, os clinicos devem ter confianca em sua capacidade de pensar sozinhos sobre as evidéncias, mesmo que outra pessoa tenha feito antes deles o trabalho pesado de procurar e separar aquela evidéncia conforme o tépico e a qualidade. E divertido poder participar de maneira confiante de discuss6es sobre as evidéncias clinicas independentemente de elas fazerem parte da sua especialidade (jé que todos nés somos nao especialistas em cudo que esteja fora de nossa especialidade). Neste livro eu ilustrei os conceitos com exemplos do cuidado de pacientes e de pesquisas clinicas em vez de usar isbes priticas sobre pacientes reais. As decisbes ¢ estudos importantes evoluiram rapidamente e eu adaptei os exemplos para que refletissem essas mudancas, mantendo os ‘exemplos que representam aspectos atemporais do cuidado de pacientes e de estudos cléssicos. i epidemiologia clinica se estabelece mais firmemente dentro da medicina, os leitores esperam mais de igdes recentes acrescentaram t6picos, ¢ estes foram expandidos ainda mais nesta edi¢io. Entrecles estio efetividade comparativa, ensaios clinicos pragméticos, ensaios clinicos de nao inferioridade, ensaios clinicos de implementagio escalonada, metanilises em nivel de pacientes, metandlises em rede ¢ conceitos modernos para a graduacio das recomendagées baseadas em evidéncias. Os capitulos sobre risco, modelos de predicao, confundimento ¢ modificacéo de efeitos sio cobertos com maior profundidade. As anilises e delineamentos de pesquisa modernos, apoiados por computadores potentes, possibilitam responder 3 questées clinicas com um nivel de validade ¢ capacidade de generalizacio que néo eram nem sonhados quando a epidemiologia clinica iniciou como disciplina. Porém, isso costuma ser obtido & custa da complexidade, distanciando os leitores dos dados reais ¢ de seu significado, Muitos de nés podemos ficar confusos quando cientistas altamente especializados debatem significados alternativos de termos especificos ou defendem novas abordagens para delineamentos de estudos ¢ andlises estatistcas, algumas das quais parecem caixas-pretas cujo interior néo conseguimos vislumbrar. Nessas situagées, é especialmente itil conhecer bem as bases da pesquisa clinica. Apés conquistar essas habilidades, alguns leitores podem desejar seguir em frente e aprender mais sobre essa area do que é possivel a partir de um livro introdutério. ‘A epidemiologia clinica é atualmente considerada uma parte central de um movimento mais amplo, a medicina baseada em evidéncias. Ela reconhece a importincia de fazer perguntas que podem ser respondidas por pesquisas, encontrar as evidéncias disponiveis e usar as melhores evidéncias no cuidado dos pacientes, além de julgar a validade e a capacidade de generalizacio dos resultados das pesquisas clinicas. Essas competéncias adicionais sempre foram uma parte importante do livro e receberam ainda mais atencio nesta edi Espero que os leitores possam se divertir e aprender com a leitura deste livro tanto quanto eu o fiz a0 escrevé-Lo. Grant S. Fletcher2. Frequéncia Anormalidade 10. fit 12. 13. 14, Diagnéstico Risco: principios basicos Risco: da exposicao a doenca Risco: da doenga a exposicao Prognéstico Tratamento Prevencao Acaso Causalidade Resumindo as evidéncias Gestdo do conhecimento Apéndice A. Respostas das questées de revisao Apéndice B. Leituras adicionaisSumario detalhado 1 | Introdug Questées clinicas e epidemiologia clinica Desfechos de satide A base cientifica para a medicina clinica Principios basicos Varidveis Numeros e probabilidade Populagdes e amostras Viés (erro sistematico) caso Os efeitos do viés e do acaso sao cumulativos Validade interna e externa Informacées e decisbes Organizacao deste livro Questées de revisdo Referéncias Frequéncia As palavras sao substitutos adequados para os nimeros? Prevaléncia e incidéncia PrevalénciaIncidéncia Prevaléncia e incidéncia em relagdo ao tempo Relagdes entre prevaléncia, incidéncia e duracao da doenca Algumas outras taxas Estudos de prevaléncia e incidéncia Estudos de prevaléncia Estudos de incidéncia Incidéncia cumulativa Incidénci densidade (pessoas-ano) Elementos basicos dos estudos de frequéncia ‘O que é um caso? Definigao do numerador Qual é a populacao? Definicao do denominador A amostra do estudo representa a populacao? Distribuicao da doenca por tempo, lugar e pessoa Tempo Lugar Pessoa Usos dos estudos de prevaléncia Para que server os estudos de prevaléncia? Em que situagSes 0s estudos de prevaléncia nao so particularmente adequados? Questées de reviséo Referéncias Anormalidade Tipos de dados Dados nominais Dados ordinais Dados intervalares Desempenho das afericoes Validade Confiabilidade Intervalo de variagéo Responsividade InterpretabilidadeVariagéo Variagao resultante da afericio Variagdo resultante de diferencas biolégicas Variagao total Efeitos da variacao Distribuigées Descrigao das distribuigées Distribuicées reais Distribuigao normal Critérios para a anormalidade Anormal = incomum Anormal = disfuncao biolégica Anormal = doenca Anormal = tratar a condigao leva a um melhor desfecho clinico Regressdo média Questées de revisio Referéncias Diagnostico Simplificacao de dados Acuracia do resultado de um teste Padréo-ouro Sensibilidade e especificidade Definicdes Uso de testes sensiveis Uso de testes especificos Contrabalanco entre sensibilidade e especificidade ‘Curva ROC Estudos de testes diagnésticos Espectro de pacientes - a populaco do estudo vies Acaso Imperfeicdes do padrao-ouroValor preditivo Definicoes Determinantes do valor preditivo ‘Como estimar a prevaléncia (probabilidade pré-teste) \G6es para a interpretagao da literatura médica Razées de verossimilhanca Chances (odds) Definigdes O uso de razées de verossimilhanca Por que usar as razées de verossimilhanga? Calculando as razdes de verossimilhanca Testes multiplos Testes em paralelo Regras de predigao clinica Testes em série Razées de verossimilhanga em série Pressuposto de independéncia Questées de revisao Referéncias Risco: principios basicos Mensuragao do risco Fatores de risco Reconhecimento de fatores de risco Laténcia longa Causas imediatas versus causas distantes Exposicao comum a fatores de risco Baixa incidéncia de doencas Risco pequeno Causas multiplas ¢ efeitos miltiplos s fatores de risco podem ou néo ser causais Modelos de predi¢ao de risco Combinagao de miltiplos fatores Avaliacao das ferramentas de predicao de riscoDiscriminacdo Calibragao Validagao de modelos Validade externa Comparacao de modelos Avaliacdo de modelos na pratica clinica Estratificacao do risco Usos clinicos de fatores de risco, fatores prognésticos e ferramentas de predicao de risco Predigao de risco e probabilidade pré-teste para testes diagnésticos Usando os fatores de risco para escolher o tratamento Estratificacdo de risco em programas de rastreamento Remogao de fatores de risco para prevenir doencas Questées de revisio Referéncias Risco: da exposicao a doenca Estudos sobre risco ‘Quando os experimentos nao so possiveis ou éticos Coortes Estudos de coorte Estudos de coorte prospectiva e histérica Vantagens e desvantagens dos estudos de coorte Formas de expressar e comparar os riscos Risco absoluto Risco atribuivel Risco relativo Interpretando o risco atribuivel e 0 risco relativo Risco na populacao Levando em consideracao outras variaveis Varidveis externas Descrigdes simples de risco Viés de confusao (confundimento) Definigso Potenciais confundidoresConfirmando o viés de confuséo Controle do viés de confusdo Randomizagéo Restricao. Pareamento Estratificagao Padronizacéo Ajuste multivaridvel Estratégia global para o controle do viés de confuséo Estudos observacionais e causalidade Modificacao do efeito Randomizagao mendeliana Questées de revisio Referéncias Risco: da doenca a exposicéo Estudos de caso-controle Delineamento dos estudos de caso-controle A populacao fonte Selecao dos casos Selecao dos controles Aferigéo da exposicao Razao de chances: uma estimativa do risco relativo Calculo das raz6es de chance Razao de chances como estimativa indireta do risco relativo Razao de chances como estimativa direta do risco relative Controle de varidveis externas Investigagéo de um surto de doenca Questdes de revisio Referéncias8 Prognéstico Diferencas entre fatores de risco e fatores prognésticos Os pacientes sao diferentes Os desfechos sao diferentes As taxas sao diferentes Os fatores podem ser diferentes Curso clinico e historia natural da doenca Elementos dos estudos sobre prognéstico A amostra de pacientes Tempo zero Seguimento Desfechos de doenca Descrigdo do prognéstico Um contrabalanco: simplicidade versus mais informacao Analise de sobrevida Sobrevida de uma coorte Curvas de sobrevida Interpretagdo das curvas de sobrevida Identificagao dos fatores prognésticos Série de casos Regras de predicao clinica Viés em estudos de coorte Viés de amostragem Viés de migracao Viés de afericao Viés decorrente de erro de classificagao “nao diferencial” Viés por falta de dados Viés, talvez, mas isso importa? Anlise de sensibilidade Questées de revisdo Referéncias ma TratamentoIdeias e evidéncias Ideias Testando ideias Estudos sobre os efeitos de um tratamento Estudos observacionais e experimentais sobre os efeitos de um tratamento Ensaios controlados randomizados Etica Amostragem. Intervengéo Grupos de comparacao Alocagao do tratamento Diferencas que surgem apés a randomizacao Cegamento Avaliacao dos desfechos Eficdcia e efetividade Ensaios clinicos de intengao de tratar e explanatorios Superioridade, equivaléncia e nao inferioridade Variagdes dos ensaios clinicos randomizados basicos Individualizando os resultados dos ensaios clinicos para cada paciente Subgrupos Efetividade em pacientes individuais Ensaios clinicos N de 1 Alternativas aos ensaios controlados randomizados Limitacdes dos ensaios clinicos randomizados Estudos observacionais sobre intervencdes Bases de dados clinicos Estudos randomizados versus estudos observacionais? Fases dos ensaios clinicos Questdes de revisio Referéncias PrevencaoAtividades preventivas em cenétios clinicos Tipos de prevengao clinica Niveis de prevencao Prevencao primaria Prevencao secundaria Prevencao tercidria Confusao sobre prevengdo primaria, secundaria e terciéria Abordagem cientifica a prevengao clinica Carga de sofrimento Efetividade do tratamento Intervengées terapéuticas em prevencdo primaria Intervengées terapéuticas na prevencao secundaria Intervengées terapéuticas na prevencao terciaria Questdées metodoldgicas na avaliacao de programas de rastreamento Rastreios de prevaléncia e incidéncia Vieses especiais Desempenho dos testes de rastreamento Alta sensibilidade e especificidade Métodos de deteccao e de incidéncia para calcular a sensibilidade Valor preditivo positive baixo Simplicidade e baixo custo Seguranca Aceitavel para pacientes e clinicos Consequéncias nao pretendidas do rastreamento Risco de resultado falso-positivo Risco de efeito negativo do rétulo Risco de sobrediagnéstico (pseudodoenga) no rastreamento do cancer Incidentalomas Mudancas nos testes de rastreamento e nos tratamentos ao longo do tempo Pesando os beneficios contra os danos da prevengo Questées de revisdo Referéncias AcasoDuas abordagens para o acaso Teste de hipdtese Resultados estatisticos falso-positivos e falso-negativos Conclusao de que um tratamento funciona Valores P dicotémicos e exatos Significancia estatistica e importancia clinica Testes estatisticos Conclusao de que um tratamento nao funciona Quantos pacientes sao suficientes no estudo? Poder estatistico Estimando as exigéncias de tamanho de amostra Estimativas-ponto e intervalos de confianca Poder estatistico depois de completado 0 estudo Deteccao de eventos raros Comparagées multiplas Anilise de subgrupos Multiplos desfechos Estudos de nao inferioridade Métodos multivariaveis Raciocinio bayesiano Questées de revisdo Referéncias Causalidade Principios basicos ‘Causas Unicas Causas miiltiplas Proximidade entre causa e efeito Evidéncias indiretas de causalidade Analisando estudos individuais Hierarquia dos delineamentos de pesquisa Evidéncias a favor e contra uma relagao causalA causa precede 0 efeito? Forga da associagao Relacdes dose-resposta Associagées reversiveis Consisténcia Plausibilidade biolégica Especificidade Analogia Estudos de risco agregado Modelagem O peso das evidéncias Questées de revisao Referéncias Resumindo as evidéncias Revisdes tradicionais Revisdes sistematicas Definindo uma questao especifica Selegdo dos estudos Avaliacdo da qualidade e das caracteristicas dos estudos Resume dos resultados Combinagao de estudos em metandlises Os estudos sao suficientemente semelhantes para justificar sua combina¢ao? Como os resultados séo combinados? Identificando raz6es para heterogeneidade Outros métodos de metanilises Metanilise ao nivel do paciente Metanilises em rede Metanilise cumulativa Revisdes sistematicas de estudos observacionais e de estudos sobre testes diagnésticos Pontos fortes e fracos das metandlises Questées de revisdoReferéncias Gestéo do conhecimento Principios basicos Fazer vocé mesmo ou delegar? Que meio devo usar? Graduando as informacées Relatos enganosos de achados de pesquisa Busca de respostas para questées clinicas Solugées Acompanhamento dos novos avancos Periédicos A “leitura" dos periédicos Orientando a busca do paciente por informacées sobre sua sade A gestao do conhecimento na pratica Questées de revisao Referéncias Apéndice A. - Respostas das questdes de revisio. Apéndice B. - Leituras adicionaisIntrodugao Deveriamos estudar “os beneficios das intervencdes médicas em relagdo aos seus riscos e custos.” —KerrL. White 1992 Palavras-chave Epidemiologia clinica Ciencias clinicas Ciencias populacionais Epidemiologia ‘Medicina baseada em evidéncias, Pesquisa em servigos de sauide Tomada de decisso quantitativa Anilise de custo-efetividade Andlise de decisio Ciencias socials Ciencias biol6gicas Variaveis Variavelindependente Variavel dependente Varisvel externa Covariiveis Populacoes Amostra Inferéncia vies Vids de selecio vies aferigio Viés de confusdo (confundimento) caso Variagao aleatéria Validade interna Validade externa Capacidade de generalizacio Tomada de decisao compartithada ‘Um homem de 51 anos consulta por dor tordcica que ele acredita ser “indigestio’. Ele estava bem até 2 semanas atrés, quando percebeu ‘um aperto retroesternal, ap6s uma fartarefeiclo, a0 subir uma ladelra, O aperto parou apés 2 ou 3 minutos de descanso. Um desconforto ssemelhante ocorreu diversas vezes desde entao, algumas vezes durante exercicos e outras em repouso. Ele parou de fumar um mago de Cigarros por dia hd 3 anos e jd the foi dito que sua pressio arterial esté “um pouco elevada’. Ele ests bem sob outros aspectos e no usa ‘medicamentos, mas est preocupado em relacso a sua satide, particularmente em relacdo a cardiopatias. Ele perdeu emprego ha 6‘meses e ndo tem plano de satide. O exame fsico completo e o eletrocardiograma em repouso so normals, exceto pela pressdo arterial de 150/96 mmHg, Esse paciente provavelmente tem diversas dividas. Estou doente? Voce tem certera? Se estou doente, 0 que esté causando a minha doenga? Como isso ir me afetar? O que pode ser feito a respeito? Quanto id custar? Como clinico responsivel por esse paciente, vocé se faz as mesmas perguntas, embora as suas reflitam uma compreensio maior das possibilidades. A probabilidade de uma doenga grave ¢ tratavel € suficientemente grande para passar de imediato da simples explicagio e da tranquilizagio do paciente para a realizagio de testes diagnésticos? Até que ponto os diversos testes distinguem entre as possiveis causas de dor toracica: angina de peito, espasmo esofigico, distensio muscular, ansiedade, entre outras causas? Por exemplo, qual seria a acurécia de um teste de esforgo ou exame de imagem cardiaca para confirmar ou descartar doenca arterial coronariana? Se uma doenca coronariana for encontrada, por quanto tempo 0 paciente pode esperar sentir dores? Qual & a probabilidade de ocorrerem outras complicagées — insuficiéncia cardiaca congestiva, infarto do miocirdio ou doenga aterosclerética de outros érgios? A doenga encurtaré sua vida? A reducio dos fatores de risco para doenga coronariana (origindrios do tabagismo e da hipertensio) diminuiré o seu risco? E necessirio procurar outros possiveis fatores de risco? Se as medicagées controlarem a dor, uma cirurgia de revascularizagao traria beneficio adicional — por exemplo, prevenindo futuros infartos ou mortalidade cardiovascular? Uma vez que 0 paciente estd desempregado e nao possui plano de satide, seré que procedimentos diagnésticos ¢ tratamentos mais baratos terdo 0 mesmo resultado que outros mais caros? QUESTOES CLINICAS E EPIDEMIOLOGIA CLINICA As diividas do paciente e do médico no exemplo representam os tipos de questées clinicas mais comuns na maioria dos encontros médico-paciente. © que é “anormal”? Qual a acuricia dos testes diagnésticos utilizados? Com que frequéncia a condico ocorre? Quais sao os riscos para uma determinada doenca e como determinamos esses riscos? A condicao clinica ‘em geral se agrava, permanece estvel ou melhora (prognéstico)? O tratamento realmente ajuda o paciente ou somente melhora os resultados nos testes? Existe alguma forma de prevenir a doenga? Qual é a causa subjacente da doenga ou condicao? Como podemos oferecer um bom cuidado médico de forma mais eficiente? Essas quest6es clinicas e os métodos epidemiolégicos para respondé-las sio a base deste livro. Essas questées clinicas séo resumidas na Tabela 1.1. Elas também ‘io t6picos de capitulos especificos no livro. TABELA 1.1 cos e questées clinicas? Tépico Questio Frequéncia(Cap.2) Com que frequéncia uma doenga ocore? ‘Anormalidade (Cap. 2) Opactenteesté doente ou sadio? Diagnéstico (Cap. 4) Qual a acurécia dos testes utlizados para dlagnosticar a doenga? Risco (Caps. 67) uals si 0s fatores que estéo associados com um risco maior de doenca? Prognéstico (Cap. 8) ‘uals sioas consequencias de se ter uma doenca? Tratamento (Cap.9) Como o tratamento altera ocurso de uma doenga? Prevengéo (Cap. 10) ‘Uma intervengéo.em pessoussadias impede osurgimento da doenca? Fazer a deteccio.e Iniciar o tratamento precocemente melhora o curso da doenca? Causa (Cap. 12) Que condigdes levam 8 doenca? Quais sio as origens da doenca? * Quatro capitulos -Risco:Prncipios Bésicos (5), Acaso (11), Revsbes Sstemstica (13) e Gestdo do Conhecimento (14) ~s30 pertinentes a todos esses tepicos. Os clinicos necessitam das melhores respostas possiveis a essas questées. Eles utilizam diversas fontes de informacéo: sua prépria experiéncia, o conselho de colegas ¢ as conclusées a partir de seu conhecimento acerca da biologia da doenca. muitas situagées, a fonte mais confidvel é a pesquisa clinica, que envolve o uso de observagées anteriores de pacientes semelhantes para predizer 0 que aconteceré 20 paciente em tratamento. A maneira como tais observacées sio feitas ¢ interpretadas determina a validade das conclusées e, dessa forma, até que ponto elas serao titeis para os pacientes.Desfechos de satide Os eventos clinicos mais importantes na medicina sio os desfechos de satide dos pacientes, como sintomas (desconforto e/ou descontentamento), deficiéncia funcional, doenga e morte. Esses desfechos centrados no paciente algumas vezes sio referidos como os “cinco Ds” (Tabela 1.2). Eles sio os eventos de satide que interessam aos pacientes. Os médicos deveriam centar entender, prever,interpretar e modificar esses desfechos ao cuidar dos pacientes. Os cinco Ds podem se cestudados diretamente apenas em humanos intactos, ¢ no em partes de humanos (como anticorpos, culturas teciduais, membranas celulares e sequéncias genéticas) ou em animais. A epidemiologia clinica é a ciéncia que estuda os cinco Ds em ‘humanos intactos. Pree Desfechos centrados no paciente (os cinco Ds}* ‘Morte (death) Um desfecho ruim, se fr antes do tempo Doencal Um conjunto de sintomas,sinasfisicos e anormalidades laboratoriais, Desconforto ‘Sintomas como dor, ndusea, dispneia, prurido e zumbido Deficiéncia funcional Limitacao na capacidade de funcional desempenhar as atividades normals em casa, 0 trabalho ou no lazer Descontentamento Reagdo emocional a doenca e 20 seu cuidado, como tristeza eraiva * Talver um seat D,despesa (destitution), pertenca a essa lista, porque o custo financeiro da enfermidode (para cada paciente ou par a soiedade) é uma consequénca importante da doenga pers parscades * ® oucomo. paciente vivencia adoenca, Na medicina clinica moderna, é tio comum solicitar exames laboratoriais e tratar as alteragdes desses exames (p. ex. glicemia, hematiria e troponinas) que nos esquecemos de que os resultados desses testes no sfo 0 que realmente importa na pritica clinica. Somos levados a crer que, se pudermos mudar o resultado do teste de alterado para normal, teremos ajudado o paciente. Porém isso s6 € verdadeiro se estudos cuidadosos tiverem demonstrado uma relacio clara entre 03 resultados de exames laboratoriais ¢ um dos cinco Ds. Aincidéncia de diabetes melito tipo 2 esté aumentando drasticamente nos Estados Unidos. 0 risco de um diabético morrer é 2 4 vezes ‘maior que entre pessoas sem diabetes, e a doenca cardiovascular ¢ responsavel por cerca de metade de todas as mortes em pacientes diabéticos. Os esforgos farmacolégicos para controlar o diabetes produziram uma classe de férmacos, as tiazolidinedionas, que aumentam a sensibilidade a insulina nos masculos, gordura e figado. Varios estudos mostraram que esses férmacos reduzem os niveis da hemoglobina AIC (um marcador dos nivels sanguineos médios de glicose) em pacientes diabéticos. Um desses férmacos, arosigitazona, foi aprovado para uso em 1999. No entanto, nos anos sequintes, diversos estudos de seguimento demonstraram um resultado surpreendente: pacientes recebendo rosigitazona tinham uma probabilidade maior, e no menor, de apresentar problemas cardiacos, com diferentes estudos demonstrando aumento no niimero de infartos, insuficiéncia cardiaca, acidente vascular cerebral (AVC) & ‘mortalidade cardiovascular ou por todas as causas (1,2). Como muitos dos estudos que apresentavam resultados positivos do rmedicamento sobre os niveis de glicose ou hemoglobina AIC nao foram a principio delineados para examinar os resultados cardiovasculares por um periodo mais longo, a maioria dos estudos de seguimento nao eram ensaios clnicos rigorosos. Todavia, a preocupacio gerada foi tanta que, em 2010, a USS. Food and Drug Administration restringiu 0 uso da rosigltazona (depois, Isso ‘modificado para um alerta na bula}; na Europa, a comercializac3o do medicamento fol suspensa. As agéncias requladoras recomendaram que 0s novos farmacos para diabetes demonstrassem seguranga cardiovascular além de controlarem 2 glicemia. Os estudos subsequentes de medicamentos para diabetes encontraram efeitos cardiovasculares varidvels, apesar de alcancarem controle semelhante da glicemia, tanto no caso de medicamentos mais antigos (3) como daqueles mais novos (45). Durante seu treinamento, os clinicos mergulham na biologia da doenga, a sequéncia de passos que leva dos eventos subcelulares & doenga e as suas consequéncias. Assim, pareceria razodvel pressupor que uma intervencao que reduzisse a glicemia em pessoas com diaberes ajudaria a proteger contra doengas cardiacas. No entanto, embora muito importantes para a medicina clinica, esses mecanismos biolégicos nao podem substituir desfechos clinicos, a menos que existam fortes cevidéncias que confirmem a relacio entre os dois. Mostrar melhora nos desfechos de satide dos pacientes € especialmente importante com novos farmacos, pois em geral intervengdes farmacolégicas apresentam diversos efeitos clinicos em ver de somente um.ABASE CIENTIFICA PARA A MEDICINA CLINICA A epidemiologia clinica ¢ uma das ciéncias basicas em que os clinicos se apoiam para 0 cuidado com os pacientes. Outras ciéncias da satide também sio inerentes a0 cuidado com o paciente e esto resumidas na Figura 1.1. Muitas das ciéncias se sobrepéem. CAMPO DE PESQUISA —_—FOCO PRINCIPAL Modelos animais Células e transmissores Moléculas Genes Desenvolvimento de farmacos Ciéncias clinicas Pacientes individuais Epidemiologia clinica | | Questdes sobre pacientes individuais Métodos populacionais Epidemiologia Populacoes Servicos de satide Sistemas de atencao a saude Figura 1.1 As ciéncias da satide e suas relagdes complementares. A epidemiologia dinica ¢ a ciéncia que faz predigdes sobre pacientes individuais, utilizando a contagem de eventos clinicos (os cinco Ds) em grupos de pacientes semelhantes ¢ valendo-se de métodos cientificos sélidos para garantir que as predigdes sejam corretas. O objetivo da epidemiologia clinica é desenvolver ¢ aplicar métodos de observacio clinica que conduzam a conclusées validas, evitando uma interpretagio equivocada por erros sistemdticos ou pelo acaso. E uma abordagem importante para obter o tipo de informacio de que os clinicos necessitam para tomar boas decisées no cuidado com o paciente. © termo “epidemiologia clinica” deriva das duas disciplinas que the deram origem: a medicina epidemiologia. Ela é “clinica” porque se propée a responder questées clinicas ¢ a orientar a tomada de decisioas melhores evidéncias disponiveis. E “epidemiologia” porque muitos dos métodos utilizados para responder a quest6es sobre como melhor cuidar dos pacientes foram desenvolvidos por epidemiologistas e porque o cuidado com cada paciente E visto no contexto do todo da populagio da qual o paciente faz parte. ‘As ciéncias clinicas fornecem as questées ¢ a abordagem que podem ser usadas no cuidado com pacientes individuais. Algumas ciéncias biolégicas, como a anatomia ¢ a fisiologia, sio também “clinicas”, na medida em que fornecem informagées sélidas para orientar as decisées clinicas. Por exemplo, conhecer a anatomia do corpo ajuda a determinar as possibilidades para diagnéstico ¢ tratamento de muitos sintomas. ‘As ciéncias populacionais estudam grandes grupos de pessoas. A epidemiologia ¢ o “estudo da ocorréncia de doenga em populacées humanas” (6) pela contagem de eventos de saiide nas pessoas em relagio a grupos de ocorréncia natural (populacées) dos quais fazem parte. Os resultados de muitos desses estudos séo dirctamente aplicdvcis ao cuidado de pacientes individuais. Por exemplo, estudos epidemioldgicos sio utilizados como base para aconselhar a cvitar comportamentos como o tabagismo ¢ 0 sedentarismo, que aumentam 0 isco para os pacientes. Outros estudos epidemiolgicos, como aqueles que mostram os efeitos nocivos do tabagismo passive ¢ outros perigos ambientais ¢ ocupacionais, sio a base das recomendagées de satide publica. A cpidemiologia clinica ¢ um subconjunto das ciéncias populacionais que é itil para 0 cuidado de pacientes individuai (Os clinicos ha muito dependem, até certo ponto, das evidéncias de pesquisas. Mas a compreensio das evidéncias clinicas é mais importante nos tempos modernos do que no passado, por diversas razées. Uma extraordinaria quantidade de informagées deve ser avaliada. As intervengées diagnésticas ¢ terapéuticas tém 0 potencial de grande efetividade, bem como riscos ¢ custos; assim, hd uma grande responsabilidade envolvida na escolha dessas intervencées. As melhores ‘pesquisas clinicas estao se tornando mais robustas, portanto, formam uma base sélida para as decisdes clinicas. Entretanto, a credibilidade da pesquisa clinica varia de estudo para estudo; por isso, os clinicos precisam ter uma abordagem para separar as evidéncias fortes das fracas. ‘A medicina baseada em evidéncias é um termo moderno para a aplicagio da epidemiologia clinica no atendimento dos pacientes que possuem uma possivel resposta. Ela inclui a formulagio de questées clinicas especificas, a busca das melhores evidéncias de pesquisa disponiveis sobre tais quest6es, 0 julgamento sobre a validade das informagées e 2 integracio da avaliagio critica com a experiéncia do clinico e o contexto e os valores do paciente (7). Este livro trataré de aspectos da medicina baseada em evidéncias, especialmente a avaliagio critica das evidéncias relacionadas com as ‘quest6es clinicas. Em cenétios clinicos reais, outros tipos de “evidéncias” competem pela atengio do clinico e podem influenciar as decisoes médicas. A Tabela 1.3 descreve alguns deles em uma parédia da medicina baseada em evidéncias que foi publicada ha alguns anos, mas que ainda é verdadeira hoje. Provavelmente todos os clinicos ja experimentaram pelo menos um desses fatores durante seus anos de treinamento. Outro fator € que as decisdes clinicas frequentemente envolvem intuigio e atalhos mentais. A intuigi0 pode ser til em medicina (como quando padroes sio reconhecidos a partir da experiéncia e treinamento), mas também est propensa a erros de julgamento (8). Por exemplo, os clinicos tendem a lembrar casos em que a evolucao clinica é muito ruim no cuidado que oferecem para um paciente individual e tém maior probabilidade de mudar sua pritica apés tal experiéncia do que apés ler um estudo bem conduzido. Alternativas menos vilidas & medicina baseada em evidéncias podem ser bastante atrativas no nivel emocional e podem fornecer uma forma conveniente para lidar com a incerteza, mas sio més substitutas para boas evidéncias de pesquisa. Prete ‘Outros fatores além da medicina baseada em evidéncias que podem influenciar as decisbes clinicas ‘Medicina baseada em eminéncia CColegas mais experientes que acreditam que a experiéncia supera as evidéncias ‘Medicina baseada em veemeéncia, Substituigio das evidéncias por volume eestridéncia ‘Medicina baseada em eloquéncia (ou Elegdncia sartriaeeloquéncia verbal slegéncia) Medicina baseada em providéncia ‘Adecisi € deixada nas maos do Todo-Poderoso ‘Medicina baseada em timider ‘Muito timido para tomar qualquer decisso médica Medicina baseada em nervosismo (© medo de um processo judicial é um estimulo poderoso para o excesso de investigagdo edetratamento Medicina baseada em confianga Bravata ‘Adaptada de Isaacs 0, Fitzgerald D. Seven alternatives to evidence-based medicine, BMJ 1999; 319:1618A pesquisa em servigas de saiide ¢ estudo de como fatores nio bioldgicos (p. ex. funciondios ¢infraestrutura clinica, a manecira como o servigo é organizado e pago, as crengas dos clinicos ¢ a cooperacio dos pacientes) afetam a satide dos pacientes. Por exemplo, estudos mostraram que © cuidado médico difere substancialmente de uma pequena 4rea sgeogrifica a outra (scm diferengas correspondences na satide dos pacientes); que as cirurgias reaizadas em hospitais que costumam realizar um determinado procedimento tendem a ter melhores resultados que em hospitais nos quais 0 procedimento € realizado com pouca frequéncia; ¢ que mudancas no estilo de vida e medicamentos sio subutilizados no tratamento apés infartos agudos do miocirdio, mesmo que essas priticas reduzam a maioria dos eventos vasculares subsequentes, Esses tipos de estudos orientam os clinicos em seus esforgos para aplicar © conhecimento existente a respeito das melhores pritias clinicas. Outras ciéncias relacionadas a servicos de satide também orientam o cuidado com o paciente. A tomada de deciséo ‘quantitativa inclui andlises de custo-efetividade, que descrevem os custos financeiros necessérios para chegar a um bom desfecho, como a prevencio de morte ou doenca, e andlises de decisio, que estabelecem a base racional para decisées clinicas e para avaliar as consequéncias de cada escolha. As ciéncias sociais descrevem como o ambiente social afeta o comportamento rclacionado a satide ¢ 0 uso dos servigos de satide. ‘As ciéncias biol6gicas estudam a sequéncia de eventos bioldgicos que levam da satide a doenca ¢ sé uma forma eficaz de saber como os fenémenos clinicos podem funcionar no nivel humano. Historicamente, foi sobretudo o progresso nas ciéncias biolégicas que estabeleceu a abordagem cientifica 8 medicina clinica ¢ continua desempenhando um papel central. A anatomia explica as sindromes de encarceramento de nervos, suas causas, sintomas e mecanismos de alivio. A fisiologia e a bioquimica orientam 0 manejo da cetoacidose diabética. A genética molecular prediz a ocorréncia de doencas awe variam desde doencas cardiovasculares comuns e cancer até raros erros inatos do metabolismo, como fenilcetontiria ¢ ibrose cis ‘A compreensio da biologia da doenca, contudo, muitas vezes néo é uma base sélida para fazer predigées em humanos intactos. Muitos outros fatores contribuem para a sate e doenca. Antes de tudo, os mecanismos da doenga podem nio ser completamente compreendidos. Por exemplo, as estatinas (um tipo de medicamento que reduz o colesterol) diminui de forma substancial a mortalidade cardiovascular e geral, espe jentes de alto risco. Porém, elas parecem ter pouco ou nenhum efeito sobre esses desfechos nos pacientes que fazem didlise, dos quais a metade morre por doengs cardiovascular. Além disso, esté ficando claro que os efeitos de anormalidades genéticas podem ser alterados por um ambiente fisico e social complexo, como a dieta do individuo e a exposigio a agentes infecciosos e quimicos. Por exemplo, a glicose-6-fosfato-desidrogenase (G6PD) & uma enzima que protege as hemacias contra lesio oxidativa que leva 3 hemélise. A deficiéncia de GOPD & a deficiéncia de enzimas mais comum em humanos, ocorrendo devido a mutagées especificas do gene GOPD ligado ao cromossomo X. No entanto, homens com variantes genéticas de ocorréncia comum da deficiéncia de G6PD sio em geral assintomaticos e desenvolvem hemolise ¢ ictericia somente quando sio expostos a facores ambientais que geram estresse oxidativo, como determinadas substincias ou infecgdes. Por fim, como mostrado no cexemplo do cratamento com rosiglitazona para pacientes com diabetes tipo 2, os firmacos muitas vezes tém miltiplos efeitos na satide dos pacientes e nio somente o efeito previsto ao estudar a biologia da doenga. Portanto, o conhecimento da biologia da doenca produz hip6teses, frequentemente muito boas, sobre o que pode acontecer aos pacientes, mas essa hipéteses precisam ser testadas por meio de estudos rigorosos com humanos intactos, antes de serem aceitas como fatos clinicos. Em resumo, a epidemiologia clinica ¢ apenas uma entre as varias ciéncias que sio bésicas para a medicina clinica. No melhor dos casos, as muitas ciéncias relacionadas & satide se complementam. As descobertas de uma sio confirmadas em outra, ¢as descobertas da segunda levam a novas hip6ceses para a primeira. Na década de 1980, médicos que atuavam em Sao Francisco, Califémia, comecaram a ver em homens homossexuais infeccOes e casos de CAncer incomuns, que s6 haviam sido vistos antes em pacientes profundamente imunocomprometidos. A nova sindrome fol chamada de “sindrome da imunodeficiéncia adquirida” (Aids). Epidemiologistas mostraram que esses homens estavam sofrendo de uma doenca transmissive que afetava tanto homens quanto mulheres e que era transmitida no somente por atividade sexual, mas também por compartihamento de seringas e pela transfusao de sangue ou seus derivados. Os cientistas identificaram em laboratério o virus da imunodeficiéncia humana (HIV) e desenvolveram farmacos direcionados especficamente para a estrutura e metabolismo desse virus Farmacos promissores, muitas vezes desenvolvidos com base na compreensao dos mecanismos biol6gicos, foram testados quanto a sua efetividade em ensaios clinicos. Depois disso foram desenvolvidos novos medicamentos e regimes com menor toxicidade, Uma nova especialidade clinica surgiu, focada no atendimento de pessoas infectadas pelo HIV. Gestores de salide piiblica passaram a promover 0 ‘x0 Seguro e outros programas para prevenir a infeccSo pelo HIV. As evidéncias epidemiolégicas ainda mostraram que, 8 medida que os pacientes infectados pelo HIV viviam mais, eles tinham maior risco para muitas condigdes cronicas, como a doenga cardiovascular. Assim, tanto 05 dlnicos como os epidemiologistas,cientistas de laboratdrio e gestores de satide publica contribuiram para 0 controle dessa doenca, especialmente em paises mais desenvolvidos, levando a um aumento significativo na sobrevida e & melhora na qualidade de vida das pessoas infectadas pelo HIV.PRINCIPIOS BASICOS O objetivo da epidemiologia clinica é fomentar métodos de observagio ¢ interpretagio clinica que levem a conclusées vilidas € a um melhor cuidado do paciente. As respostas mais convincentes as quest6es clinicas baseiam-se em alguns principios basicos. Dois delesjé foram analisados ~ as observagies deveriam focar nas quest6es com as quais se deparam os pacientes ¢ os profissionais de satide, ¢ os resultados deveriam incluir desfechos de saiide centrados no paciente (os cinco Ds). Outros princfpios bisicos so discutidos a seguir. Varidveis Os pesquisadores chamam os atributos dos pacientes ¢ eventos clinicos de variéveis — coisas que variam € que podem se medidas. Em um estudo tipico, existem trés tipos principais de varidveis. Uma € a suposta causa ou varidvel preditora algumas veves chamada de varidvel independente. Outra é 0 efeito possivel ou varidvel de desfecho, algumas veze chamada de variével dependente. Outras varidveis podem ser parte do sistema estudado e podem afetar a relagio entre a varidveis independentes e dependentes. Elas sio chamadas de varidveis externas (ou covariéveis), porque sio alheias 3 questio principal, ainda que talvez sejam, de fato, uma parte do fendmeno em estudo. Numeros e probabilidade A cigncia clinica, como todas as outras cincias, depende de aferigdes quantitativas. Impress6es, intuigées € crencas também sio importantes na medicina, mas apenas quando se somam a uma base sélida de informagoes numéricas. Essa base permite uma melhor confirmagio, uma comunicagio mais precisa entre os clinicos ¢ entre clinicos e pacientes, bem ‘como uma estimativa de erro. Os desfechos clinicos, como a ocorréncia de doenca, morte, sintomas ou deficiéncia funcional, podem ser contados ¢ expressos em mimeros. ‘Na maioria das situagées clinicas, 0 diagnéstico, o progndstico ¢ os impactos do tratamento séo incertos para um paciente individual. Uma pessoa experimentard um desfecho clinico ou nao; a predigéo raramente ¢ exata. Portanto, uma predigio precisa ser expressa como uma probabilidade. A probabilidade para cada paciente é mais bem estimada em relacao & experiéncia passada com grupos de pacientes semelhantes ~ por exemplo, o tabagismo mais do que dobra o risco de morte em adultos na meia idade; os exames de sangue para troponinas detectam cerca de 99% dos infartos do miocdrdio em pacientes com dor torscica aguda; ¢ 2 a 6% dos pacientes submeridos & cirurgia eletiva para aneurisma da aorta abdominal morrerio até 30 dias apés o procedimento, em comparacio aos 40 a 80% que morrem quando uma cirurgia de emergéncia é necessaria. Populagées e amostras ‘Uma popuilagéo sio todas as pessoas em um cendrio definido (como as pessoas que moram em um estado especifico) ou com certas caracteristicas definidas (como idade > 65 anos ou ter um nédulo de tireoide). Individuos nao selecionados na comunidade sio a populagio habitual para estudos epidemiolégicos nos quais o enfoque é a causa. No entanto, as populacées clinicas incluem todos os pacientes com uma caracteristica clinica, como todos aqueles com pneumonia adquirida na comunidade ou estenose adrtica. Dessa forma, fala-se na populagio geral, em uma populacio hospitalizada ou em uma populagao de pacientes com uma doenca especifica.AMOSTRAGEM a? eri) INFERENCIA Figura 1.2 Populagéo e amostr A pesquisa clinica é em geral conduzida em uma amostra ou subconjunto de pessoas em uma populacio definida. Hé interesse nas caracteristicas da populacio definida, mas é necessério, por questées praticas, fazer uma estimativa por meio das caracteristicas de pessoas em uma amostra (Figura 1.2). Faz-se, entio, uma inferéncia, um julgamento racional com base em dados, de que as caracteristicas da amostra assemelham-se aquelas da populacio de origem. O grau em que uma amostra representa sua populacio, e, dessa forma, é uma boa substituta para ela, depende de como cla foi selecionada. Os métodos nos quais todos os membros da populagdo tém uma probabilidade igual (ou conhecida) de serem selecionados podem produzir amostras muito semelhantes & populagio de otigem, pelo menos a longo prazo « para grandes amostras. Um exemplo comum sio as pesquisas de opinio aplicando amostragens em residéncias, com base ‘em dados do censo. Outro exemplo seria o uso de um computador para selecionar uma amostra representativa de todos os pacientes em uma grande clinica com miltiplas especialidades, cada um deles com a mesma chance de ser selecionado, Ja as amostras obtidas por puro acaso ou por conveniéncia (j.., pela selegéo de pacientes que sejam ficeis de se estudar ou que, casualmente, estejam fazendo uma consulta na clinica quando os dados estio sendo coletados) podem néo representar de modo correto a populagio de origem e, dessa forma, ser enganosas. Viés (erro sistematico) Viés € “um processo em qualquer estigio da inferéncia com tendéncia a produzir resultados que se_afistam sistematicamente dos valores verdadeiros” (9). F. um “erro na concepgio e delineamento de um estudo ~ ou na coleta anilise, interpretacio, publicagéo ou revisio de dados ~ que leva a resultados ou conclusées que sejam sistematicamente (em oposigio a aleatoriamente) diferentes da realidade” (10). (0s pacientes com hérnia inguinal que passam por um procedimento laparoscépico aparentemente sofrem menos de dor pés-operatéria. € retoinam mais rapidamente a0 trabalho do que aqueles que s4o submetidos a cirurgia aberta tradicional. O clinico culdadoso se pergunta se os resultados da cirurgia laparoscépica sao realmente melhores ou se eles podem parecer melhores como resultado de vieses na forma como as informacées sao coletadas. Talvez o procedimento laparoscOpico seja oferecido a pacientes que estejam em melhor ‘estado ou que parecam ter maior resistnciatecidual devido 8 idade ou estado geral de sadde, Talvez 0s cirurgides e os pacientes estejam mais inclinados a pensar que o procedimento deveria causar menos dor porque é novo, a cicatriz € menor e, dessa forma, os pacientes relatam sentir menos dor, eos cirurgiées, provavelmente, perguntem menos sobre a dor ou facam menos registros do fato. Talvez os pacientes que s80 submetidos & cirurgia laparoscépica sejam em geralinstruldos a voltar ao trabalho mais cedo do que aqueles que ppassam por uma cirurgia aberta, Se tiver ocorrido qualquer um desses fatos, os resultados poderiam estar relacionados a diferencas sisteméticas na forma como os pacientes foram selecionados para o procedimento laparoscépico, como eles relataram seus sintomas ou ‘como foi dito a eles a forma de proceder ~ em vez de representarem uma real diferenca nas taxas de sucesso. Como discutido no Capitulo 6, existem maneiras para que nao ocorram esses possivels vieses. Os estudos que evitaram esses vieses concluiram que os pacientes ssubmetidos & cirurgia laparoscépica realmente apresentavam menos dar ap6s a cirurgia,além de um retomo alguns dias mais cedo 20 trabalho. A cirurgialaparoscépica, porém, & mais demorada, e diversos estudos mostraram que pacientes submetidos a ela apresentaram ‘complicacdes mais graves, bem como uma taxa mais alta de recidiva, sobretudo em homens mais velhos (11). Em resumo, estudos cuidadosos constataram que a escolha entre os dols procedimentos nio é tao simples assim.‘As observagées dos pacientes (seja para o cuidado do paciente ou para pesquisa) so particularmente suscetiveis a vieses. © processo tende a ser desorganizado. Como participantes em um estudo, os seres humanos tendem a ter 0 desconcerrante habito de fazer 0 que preferem e nio 0 que seria necessitio para produzir respostas cientificamente rigorosas. Quando os pesquisadores tentam conduzir um experimento como seria feito em laboratério, as coisas tendem a dar errado. Algumas pessoas se recusam a participar, enquanto outras desistem ou escolhem outro tratamento. Além disso, 0 clinicos estio inclinados a acreditar que suas terapias tém sucesso. (A maiori pensassem diferente.) Essa atitude, tio importance na prética da medicina, roma as observagées clinicas especialmente vvulneriveis a viés. Embora dezenas de vieses tenham sido definidos (12), a maioria se enquadra em uma de trés categorias amplas (Tabela 14), \Viés em observacées clinicas Viés de selecio (corre quando séo feitas comparacdes entre grupos de pacientes que diferem em outros determinantes de desfecho, além do que esta sendo estudado. Viés de aferigao corre quando 0s métodos de afericio so diferentes entre grupos de pacientes. Vis de confusio (confundimento) Ocorre quando dois fatores estéo associados (andam juntos) eo feito de um se confunde com 0 efeto de outro ou é distorcido por ele, Viés de selecdo O wids de selegio ocorre quando sio feitas comparagées entre grupos de pacientes que diferem de outras maneiras que néo 0s principais fatores sob estudo, manciras essas que afetam o desfecho. Os grupos de pacientes frequentemente diferem de ‘muitas manciras ~ idade, sexo, gravidade da doenca, presenga de outras doengas, cuidado que recebem e assim por diante. Caso se compare a experiéncia de dois grupos que diferem quanto a uma determinada caracteristica de interesse (p. ex., uum tratamento ou uma causa que se suspeite ser a da doenca), mas que sio também diferentes quanto a essas outra ‘maneiras, eas diferengas sio relacionadas ao desfecho, a comparacio estard enviesada e pouco poderd ser concluido sobre os efeitos independentes das caracteristicas de interesse. No exemplo da herniorrafia,o viés de selecdo teria ocortido se 0: pacientes submetidos a0 procedimento laparoscépico fossem mais saudaveis do que os que sofreram uma cirurgia aberta. Viés de afericao 0 wids de afericao ocorre quando os métodos de aferigio levam a resultados incorretos sistematicamente, Os niveis da pressdo arterial sao preditores poderosos de doenga cardiovascular. No entanto, multiplos estudos demonstraram que medi 2 presséo arterial nao € tao simples quanto parece. Para aferila corretamente, deve-se utilizar um tamanho de mangulto maior para ‘adultos acima do peso e obesos, posicionar o paciente de forma que o bra¢o fique abaixo do nivel do atrio direito e que ele nao tenha ‘que manter 0 brago elevado, fazer a afericdo em um ambiente calmo e repeti-la varias vezes. Se qualquer desses procedimentos nao for feito de modo correto, as afericdes provavelmente estardo incorretase sistematicamente elevadas. Um outro fator que leva aleituras de pressio arterial sistematicamente elevadas, algumas vezes chamados “hipertensio do jaleco branco" (Figura 1.3), ocorre quando a pressdo ¢ aferida por médicos, sugerindo que a consulta médica cause ansiedade nos pacientes. No entanto, 0s clinicos que esvaziam 0 ‘manguito mais répido que 2-3 mm/s ao provavelmente subestimar a pressao sistélica (mas superestimar a diastlica). Estudos também cdemonstraram uma tendéncia de os clinicas registrarem valores que estejam no nivel normal em pacientes no limite para pressao arter alta, Eros sisteméticos na afericdo da presséo arterial podem, portanto, levar a excesso ou falta de tratamento de pacientes na pratica clinica. A pesquisa clinica baseada em afericoes da pressio arterial feitas durante o cuidado rotineira de pacientes pode levar a resultados tenganosos, a menos que procedimentos cuidadosamente padronizados sejam usados. sses tipos de vieses levaram ao desenvolvimento de instrumentos de aferic5o da pressio arterial que no envolvem as mos e o ouvido humano, além de diretrizes que recomendam a Confiragao do diagnéstico com miltiplas eituras fora do consultéri (13).stolica (mmHg) ao sis! Enfermeiro Aumento na press: 0 5 10 Duragao da consulta (minutos) Figura 1.3 Hipertenséo do jaleco branco. Aumento na pressao sistélica, determinado por monitoracao continua da pressio intra-arterial, quando a pressdo ¢ aferida manualmente por um médico ou por enfermeiro sem vinculo prévio com 0 paciente. (Redesenhada com permissio de Mancia G. Parati G, Pomidossi G, et al. Alerting reaction and rise in blood pressure during measurement by physician and nurse. Hypertension 1987;9:209-215.) Viés de confusdo (confundimento) O Wids de confusio (ou confundimento) pode ocorrer quando se tenta descobrir se um fator, como um comportamento ou exposigio a um medicament, é por sis6, uma causa de doenca. Se esse fatorestiver associado ou “andar junto” com outro fator, que esté por sua ver relacionado ao desfecho, o efeito de um pode ser confundido ou distorcido pelo efeito do outro. ‘Suplementos de antioxidantes, como as vitaminas A, Ce E, s80 populares entre o piiblico leigo. Os estudos e experimentos laboratoriais ‘com pessoas que optaram por usar antioxidantes sugeriram que os antioxidantes previnem doenca cardiovascular e determinados tipos de cancer. No entanto, cuidadosos ensaios cinicos randomizados, capazes de evitar 0 viés de confusio, no mostraram grandes efeitos dos antioxidantes (14), De fato, quando os resultados desses estudos foram combinados, 0 uso de antioxidantes, especialmente em altas doses, fol associado a um pequeno aumento, no reduco, nas taxas de mortalidade. Como podem os resultados dos estudos iniciais, serem Interpretados com 0s achados opostos dos estudos posteriores cuidadosamente controlados? Sugariu-se que houve viés de Confusio, como mostra a Figura 1.4, As pessoas que ingerem antioxidantes por conta propria tendem a fazer outras coisas de forma diferente daqueles que nao tomam antioxidantes ~ como fazer mals exercicios, culdar do peso, comer mais vegetais e no fumar ~ podem ser essas atividades, nao os antioxidantes, que levaram a uma redugao na taxa de mortalidade nos estudos que nso randomizaram a intervengéo.PREVENCAO INGESTAO DE ANTIOXIDANTS: —> CARDIOVASCULARES — Uso de aspirina Atividade fisica Indice de massa corporal Tabagismo Historia familiar Dieta Figura 1.4 Viés de confusao. A relacdo entre ingestao de antioxidantes e risco de doencas cardiovasculares & potencialmente confundida pelas caracteristicas do paciente e por comportamentos relacionados tanto ao uso de antioxidantes quanto ao desenvolvimento de doencas cardiovasculares. ‘A. maioria das pesquisas clinicas, sobretudo estudos que observam pessoas durante um perfodo de tempo, rotineiramente tentam cvitar 0 viés de confusio, “controlando” possiveis variéveis confundidoras na anilise (ver 0 Capitulo 6). Varisveis como idade, sexo e raga quase sempre sio analisadas como potenciais confundidoras, pois muitos desfechos de satide variam de acordo com clas. Estudos que envolvem comportamento humano (como a ingestéo regular de antioxidantes) sio especialmente propensos a viés de confusio, uma vez que 0 comportamento humano é tio complexo {que é dificil analisar todos os fatores que podem influencié-lo, ‘Uma varidvel nao precisa ser a causa da doenga ou outra condigéo de interesse para ser uma variivel confundidora. Ela pode simplesmente estar relacionada & condi¢éo em um determinado banco de dados, devido ao viés de selecio ou a0 caso, mas no relacionada na natureza. Seja a rela¢do apenas nos dados ou na sua origem, a consequéncia é a mesma: a impressio errénea de que o fator de interesse é uma causa real e independente quando, na verdade, nao é. (O vies de selegio e 0 de confusio estio relacionados. Entretanto, eles sio descritos separadamente, porque apresentam problemas em pontos diferentes de um estudo clinico. O viés de selecao é relevante principalmente quando os pacientes ‘sao escolhidos para a investigacao ¢ é importante no planejamento de um estudo. E necessario tratar do viés de confusio durante a analise dos dados, apds as observagéesjé terem sido feitas. Um mesmo estudo pode envolver diversos tipos de vieses a0 mesmo tempo. a: Surgiram preocupacées de que o consumo de cafeina durante a gravidez pudesse levar a desfechos fetals adversos. Seria antiético determiner se a cafeina & perigosa para os fetos realizando um experimento delineado para que algumas gestantes ingerissem altas ‘quantidades de cafeina, enquanto outras nao, de modo que os pesquisadores tém geralmente estudado o que acontece durante a ‘gestagdo conforme a quantidade de cafeina ingerida, Porém, foram demonstrados varios vieses em muitos desses estudos (15,16). Pode ter ocorride viés de afericéo, uma vez que muitos estudos se fizeram valer do relato das gestantes quanto ao consumo de cafeina, Um cestudo demonstrou viés de meméria, um tipo de viés de afericéo que se refere 20 diferencial nas recordacées de pessoas que apresentaram um desfecho adverso, em comparagao com aquelas que tiveram um desfecho normal. Descobriu-se uma associagao entre consumo de cafeina e aborto espontineo quando as mulheres foram entrevistadas apés o aborto, mas no quando elas foram ‘questionadas sobre o consumo antes do aborto (17). Se algumas mulheres foram recrutadas para os estudos sobre cafeina durante as consultas de pré-natal (mulheres com maior probabilidade de serem particularmente cuidadosas com a sade) e outras recrutadas nofinal da gestacao, as diferentes abordagens para recrutamento poderiam levara viés de selecd0, o que poderta invaidar os resultados. Por fim, sabe-se que 0 consumo excessive de café esti assoclado ao tabagismo, a maior consumo de alcool e geralmente a ura menor Consciéncia da sade, tudo isso podends levar ao confundimento de qualquer associacao entre cafeina e desfechos fetals adversos, © potencial para viés nao significa que o viésesteja realmente presente em um estudo ou, se estiver, que teria um efeito suficientemente grande nos resultados para ter relevincia. Para um pesquisador ou um leitor lidar de forma adequada com 0 viés, & necessitio primeiro saber onde e como procurar por ele e o que pode ser feito. Mas nio se deve parar por Também € necessério determinar se 0 viés esta de fato presente ¢ qual € 0 seu tamanho provavel e, entio, decidir se é importante o bastante para modificar as conclusoes do estudo de forma clinicamente relevance. Acaso ‘As observagées sobre as doengas sio normalmente feitas em uma amostra de pacientes, uma ver que nio & possivel estudar todos os pacientes que apresentam a doenca em questio. Os resultados de uma amostra néo enviesada tendem as aproximar do valor verdadeiro. No encanto, uma determinada amostra, mesmo se selecionada sem viés, pode representat erroneamente a situagéo na populagio como um todo por causa do acaso. Se as observagées fossem repetidas em mais amostras de pacientes da mesma populagio, os resultados iriam se aglomerar em torno do valor verdadeito, com um ‘timer maior deles pr6ximos, em vez de distantes, do valor verdadeiro. A divergéncia entre a observagio em uma amostr 0 valor verdadeiro na populagio, devido exclusivamente ao acaso, chama-se variago Todos nés estamos familiarizados com 0 acaso como uma explicagio de por que uma moeda, quando jogada para 0 alto, digamos, cem vezes, nio resulta em cara em 50% delas. O mesmo efeito, a variagio aleat6ria, aplica-se quando se ‘comparam os efeitos do procedimento laparoscépico ¢ da cirurgia aberta para hérnia inguinal, j discutidos. Suponha que todos os vieses tenham sido removidos de um estudo sobre os efeitos dos dois procedimentos. Suponha, também, que os dois procedimentos sejam, na verdade, igualmente eficazes em termos de dor pés-operatoria, cada um seguido por dor em 10% dos pacientes. Mesmo assim, exclusivamente em decorréncia do acaso, um tinico estudo com um niimero pequeno de pacientes em cada grupo de tratamento poderia facilmente descobrir que os pacientes ficam melhores com 2 laparoscopia do que coma cirurgia aberta (ou vice-versa). O acaso pode afetar todos os estigios envolvidos nas observagées clinicas. Na avaliagio das duas formas de reparo de hérnia inguinal, a variagio aleatéria ocorre na amostragem dos pacientes para o estudo, na selegio dos grupos de tratamento ¢ nas aferigées de dor e de retorno ao trabalho, ‘Ao contririo do viés, que tende a distorcer os resultados para uma direcéo ou outra, a variagio aleatéria tem tanta probabilidade de resultar em observagées acima do valor verdadeiro quanto abaixo. Consequentemente, a média de ‘muitas observagées no enviesadas em amostras tende a se aproximar do valor verdadeiro na populagéo, embora isso posss rio ocorrer com os resultados de amostras pequenas. No caso do reparo da hérnia inguinal, miiltiplos estudos, quando avaliados em conjunto, mostraram que o reparo laparosc6pico resulta em menos dor nos primeiros dias apés a cirurgia. A statistica pode ser utilizada para estimar até que ponto o acaso (variacéo aleatéria) ¢ responsivel pelos resultados de uum estudo clinico. © conhecimento sobre estatistca também pode auxiliar a reduzir 0 papel do acaso ao ajudar a elabora um melhor delineamento ¢ plano de andlises. Entretanto, a variagio aleatéria nunca pode ser totalmente eliminada, de forma que 0 acaso sempre precisa ser considerado quando se avaliam os resultados de observagées clinicas. O papel do acaso em observagées clinicas sera discutido em mais detalhes no Capitulo 11. Os efeitos do viés e do acaso sao cumulativos ‘As duas fontes de erro ~ viés ¢ acaso ~ nao siéo mutuamente exclusivas. Na maioria das situages, ambos estio presentes. A relacéo entre eles é ilustrada na Figura 1.5. A medida da pressio diastélica em um iinico paciente é usada como exemplo; cada ponto representa uma observacéo daquele paciente. A pressio arterial verdadeira, que ¢ de 80 mmElg para esse paciente, pode ser obtida por meio de uma cénula intra-arterial, mas esse método nao é factivel para aferigdes de rotina. A pressio arterial € em geral medida indiretamente, utilizando um esfigmomanémetro (um manguito de pressio arterial). Como foi discutido em um exemplo anterior, 0 instrumento mais simples é propenso a erro ou desvio do valor verdadeiro. Na figura, o erro é representado por todas as leituras do esfigmomandmetro que ficam & direita do valor verdadeiro. O desvio das leituras do esfigmomandmetro para valores mais clevados (viés) pode ter diversas explicagées (por exemplo, um tamanho de manguito errado, paciente ansioso ou “hipertensio do jaleco branco”). As leituras da pressio arterial individual rambém estio sujeitas a erro devido 4 variagio aleatéria na medigio, como ilustrado pela dispersio das leituras do esfigmomanémetro em torno do valor médio (90 mmHg).Pressdo arterial Medida da verdadeira (canula pressao arterial intra-arterial) (esfigmomanémetro) Numero de observacgées 80 90 Pressdo diastélica (mmHg) Figura 1.5 Viés e acaso. Pressao arterial verdadeira por cateter intra-arterial e aferigao clinica por esfigmomanémetro. ‘A razio principal para a distingio entre viés ¢ acaso é que eles sio tratados de forma diferente. Em teoria, 0 viés pode ser evitado pela condugao de investigacées clinicas apropriadas ou pode ser corrigido durante a andlise dos dados. Se nao for eliminado, o viés pode ser frequentemente detectado pelo leitor perspicaz. Grande parte deste livro é sobre como reconhecer, evitar ou minimizar 0 viés. O acaso, no entanto, nao pode ser eliminado, mas sua influéncia pode ser reduzida por meio de um delincamento de pesquisa apropriado, ¢ o efcito remanescente pode ser estimado pela estatistica. Nao ha tratamento estatistico capaz de corrigir os vieses desconhecidos nos dados. Alguns estatisticos chegam a sugerir que a estatistica nao deve ser aplicada a dados que sejam vulneriveis ao viés em consequéncia de um mau planejamento de pesquisa, para néo dar uma falsa respeitabilidade a um trabalho fundamentalmente enganoso. Validade interna e externa ‘Ao fazer inferéncias sobre uma populagio a partir da observagio de uma amostra, os clinicos precisam decidir sobre duas questées fundamentais. Em primeiro lugar, as conclusées da pesquisa sio corretas para as pessoas na amostra? Em segundo, se sio, a amostra representa de forma adequada os pacientes que lhes interessam mais, o tipo de pacientes que atendem ou, talvez, um paciente especifico (Figura 1.6)?Todos os pacientes com a condigao clinica VALIDADE de interesse INTERNA Viés de selecdo Viés de afericao e de confuséo CONCLUSAO VALIDADE EXTERNA (capacidade de generalizacao) Figura 1.6 Validade interna e externa. A validade interna é o grau em que os resultados de um estudo esto corretos para a amostra de pacientes sob andlise. E “interna” porque se aplica as condigées do grupo especifico de pacientes sendo observado, ¢ nao necessariamente a outros. A validade interna da pesquisa clinica é determinada pela forma como o delineamento, a coleta de dados e as andlises sio conduzidos e é ameacada por todos os vieses e variagdes aleatérias jé discutidos. Para que uma observacio clinica seja ttl, a validade interna é uma condicio necesséria, mas insuficiente. externa é o quanto os resultados de um estudo se aplicam em outros cendrios. Um outro termo para isso é . Para um clinico, é a resposta & questio: “Presumindo que os resultados de um estudo sejam verdadeiros, eles podem ser aplicados aos meus pacientes também2”, A capacidade de generalizagdo expressa a validade de se presumir que os pacientes em um estudo séo semelhantes a outros pacientes. Estudos com boa validade interna sio generalizéveis a pacientes muito parecidos com aqueles do estudo. Entretanto, tum estudo incontestével, com validade interna alta, pode ser totalmente enganoso se os resultados forem generalizados aos pacientes errados. Qual é taxa de morte a longo prazo da anorexia nervosa, um transtomno alimentar que aflige principalmente mulheres jovens? Em uma sintese de 25 estudos, a mortalidade estimada foi de 15% em 30 anos, quase sels vezes maior que a populacao geral sem anorexia demesma idade e sexo (18) Esses estudos, como a maioria das pesquisasclinicas, foram realizados com pacientes identificados em centros de referencia, onde os casos relativamente graves so atendidos. Um estudo de todos os pacientes que desenvolveram anorexia em uma populagao definida forneceu uma ideia diferente dessa doenga. Os pesquisadores da Mayo Clinic conseguiram identificar todos os pacientes que desenvolveram a doenca em sua cidade, Rochester, Minnesota, entre 1935 e 1989 (19), A mortalidade por todas as causas com 22 anos de sequimento nao foi pior do que nas pessoas sem anorexia nervosa de mesma idade e sexo. Discrepancias semelhantes entre taxas de mortalidade baseadas na comunidade e aquelas baseadas em centros de referéncia foram encontradas em estudos de ‘anorexia na Suéciae na Finlandia (20,21) Portanto, embora alguns pacientes de fato morram de anorexia nervosa, a maioria dos estudos ppublicados superestima muito orisco, provavelmente porque relatam a experiéncia com casos mals graves. A capacidade de generalizacio das observag6es clinicas, mesmo daquelas com validade interna alta, é uma questio de julgamento pessoal, sobre a qual pessoas sensatas podem discordar. Frequentemente surge um dilema quando os elinicos precisam decidir sobre utilizar ou nao os resultados de um estudo bem conduzido para definir a conduta para um paciente com mais idade do que © grupo estudado, de um sexo diferente ou mais doente. Por exemplo, pode ser que um tratamento que funcione bem em homens jovens ¢ saudéveis faga mais mal do que bem a mulheres mais velhas e mais doentes. ‘A capacidade de generalizagio raramente pode ser interpretada de forma satisfat6ria a partir de apenas um estudo. Até mesmo uma populacio definida com base geogrifica € uma amostra enviesada de outras populagées. Por exemplo, 0: pacientes hospitalizados sio amostras enviesadas dos residentes de uma cidade; cidades, de estados; estados, de regides ¢ assim por diante. © melhor que o pesquisador pode fazer acerca da capacidade de generalizacio garantir a validadc interna, atuar de forma que a populacio do estudo se enquadre na questio da pesquisa, descrever os pacientes do estudo cuidadosamente evitar estudar pacientes que sejam tio incomuns que a experiéncia com eles possa ser generalizada somente para um niimero pequcno de pessoas. Cabe entéo a outros estudos, em outros cendrios, ampliar a capacidade de generalizagio. INFORMACOES E DECISOES As principais preocupagies deste livro sio a qualidade das informagies clinicas ¢ a sua corteta interpretagio, A tomada de es é uma outra questio. f verdade que as boas decisdes dependem de boas informagées, mas elas envolvem muito mais, incluindo julgamencos de valor e o balango dos riscos e dos beneficios, que competem entre si Nos iltimos anos, a tomada de decisio médica vem se tornando uma disciplina valorizada por mérito proprio. O campo inclui estudos qualitativos de como os clinicos tomam.decisées € como 0 processo pode softer vieses e set melhorado, Também inclui métodos quantitativos, como anilise de decisio, de custo-beneficio e de custo-efetividade, que colocam o processo de tomada de decisio de uma forma explicita, de modo que seus componentes e as consequéncias de se atribuir virias probabilidades e valores para eles possam ser examinados. Os pacientes e 0s clinicos tomam decisées clinicas. Na melhor das hipéteses, eles tomam decisées em conjunto, um processo denominado tomada de decisio compartilhada, rcconhecendo que a expetiéncia de ambas as partes sic complementares. Os pacientes sio especialistas no que eles esperam obrer de seu cuidado médico, devido a suas cexperiéncias e preferéncias singulares. Eles podem ter descoberto muitas informagées sobre a sua doenca (p. ex., pela internet), mas néo estio certos de como discriminar entre alegagées veridicas e errdneas. Os médicos sio especialistas em avaliar a possbilidade de alcangar os objetivos dos pacientes e em como fazé-lo. Para isso, eles dependem do corpo de cevidéncias de pesquisa ¢ da capacidade, com base nos principios da epidemiologia clinica, de distinguir entre evidéncias fortes e fracas. E claro que os clinicos também trazem para a consulta sua experiéncia de como a doenga se apresenta € a consequéncias humanas do cuidado, como a sensacio de ser intubado ou de sofrer uma amputacio, com as quais os pacientes podem estar pouco familiarizados. Para que os clinicos possam fazer sua parte nesse trabalho de equipe, eles precisam ser especialistas na interpretagio das informagées clinicamente relevantes. ‘As preferéncias dos pacientes ¢ as evidéncias cientificas sélidas sio a base para a escolha entre as opgées de cuidado & saiide, Por exemplo, um paciente que sofie de valvulopatia cardiaca pode preferir a possibilidade de uma vida saudavel a longo prazo oferecida pela cirurgia, cmbora cla esteja associada com desconforto ¢ risco de morte a curto prazo. O clinico, instrumentado com leitura critica ¢ habilidade comunicativa, pode ajudar o paciente a entender a magnitude dos potenciais riscos e beneficios e com que grau de certeza eles foram estabelecidos. ‘Alguns aspectos da andlise de decisio, como a avaliacio dos testes diagndsticos, estio incluidos neste livro. Porém, este livro nao se aprofunda na tomada de decisio clinica em si. A razio para isso é que a qualidade das decisses depende das informagées usadas para tomé-las, ¢ possivel encher um livro com os fundamentos da coleta ¢ interpretagio das informagées clinicas. ORGANIZAGAO DESTE LIVRO Na maioria dos livros-texto sobre m: quest6es clinicas tradicionais: diagnéstico, evolucio clinica, tratamento e assim por diante. Porém, a maioria dos livros de epidemiologia € organizada em relagio a estratégias de pesquisa, como ensaios clinicos, questionérios, estudos de caso- ina clinica, as informagées sobre cada doenga estio apresentadas como respostas acontrole e assim por diante, Essa maneira de organizar um livro pode ser titil para quem realiza pesquisas clinicas, ma costuma ser estranha para os médicos. O liv € organiza principalmente de acordo com os problemas que 0s cliicos encontram 20 cuidar dos pacientes (Tabela 1.1). A Figura 1.7 ilustra como essas questées correspondem 2os capitulos do livro, tomando a infecsio pelo HIV como exemplo. As questées se relacionam a histéria natural completa da doenca, do momento em que as pessoas sem o virus so expostas ao risco, passando por quando alguns adquirem a doenca ¢ se tornam pacientes, por meio das complicasées da doenga, doensas definidoras de Aids, até a sobrevida ou a morte. Cada capitulo descreve as estratégias de pesquisa usadas para responder aquelas quest6es clinicas do capiculo, Algumas estratégias, como estudos de coorte, so titeis para responder a diversos tipos diferentes de questées clinicas. Para fins de aprescntacao, cada estratégia ¢ a discusséo principal em um capitulo, sendo referenciada cm outros capitulos quando for relevante.Tépico do Historia natural capitulo Pagina Populacao em risco Fatores de risco Causa p. 205 Sexo sem protecao. Risco p.79, 92, 111 Compartithar seringas Prevencao ip. 162 Infeccao Frequéncia —p. 17 Anormalidade p. 31 Diagnéstico p53 Prevencgo ip. 162 Inicio da doenca Infeccao priméria Doenca definidora da Aids ‘Sarcoma de Kaposi Infeccao por Pneumocystis Infeccdo disseminada por ‘Mycobacterium avium Tratamento © Tratamento p. 142 GermpZse i) Desfechos vy Prognéstico p. 126 Morte Doente por causa da Aids Bem-estar Figura 1.7 Organizagéo deste livro em relacdo a histéria natural da infeccdo pelo virus da imunodeficiéncia humana (HIV). Os Capitulos 11, 13 e 14 descrevem temas transversais, que se relacionam a todos 0s pontos na histéria natural de uma doenca.Questées de revisao ‘As questées 1.1 a 1.6 baseiam-se no caso clinico a seguir. Uma mulher de 37 anos sofrendo de dor lombar nas tiltimas 4 semanas quer saber se vocé recomenda cirurgia. Vocé prefere embasar suas recomendagées de tratamento em evidéncias de pesquisas, sempre que possivel. No melhor estudo que vocé consegue encontrar, os pesquisadores revisaram os registros médicos de 40 homens consecutivos com dor lombar sob cuidados na clinica, Destes, 22 foram encaminhados para cirurgia e outros 18 permaneceram sob cuidados médicos sem cirurgia. O estudo comparou as taxas de dor incapacitante apés 2 meses. Todos os pacientes tratados com cirurgia ¢ dez dos que receberam tratamento médico continuaram consultando a clinica durante esse perfodo. As taxas de alivio da dor foram levemente mais altas nos pacientes submetidos & cirurgia. Para cada uma das questées abaixo, escolha a resposta que melhor corresponde & ameaca a validade. 1.1 Uma vez. que existem relativamente poucos pacientes nesse estudo, ele pode dar uma impressio errénea do efeito real da cirurgia A Vis de selecao BViés de aferigio C’Viés de confusio DAcaso E Validade externa (capacidade de generalizagao) 1.2 Os resultados desse estudo podem nio se aplicar a sua paciente, uma mulher, porque todos os pacientes do estudo eram homens. A Viés de selecio B Viés de aferigio C Viés de confusio DAcaso E Validade externa (capacidade de generalizagio) 1.3 Menos pacientes que nio softeram a cirurgia permaneceram sob os cuidados da clinica 2 meses apés a cirurgia. A Viés de selecéo B Viés de afericio C Viés de confusio DAcaso E Validade externa (capacidade de generalizacio) 1.4 Os pacientes que foram indicados para cirurgia eram mais jovens ¢ estavam em melhores condigées fisicas do que aqueles que permaneceram sob cuidado médico. AViés de selegio B Viés de afericio C Viés de confusio DAcaso E Validade externa (capacidade de generalizaco) 1.5 Em comparagdo com os pacientes que tiveram somente o tratamento medicamentoso, os que foram submetidos & cirurgia podem ter estado menos propensos a relatar qualquer dor que tenham sentido e os médicos responsiveis ‘menos inclinados a registrar 0 fato. AViés de selegio B Viés de afericio C’Viés de confusio DAcaso E Validade externa (capacidade de generalizacio) 1.6 Os pacientes que nao apresentavam outras condig6es médicas tiveram maior probabilidade de recuperagio ¢ de ser encaminhados para a cirurgia. AViés de selegio BViés de aferigio CC Vies de confusio DAcasoE Validade externa (capacidade de generalizagio) Para as questées 1.7 a 1.11, selecione a melhor resposta. 1,7 A histamina € um mediador inflamatério em pacientes com rinite alérgica. Com base nesse fato, qual dos itens a seguir é verdadeiro? AOs firmacos que bloqueiam os efeitos das histaminas aliviario os sintomas. B Uma queda nos niveis de histamina no nariz é um marcador confidvel do sucesso clinico. COs anti-histaminicos podem ser efetivos, e seus efeitos sobre os sintomas (como prurido no nariz, espirros ¢ congestéo) devem ser estudados em pacientes com rinite alérgica. D Outros mediadores néo so importantes. E Se os exames de laboratério da doenga forem convincentes, a pesquisa clinica ser desnecessitia. 1.8 Qual das seguintes afirmagoes sobre amostras de populacdes esté incorreta? AAs amostras de populagées podem ter caracteristicas que diferem da populagio, mesmo que os procedimentos de amostragem corretos tenham sido seguidos. B As amostras de populacées sio a tinica forma plausivel de estudar a populacio. C Quando a amostra da populasao ¢ selecionada corretamente, a validade externa é assegurada. D As amostras de populacées devem ser selecionadas de forma que cada membro da populagao tenha uma probabilidade igual de ser escolhido. 1.9 Voce esté tomando uma decisio sobre o tratamento de um homem de 72 anos que softe de cancer de célon. Vocé esté ciente dos diversos estudos bons que demonstraram que uma determinada combinacio de firmacos prolonga a vida dos pacientes que sofiem de cancer de célon. Entretanto, todos os pacientes nesses estudos eram muito mais jovens. Qual das afirmagées abaixo esté correta? ‘A Diante desses estudos, a decisio sobre o tratamento é uma questao de julgamento pessoal. B Basear-se nesses estudos para decidir sobre seu paciente é chamado de validade interna. COs resultados nesses estudos sio afetados pelo acaso, mas néo por viés. 1.10 Um estudo foi conduzido para determinar se exercicios regulares reduzem o risco para cardiopatia coronariana (CC). Um programa de exercicios foi oferecido para funciondrios de uma fibrica, ¢ as taxas de eventos coronarianos subsequentes foram comparadas em funcionérios que se voluntariaram para © programa ¢ aqueles que néo se voluntariaram. O desenvolvimento de CC foi determinado por meio de check-ups regulares voluntétios, incluindo uma anamnese cuidadosa, um eletrocardiograma e uma revisio dos registros de satide de rotina. Surpreendentemente, ‘os membros do grupo de exercicios apresentaram maior taxa de CC, mesmo que poucos fumassem cigarros. O resultado é menos provavel de ser explicado por qual das seguintes afirmacbes? As voluntérios tinham mais risco de desenvolver CC do que aqueles que néo se voluntariaram, Ba verdade, os voluntérios ndo aumentaram seus exercicios, € 0 volume de exercicios foi o mesmo para os dois grupos, COs voluntétios realizaram mais check-ups e, assim, os infartos do miocérdio silenciosos tinham mais chances de ser diagnosticados no grupo que se exercitava. istoles ventriculares estao associadas a um maior risco de morte stibita em decorréncia de arritmia fatal, Imente em pessoas que apresentam outras evidéncias de doenca cardiaca. Vocé leu que existe uma nova medicacio para extrassistoles ventriculares. Qual é a informagio mais importante que voce gostaria de saber antes de prescrever essa medicagio a um paciente? AO mecanismo de agio da medicagio. B Qual a eficicia da medicagio na prevengio de extrassistoles ventriculares em pessoas que a utilizam em comparagio com aquelas que nio a utilizam? CA taxa de morte sibita em pessoas semelhantes que usam ¢ que nio usam a medicacio, As questées 1.12. a 1.15 se baseiam no caso clinico a seguir. ‘Uma vez que relatos sugeriram que estrogénios aumentam 0 risco de cogulos, um estudo comparou a frequéncia do uso de contraceptivos orais entre mulheres internadas em um hospital com tromboflebite e um grupo de mulheres internadas por outras razées. Os registros médicos foram revisados em busca da indicagio de uso de contraceptivo oral nos dois ‘grupos. Constatou-se que as mulheres com tromboflebite estavam usando mais contraceptivos orais que as mulheres internadas por outras razdes. Para cada uma das afirmagées abaixo, escolha a nica resposta correspondente 4 ameaca a validade.LL 2. Mulheres com tromboflebite podem ter relatado o uso de contraceptivos mais acuradamente que mulheres sem a doenca, pois elas se lembram de ter ouvido sobre a associacio. AViés de selecio BViés de afericio C Viés de confusio DAcaso_ E Validade externa (capacidade de generalizacio) 1.13 Os médicos podem ter questionado as mulheres com tromboflebite mais cuidadosamente quanto 20 uso de contraceptivos do que as mulheres sem a doenga (e registrado as informagdes com mais cuidado no prontudrio ‘médico), pois sabiam que o estrogénio poderia causar codgulos. A Vis de selecao B Viés de aferi C Viés de confusio DAcaso_ E Validade externa (capacidade de generalizagio) 1.14 0 niimero de mulheres no estudo era pequeno. AViés de selegio B Viés de afericao C Viés de confusto DAcaso E Validade externa (capacidade de generalizagio) 1.15 As mulheres com tromboflebite foram internadas no hospital por médicos que trabalham em bairros diferentes dos ‘médicos das mulheres que nao tinham tromboflebite. AViés de selecio E Validade externa (capacidade de generalizagio) Respostas no Apéndice A. 1 FERENCIAS Home PD, Pocock SJ, Beck-Nielsen H, et al. 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Populagéo dindmica Populacéo em risco Amostraaleatéria ‘Amostra probabilstica Fragéo amostral Superamostra ‘Amostras de conveniéncia ‘Amostragem de disponibilidade Epidemia Pandemia Curva epidemica Endemi ‘No Capitulo 1, apresentamos as questdes &s quais os clinicos precisam responder & medida que cuidam dos pacientes. ‘As respostas sio geralmente na forma de probabilidades e apenas raras vezes de certezas. As frequéncias obtidas por meio de pesquisas clinicas sio a base para as estimativas de probabilidade no cuidado do paciente. Neste capitulo, descrevemos as expressbes basicas de frequéncia, como elas sio obtidas a partir da pesquisa clinica e como reconhecer as ‘ameacas & sua validade.Um homem de 72 anos apresenta sintomas com evolucao lenta de aumento da frequéncia urinaria,dificuldade para iniciar a micca0 @ {gotejamento pés-micclonal. O exame do toque retal revela aumento simétrico da prostata, mas nenhum nédulo. As medicdes do fluxo Urinério mostram reducao do fluxo, e o antigeno prostatico especifico (PSA) sérico ndo esté elevado. O diagnéstico do clinico & de hiperplasia prostatica benigna. Para decidir sobre 0 tratamento, 0 clinico e o paciente precisam pesar os beneficios e os riscos das vérias ‘opcdes terapéuticas. Para simplifcar, digamos que as opgdes sio terapia medicamentosa ou cirurgia. O paciente pode decidir pelo tratamento medicamentoso, mas corre o risco de agravamento dos sintomas ou de doenca renal obstrutiva, uma vez que o efeito do tratamento no ¢ t3o Imediato quanto 0 da citurgla, Ou ele pode optar pela cirurgia obtendo alivio Imediato dos sintomas, mas com 0 risco de mortalidade operatéria e, no longo prazo, incontinénca urindria e disfuncSo sexual, Decisées como essa, que o clinico ¢ 0 paciente precisam tomar, sio tradicionalmente chamadas de “julgamentos clinicos” ¢ se baseiam na experiéncia & beira do leito € nos ambulatérios. Em anos recentes, a pesquisa clinica se tornou tio forte ¢ vasta que é possivel fundamentar o julgamento clinico também nas probabilidades — ou frequéncias — baseadas ‘em pesquisa. As probabilidades de doenca, melhora, deterioracio, cura, efeitos colaterais e morte formam a base par responder & maioria das questées clinicas. Para esse paciente, um julgamento clinico sélido necessita de informacées acuradas sobre como seus sintomas ¢ complicagées do tratamento irio se alterar com o tempo, de acordo com 0 tratamento escolhido. AS PALAVRAS SAO SUBSTITUTOS ADEQUADOS PARA OS NUMEROS? Os médicos frequentemente expressam as probabilidades com palavras (p. ex., geralmente, algumas vezes, raramente), em vex de niimeros. A substituigao dos ntimeros por palavras é conveniente e evita que se faga uma afirmativa precisa quando no se esté certo sobre uma probabilidade. Entretanto, as palavras sio um mau substituto para os ntimeros, pois h4 pouca concordancia quanto 20 significado dos termos mais usados para descrever as probabilidades. xempl Solicitou-se a um grupo de médicos que designassem uma porcentagem para 13 expressbes de probabilidade (1). Esses médicos, no {geral, concordaram com a porcentagem para probabilidades correspondendo a advérbios como "sempre" ou “nunca” para descrever eventos muito provavels ou muito improvaveis, mas nao houve concordancia para expressdas associadas como probabilidades menos lextremas. Por exemplo,afaixa de probabilidades (entre os decis inferior e superior dos médicos) fo! 60 a 90% para “geralmente”, 2 45% para ‘algumas vezes" ¢ 1 2 30% para ‘raramente”. Isso sugere (como 0s autores de um estudo anterior afirmaram) que a “diferenca de ‘pinides entre os médicos com relago a0 manejo de um problema pode refletir dferencas no significado atribuidos as palavras usadas para definir probabilidade” (2), Os pacientes também atribuem probabilidades muito variadas as descrigées com palavras. Em outro estudo, profissionais altamente qualificados que atuam fora do campo da medicina acreditavam que “em geral” referia-se a probabilidades de 35 a 100%; “raramente” significava para eles uma probabilidade de 0 2 15% (3). Portanto, a substituicéo de mimeros por palavras diminui a informasio transmitida. Devem-se usar niimeros sempre que possivel. PREVALENCIA E INCIDENCIA Em geral, as medidas clinicamente relevantes da frequéncia sio expressas em proporgdes, em que o numerador & o niimero de pacientes que sofrem um evento (casos) e 0 denominador é 0 niimero de pessoas em quem 0 desfecho poderia te ocorrido (populagio). As duas medidas bisicas de frequéncia sio a prevaléncia ea incidéncia. Prevaléncia Prevalencia éa fragio (proporgio ou percentual) de um grupo de pessoas que possui uma condigio ou desfecho clinico em tum dado ponto no tempo. A prevaléncia € medida por meio do levantamento de uma populagio definida, na qual s averigua quem tem ou nao tem a condigao de interesse. A prevaléncia-ponto é medida em um tinico ponto no tempo para cada pessoa (embora as medigdes no precisem ser necessariamente feitas no mesmo momento no tempo-calendirio em todas as pessoas da populagio). A prevaléncia-periodo descreve casos que estavam presentes em qualquer momento durante um determinado periodo de tempo. Incidéns