ORALNA ANTIKOAGULANTNA TERAPIJA
U LEČENJU PLUĆNE TROMBOEMBOLIJE
ORAL ANTICOAGULATION THERAPY IN THE TREATMENT
OF PULMONARY THROMBOEMBOLISM
Maja Omčikus1, 2
Ivan Milivojević 2
1
Medicinski fakultet Univerziteta u Beogradu, Beograd, Srbija
2
Klinika za pulmologiju, Univerzitetski Klinički centar Srbije, Beograd,
Srbija
Korespondencija sa autorom:
Asist. dr Maja Omčikus
Klinika za pulmologiju, Univerzitetski klinički centar Srbije, Dr
Subotića 13, Beograd, Srbija
majaomcikus@gmail.com
Sažetak
Venska tromboembolijska bolest, u koju spadaju plućna
tromboembolija i tromboza dubokih vena je jedan od
najčešćih uzroka morbiditeta i mortaliteta. Lečenje
pacijenata sa akutnom plućnom tromboembolijom
predstavlja izazov zbog širokog spektra kliničke
prezentacije i mogućih ishoda. Antikoagulantna
terapija je osnov lečenja ovih bolesnika. Za postizanje
antikoagulantnog efekta, do nedavno, primenjivali
su se parenteralni antikoagulansi i oralni antagonisti
vitamina K. Ovi lekovi i dalje imaju svoje mesto u
lečenju venske tromboembolijske bolesti, ali novi,
odnosno direktni oralni antikogulansi zamenili su
oralne antagoniste vitamina K zbog svojih povoljnijih
farmakoloških karakteristika. U ovom radu, na osnovu
dostupne literature, kliničkih ispitivanja i vodiča dobre
kliničke prakse, razmatramo potencijalne prednosti i
nedostatke oralnih antikoagulanasa i ističemo kritične
greške u njihovoj primeni.
Ključne reči: plućna tromboembolijska bolest, venska
tromboembolijska bolest, oralni antikoagulansi,
direktni oralni antikoagulansi (DOAK)
Uvod
Plućna tromboembolijska bolest se odnosi na stanje u
kome krvni ugrušak/ugrušci (tromb ili višestruki trombovi)
62 DOI: 10.5937/Galmed2305062O
migriraju iz sistemske cirkulacije do plućne arterije i/ili nje-
nih grana¹. Klinički tok plućne embolije (PE) je raznolik, može
varirati od oblika koji se manifestuje blagim simptomima do
životno ugrožavajućeg stanja koje se leči u jedinicama inte-
nzivnog lečenja1, 2.
Većina trombova nastaje iz dubokih vena donjih ekstre-
miteta. Iz kliničke perspektive, tromboza dubokih vena i PE
se mogu smatrati kontinuumom iste bolesti, a ova dva en-
titeta se često zajedno nazivaju venska tromboembolijska
bolest (VTE)¹. VTE je akutni kardiovaskularni sindrom, treći
po učestalosti, odmah iza akutnog infarkta miokarda i mož-
danog udara³.
Saznanja iz oblasti plućne tromboembolijske bolesti na-
stavljaju da evoluiraju, ali i dalje postoje kontroverze u as-
pektima terapije. Ono što je sigurno, to je da incidencija plu-
ćne embolije raste, najverovatnije zbog boljih dijagnostičkih
mogućnosti i produženja životnog veka u opštoj populaciji
(u razvijenim zemljama sveta). Uprkos povećanju broja obo-
lelih, mortalitet koji se odnosi na akutnu PE nastavlja da
opada. Povećana primena efikasnijih terapija i procedura i
bolje pridržavanje preporuka, imaju značajan pozitivan efe-
kat na prognozu PE poslednjih godina1-4.
Lečenje plućne tromboembolije
Lečenje bolesnika sa plućnom tromboembolijom zahte-
va sistematski pristup koji podrazumeva stratifikaciju rizika
pacijenta, izbor adekvatne terapije i odgovarajuću dužinu
trajanja terapije. Ciljevi terapije u plućnoj tromboemboliji
su adekvatna oksigenacija, hemodinamska potpora (kada
je neophodna), prevencija propagacije tromba i rekurentnih
događaja. Bez obzira na to kako je pacijent stratifikovan pre-
ma riziku, antikoagulantna terapija ostaje najvažniji početni
element lečenja ovih pacijenata1-3. Oralni antikoagulansi,
„stari” i novi, efikasni su u prevenciji i lečenju venske trom-
boembolijske bolesti i smanjenju rizika od moždanog udara
kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom.
Antagonisti vitamina K (VKA) predstavljali su više od 50
godina jedine oralne antikoagulanse u kliničkoj praksi. Iako
su brojne kliničke studije potvrdile njihovu efikasnost, dobro
je poznato da antagonisti vitamina K (varfarin, acenokuma-
rol) poseduju brojne nedostatke kao što su: spor početak i
prestanak delovanja, mala terapijska širina, prilagođavanje
doziranja i brojne interakcije sa hranom i drugim lekovima⁵.
 Antagonisti vitamina K i dalje imaju ulogu u lečenju i
prevenciji plućne tromboembolije, posebno kod pacijenata
sa teškom bubrežnom insuficijencijom, antifosfolipidnim
sindromom i kod pacijenata sa finansijskim ograničenjima
koji nisu u mogućnosti da priušte direktne antikoagulanse
(DOAK)3, 4. Za praćenje efekata antagonista vitamina K pre-
poručuje se redovna kontrola protrombinskog vremena, tj.
međunarodnog normalizovanog odnosa (INR), što zahteva i
česte venepunkcije5, 6. To je jedan od razloga zbog kojih se
lekari ne odlučuju za uvođenje ovog leka. Takođe, VKA se ne
mogu koristiti u inicijalnoj fazi lečenja zbog sporog početka
dejstva, te je neophodno „preklapanje” sa parenteralnom
antikoagulatnom terapijom, najčešće niskomolekularnim
heparinom, ili nefrakcionisanim heparinom ili fondapari-
nuksom do postizanja terapijskog opsega INR između 2 i 3.
Hrana koja ima visok sadržaj vitamina K, kao što su ulja,
masti, jetra, orasi i zeleno povrće, može smanjiti efikasnost
varfarina. Istovremena primena lekova koji su induktori i
inhibitori CIP2C9, 2C19, 1A2 i 3A4 zahtevaju prilagođavanje
doze i/ili češće kontrolisanje INR. Iz ovih razloga, od izuzet-
nog značaja je i edukacija pacijenta o unosu određenih na-
mirnica5-7.
Tabela 1. Farmakološke karakteristike oralnih antikoagulanasa
LEK / KARAKTERISTIKA VKA
Mesto delovanja VKORC1
Prolek (neaktivna forma leka) NE
Bioraspoloživost (%) 100
Doziranje Jednom dnevno Dvaput dnevno
Vreme do nastanka efekta leka 4-5 d
Poluživot (h) 40
Klirens putem bubrega (%) Nema
Interakcije Višestruke
Legenda: 3A4 - citohrom P450 3A4 izoenzim; P-gp - P-glycoprotein; VKORC1- C1 subjedinica enzima vitamin K epoksid reduktaze
Novi oralni antikoagulantni lekovi (NOAK) (adekvatniji
naziv: direktni oralni antikoagulansi, DOAK) su donekle pre-
vazišli nedostatke antagonista vitamina K. Značajno se ra-
zlikuju od antagonista vitamina K po mehanizmu dejstva,
poluvremenu eliminacije, interakciji sa drugim lekovima
i hranom, potrebi za praćenjem koncentracije leka u krvi,
kao i mogućnostima praćenja koncentracije leka u krvi i do-
stupnosti antidota u slučaju neželjenih dejstava, odnosno,
krvarenja6-8. Do sada su odobrena četiri leka koji spadaju u
grupu direktnih antikoagulanasa: dabigatran (koji je direk-
tni inhibitor trombina), rivaroksaban, apiksaban i edoksa-
ban (koji su direktni inhibitori faktora Xa). Edoksaban nije
odobren u Srbiji, ali je odobren u SAD, Japanu i zemljama
Evropske unije. U tabeli 1 su prikazane farmakološke
karakteristike oralnih antikoagulanasa. Prema preporuka-
ma Evropskog kardiološkog i Evropskog respiratornog druš-
tva (ECS/ERS), kao i prema preporukama Američkog torakal-
nog društva, DOAK predstavljaju lek prvog izbora prilikom
uvođenja oralne antikoagulantne terapije u lečenju plućne
tromboembolije ukoliko nisu kontraindikovani.
REVIJALNI RADOVI
Poređenje VKA i DOAK
Efikasnost i bezbednost direktnih oralnih antikoagula-
nasa je potvrđena mnogobrojnim randomizovanim klinič-
kim studijama, metaanalizama i studijama iz stvarnog sveta
(real life studies). DOAK nisu pokazali inferiornost u odnosu
na VKA u pogledu prevencije rekurentne ili fatalne venske
tromboze. Profil krvarenja kod primene DOAK je i dalje do-
nekle kontroverzan, ali većina studija govori u prilog tome
da su velika krvarenja, intrakranijalna i klinički relevantna
krvarenja ređa kod bolesnika koji su dobijali direktne oralne
antikoagulanse u odnosu na one koji su lečeni antagonisti-
ma vitamina K. Češća su gastrointestinalna krvarenja kod
bolesnika koji su dobijali dabigatran u odnosu na one koji
su dobijali varfarin9-23.
Međusobnim poređenjem direktnih oralnih antikogula-
nasa primećeno je da je apiksaban povezan sa najmanjom
stopom krvarenja u odnosu na primenu drugih direktnih
antikogulanasa24, 25 (real life studies). Rizik od krvarenja je
veći kod starijih, kod bolesnika sa komorbiditetima (možda-
ni udar, tranzitorni ishemijski atak, prethodna velika krva-
renja), kod istovremene primene antiagregacione terapije,
Dabigatran Rivaroksaban Apiksaban Edoksaban
Trombin Faktor Xa Faktor Xa Faktor Xa
DA NE NE NE
7 80 60 62
Jednom dnevno (dvaput dnevno) Dvaput dnevno Jednom dnevno
1-3 h 2-4 h 1-2 h 2h
14-17 7-11 8-14 5-11
80 33 27 50
P-gp 3A4/P-gp 3A4/P-gp P-gp
NSAIL i kortikosteroida26, 27. Metaanalize su potvrdile da je i
stopa smrtnih slučajeva usled velikih krvarenja, kardiovasku-
larnih i svih ukupnih uzroka manja kod onih koji su dobijali
DOAK u poređenju sa bolesnicima na terapiji varfarinom28.
Režimi lečenja antikoagulantnim lekovima
Inicijalna faza lečenja je faza lečenja nakon postavljanja
dijagnoze. U tom periodu se najčešće primenjuje parente-
ralna antikoagulantna terapija ili visoke doze oralnih antiko-
agulanasa. Dužina trajanja je od 5 do 21 dana u zavisnosti
od izabranog režima lečenja. Direktni oralni antikoagulansi
se mogu koristiti u inicijalnoj fazi i to rivaroksaban i apiksa-
ban. Primeni dabigatrana i edoksabana mora da prethodi
parenteralna antikoagulantna terapija u trajanju od naj-
manje 5 dana. Druga faza lečenja se nastavlja na inicijalnu
fazu. Sastoji se od primene antikoagulanasa koji se koriste
u standardnim terapijskim dozama. Ova faza se smatra za-
vršenom nakon tri meseca antikoagulacije. Produžena faza
Galenika Medical Journal, 2023; 2(5):62-66. 63
opisuje primenu antikoagulanasa u punoj ili smanjenoj dozi
u cilju sekundarne prevencije3, 4.
Ukidanje AT nakon 3 meseca savetuje se kod svih pa-
cijenata sa prvom epizodom PE koja je uzrokovana major
tranzitornim faktorom rizika3, 4. Nastavak antikoagulantne
terapije nakon tri meseca savetuje se kod bolesnika sa re-
kurentnom VTE koja nije posledica major faktora rizika ili
tranzitornog faktora rizika. Doživotna antikoagulantna te-
rapija antagonistima vitamina K (VKA) savetuje se kod bo-
lesnika sa antifosfolipidnim sindromom. Kod bolesnika sa
prvom epizodom PE bez faktora rizika, prvom epizodom
PE i perzistirajućim faktorom rizika (osim antifosfolipidnog
sindroma) i kod bolesnika sa prvom epizodom PE sa minor
tranzitornim ili reverzibilnim faktorom rizika treba razmo-
triti nastavak antikoagulantne terapije nakon tri meseca3, 4.
Doziranje direktnih antikoagulanasa je prikazano u tabeli 2.
Prilikom propisavanja antikoagulantne terapije treba indvi-
dualno proceniti rizik od krvarenja. Pri doziranju treba uzeti
u obzir bubrežnu funkciju, prisustvo oštećenja jetre, uzrast
bolesnika, komorbiditete i konkomitantnu terapiju.
Tabela 2. Doziranje direktnih antikoagulanasa u lečenju PE
randomizovane studije (n=1.170) koja je objavljena 2020.
godine u New England Journal of Medicine³¹. Ovom studi-
jom poređena je efikasnost i bezbednost apiksabana u od-
nosu na deltaparin. Apiksaban nije pokazao inferiornost što
se tiče rekurentnih događaja i smrtnih ishoda. Nije bilo razli-
ke između ove grupe ispitanika u pogledu velikih krvarenja
uključujući i gastrointestinalna krvarenja. Manja krvarenja
su bila češća u grupi bolesnika koji su uzimali apiksaban³¹.
Apiksaban se može propisati pacijentima sa luminalnim
gastrointestinalnim tumorima. U datim okolnostima i apik-
saban i LMWH imaju prednost. Američko torakalno društvo
daje prednost DOAK u odnosu na LMWH kod bolesnika sa
malignom bolešću. Dužina trajanja lečenja PE kod bolesnika
sa malignitetom trebalo bi da traje više od 6 meseci, odno-
sno do izlečenja maligne bolesti3, 4, 31.
Trudnoća i puerperijum su dokazani faktori rizika za na-
stanak VTE. U toku cele trudnoće rizik za VTE je povećan,
najviše tokom postpartalnog perioda32-34. Niskomolekularni
heparin je tretman izbora za prevenciju i lečenje PE kod

LEK
Klirens kreatinina
FAZA TERAPIJE
(ml/min)
DABIGATRAN RIVAROKSABAN APIKSABAN EDOKSABAN

≥ 50 2 puta 15 mg 21, dan 2 puta 10 mg, 7 dana

30-49 2 puta 15 mg, 21 dan 2 puta 10 mg, 7 dana

INICIJALNA FAZA X X
15-29 2 puta 15 mg, 21 dan 2 puta 10 mg, 7 dana

< 15 Ne preporučuje se Ne preporučuje se

≥ 50 2 puta 150 mg 1 put 20 mg 2 puta 5 mg 1 put 60 mg

30-49 2 puta 150 mg 1 put 20 mg 2 puta 5 mg 1 put 30 mg

FAZA LEČENJA
15-29 1 put 20 mg 2 puta 5 mg (*oprezno) 1 put 30 mg
KI
< 15 Ne preporučuje se Ne preporučuje se Ne preporučuje se

2 puta 10 mg
1 put 30 mg
REDUKCIJA DOZE Uzrast > 80 god,
TT ≤ 60 kg
gastritis, ezofagitis, GERB

≥ 50 2 puta 2,5 mg

30-49 Nema podataka o sma- 2 puta 2,5 mg Nema podataka o sma-

PRODUŽENA FAZA LEČENJA njenju doze, nastaviti u njenju doze, nastaviti u
15-29 istoj dozi 2 puta 2,5 mg istoj dozi

< 15 Ne preporučuje se Ne preporučuje se

trudnica3, 4, 35. Nefrakcionisani heparin (UHF) je bezbedan

Lečenje i prevencija plućne u trudnoći, ali LMWH je bezbedniji i ima predvidljivija far-
makokinetička svojstva5, 7. VKA prolaze kroz placentu, a
embolije posebnih populacija
povezani su sa dobro definisanom embriopatijom tokom
Niskomolekularni heparin je „zlatni standard“ za lečenje prvog trimestra. Primena VKA u trećem trimestru može
tromboembolijske bolesti kod pacijenata sa aktivnom ma- dovesti do fetalnog i neonatalnog krvarenja, kao i abrup-
lignom bolešću. Važeće preporuke Evropskog kardiološkog cije placente. Varfarin može biti povezan sa anomalijama
društva za lečenje i prevenciju PE iz 2019. godine daju pred- centralnog nervnog sistema fetusa3, 5. DOAK su kontrain-
nost niskomolekularnim heparinima (low molecular weight dikovani u trudnoći i periodu laktacije3, 36. VKA nisu kontra-
heparin, LMWH) u odnosu na VKA³. Umesto LMWH u prvoj indikovani tokom perioda laktacije3-5.
liniji mogu se propisati edoksaban ili rivaroksaban kod bo-
lesnika koji nemaju tumor gastrointestinalnog trakta29, 30.
Apiksaban nije deo zvaničnih preporuka Evropskog kardio-
loškog i respiratornog društva za lečenje PE (2019), ali jeste
uvršten u preporuke za prevenciju i lečenje PE Američkog
torakalnog društva iz 2020. godine3, 4 na osnovu rezultata

64 DOI: 10.5937/Galmed2305062O
Zaključak
Venska tromboembolijska bolest je jedan od vodećih uzroka morbiditeta i mortaliteta.
Pravovremena dijagnostika i lečenje značajno poboljšavaju ishod bolesti. Osnova lečenja je
primena antikoagulantne terapije. Decenijama su antagonisti vitamin K bili jedini izbor oralnih
antikoagulanasa, ali zbog mnogobrojnih nedostataka novi, odnosno direktni oralni antikoagulansi,
su dobili primat u lečenju zbog svojih farmakoloških karakteristika. DOAK su lekovi prvog izbora
ukoliko nisu kontraindikovani. Efikasnost i bezbednost DOAK potvrđena je nizom multicentričnih
randomizovanih studija i metaanaliza. Mogu se propisati i kod bolesnika sa malignom bolešću, a
zbog svog brzog dejstva olakšavaju vanbolničko lečenje VTE ili mogu da skrate vreme hospitalizacije.

Abstract
Venous thromboembolic disease, which includes pulmonary thromboembolism and deep vein thrombosis, is one of the
most common causes of morbidity and mortality. Management of patients with acute pulmonary thromboembolism is
challenging, due to the wide spectrum of clinical presentation and possible outcomes. Certainly, anticoagulant therapy
is the basis of treatment for these patients. Until recently, parenteral anticoagulants and oral vitamin K antagonists were
used to achieve an anticoagulant effect. These drugs still have their place in the treatment of venous thromboembolic
disease, but new, i.e. direct oral anticoagulants have replaced oral vitamin K antagonists due to their more favorable
pharmacological characteristics. In this paper, based on available literature, clinical trials and good clinical practice
guidelines, we highlight critical errors and discuss potential advantages and disadvantages of oral anticoagulants.

Keywords: pulmonary thromboembolism, venous thromboembolic disease, oral anticoagulants, direct oral anticoagulants
(DOAC)

9. Schulman S, Kearon C, Kakkar AK, Mismetti P, Schellong S, Eriksson

Literatura
1. Fishman's Pulmonary Diseases and Disorders, 2-Volume Set. 6th
Edition. Mc Graw and Hill. November 30, 2022.
2. Singer AJ, Thode HC Jr, Peacock WF 4th. Admission rates for emergency
department patients with venous thromboembolism and estimation
of the proportion of low risk pulmonary embolism patients: a US
perspective. Clin Exp Emerg Med. 2016 Sep 30;3(3):126-131.
3. Konstantinides SV, Meyer G, Becattini C, Bueno H, Geersing GJ, Harjola
VP, et al; The Task Force for the diagnosis and management of acute
pulmonary embolism of the European Society of Cardiology (ESC). 2019
ESC Guidelines for the diagnosis and management of acute pulmonary
embolism developed in collaboration with the European Respiratory
Society (ERS): The Task Force for the diagnosis and management of
acute pulmonary embolism of the European Society of Cardiology (ESC).
Eur Respir J. 2019 Oct 9;54(3):1901647.
4. Stevens SM, Woller SC, Kreuziger LB, Bounameaux H, Doerschug K,
Geersing GJ, et al. Antithrombotic Therapy for VTE Disease: Second
Update of the CHEST Guideline and Expert Panel Report. Chest. 2021
Dec;160(6):e545-e608.
5. Vladislav M. Varagic. Farmakologija. XX prerađeno i dopunjeno izdanje.
Beograd: Elit-Medica. 2005.
6. Duffett L, Castellucci LA, Forgie MA. Pulmonary embolism: update on
management and controversies. BMJ. 2020 Aug 5;370:m2177.
7. Panahi L, Udeani G, Horseman M, Weston J, Samuel N, Joseph M, et al.
Anticoagulants in the Management of Pulmonary Embolism. In: Stojšić
J (Ed), New Knowledge about Pulmonary Thromoboembolism, London:
IntechOpen. 2021.
8. Paul C, Baby M, Antrapher AR, Krishnakumar K. NOACs: An emerging
class of oral anticoagulants-a review article. Future Journal of
Pharmaceutical Sciences. 2020; 6:95.
H, et al; RE-COVER Study Group. Dabigatran versus warfarin in the
treatment of acute venous thromboembolism. N Engl J Med. 2009 Dec
10;361(24):2342-52.
10. Schulman S, Kearon C, Kakkar AK, Schellong S, Eriksson H, Baanstra
D, et al; RE-MEDY Trial Investigators; RE-SONATE Trial Investigators.
Extended use of dabigatran, warfarin, or placebo in venous
thromboembolism. N Engl J Med. 2013 Feb 21;368(8):709-18.
11. Schulman S, Kakkar AK, Goldhaber SZ, Schellong S, Eriksson H, Mismetti
P, et al; RE-COVER II Trial Investigators. Treatment of acute venous
thromboembolism with dabigatran or warfarin and pooled analysis.
Circulation. 2014 Feb 18;129(7):764-72.
12. Zhou Y, Yao Z, Zhu L, Tang Y, Chen J, Wu J. Safety of Dabigatran as
an Anticoagulant: A Systematic Review and Meta-Analysis. Front
Pharmacol. 2021 Feb 2;12:626063.
13. EINSTEIN Investigators; Bauersachs R, Berkowitz SD, Brenner B, Buller
HR, Decousus H, Gallus AS, et al. Oral rivaroxaban for symptomatic
venous thromboembolism. N Engl J Med. 2010 Dec 23;363(26):2499-510.
14. Romualdi E, Donadini MP, Ageno W. Oral rivaroxaban after symptomatic
venous thromboembolism: the continued treatment study (EINSTEIN-
extension study). Expert Rev Cardiovasc Ther. 2011 Jul;9(7):841-4.
15. Weitz JI, Lensing AWA, Prins MH, Bauersachs R, Beyer-Westendorf J,
Bounameaux H, et al; EINSTEIN CHOICE Investigators. Rivaroxaban or
Aspirin for Extended Treatment of Venous Thromboembolism. N Engl J
Med. 2017 Mar 30;376(13):1211-22.
16. Jiang H, Jiang Y, Ma H, Zeng H, Lv J. Effects of rivaroxaban and warfarin
on the risk of gastrointestinal bleeding and intracranial hemorrhage
in patients with atrial fibrillation: Systematic review and meta-analysis.
Clin Cardiol. 2021 Sep;44(9):1208-15.
17. Chen X, Huang W, Sun A, Wang L, Mo F, Guo W. Bleeding risks with
novel oral anticoagulants especially rivaroxaban versus aspirin: a meta-
analysis. Thromb J. 2021 Oct 2;19(1):69.

REVIJALNI RADOVI Galenika Medical Journal, 2023; 2(5):62-66. 65

18. US FDA Approves Eliquis (apixaban) for the Treatment of Deep Vein
Thrombosis (DVT) and Pulmonary Embolism (PE), and for the Reduction
in the Risk of Recurrent DVT and PE Following Initial Therapy. Pfizer.
2014. 2016.
19. Karathanos C, Nana P, Spanos K, Kouvelos G, Brotis A, Matsagas M, et
al. Efficacy of rivaroxaban in prevention of post-thrombotic syndrome:
A systematic review and meta-analysis. J Vasc Surg Venous Lymphat
Disord. 2021 Nov;9(6):1568-76.e1.
20. Agnelli G, Buller HR, Cohen A, Curto M, Gallus AS, Johnson M, et al;
AMPLIFY Investigators. Oral apixaban for the treatment of acute
venous thromboembolism. N Engl J Med. 2013 Aug 29;369(9):799-808.
21. Agnelli G, Buller HR, Cohen A, Curto M, Gallus AS, Johnson M, et al;
AMPLIFY-EXT Investigators. Apixaban for extended treatment of venous
thromboembolism. N Engl J Med. 2013 Feb 21;368(8):699-708.
22. van der Hulle T, Kooiman J, den Exter PL, Dekkers OM, Klok FA, Huisman
MV. Effectiveness and safety of novel oral anticoagulants as compared
with vitamin K antagonists in the treatment of acute symptomatic
venous thromboembolism: a systematic review and meta-analysis. J
Thromb Haemost. 2014;12(3):320-8.
23. Weycker D, Li X, Wygant GD, Lee T, Hamilton M, Luo X, et al.
Effectiveness and Safety of Apixaban versus Warfarin as Outpatient
Treatment of Venous Thromboembolism in U.S. Clinical Practice.
Thromb Haemost. 2018 Nov;118(11):1951-61.
24. Noseworthy PA, Yao X, Abraham NS, Sangaralingham LR, McBane RD,
Shah ND. Direct Comparison of Dabigatran, Rivaroxaban, and Apixaban
for Effectiveness and Safety in Nonvalvular Atrial Fibrillation. Chest.
2016 Dec;150(6):1302-12.
25. Tepper PG, Mardekian J, Masseria C, Phatak H, Kamble S, Abdulsattar
Y, et al. Real-world comparison of bleeding risks among non-valvular
atrial fibrillation patients prescribed apixaban, dabigatran, or
rivaroxaban. PLoS One. 2018 Nov 1;13(11):e0205989.
26. Chen X, Huang W, Sun A, Wang L, Mo F, Guo W. Bleeding risks with
novel oral anticoagulants especially rivaroxaban versus aspirin: a meta-
analysis. Thromb J. 2021 Oct 2;19(1):69.
27. Wallvik N, Renlund H, Själander A. Bleeding risk in patients with venous
thromboembolic events treated with new oral anticoagulants. J Thromb
Thrombolysis. 2021 Jul;52(1):315-23.
28. Roetker NS, Lutsey PL, Zakai NA, Alonso A, Adam TJ, MacLehose RF.
All-Cause Mortality Risk with Direct Oral Anticoagulants and Warfarin
in the Primary Treatment of Venous Thromboembolism. Thromb
Haemost. 2018 Sep;118(9):1637-45.
66 DOI: 10.5937/Galmed2305062O
29. Liang B, Liang Y, Zhao LZ, Zhao YX, Gu N. Rivaroxaban for
cancer-associated venous thromboembolism. Sci Prog. 2021 Apr-
Jun;104(2):368504211012160.
30. Costa OS, Kohn CG, Kuderer NM, Lyman GH, Bunz TJ, Coleman CI.
Effectiveness and safety of rivaroxaban compared with low-molecular-
weight heparin in cancer-associated thromboembolism. Blood Adv.
2020 Sep 8;4(17):4045-51.
31. Agnelli G, Becattini C, Meyer G, Muñoz A, Huisman MV, Connors JM, et
al; Caravaggio Investigators. Apixaban for the Treatment of Venous
Thromboembolism Associated with Cancer. N Engl J Med. 2020 Apr
23;382(17):1599-607.
32. Kamel H, Navi BB, Sriram N, Hovsepian DA, Devereux RB, Elkind MS.
Risk of a thrombotic event after the 6-week postpartum period. N Engl J
Med. 2014 Apr 3;370(14):1307-15.
33. Marik PE, Plante LA. Venous thromboembolic disease and pregnancy. N
Engl J Med. 2008 Nov 6;359(19):2025-33.
34. Heit JA, Kobbervig CE, James AH, Petterson TM, Bailey KR, Melton LJ 3rd.
Trends in the incidence of venous thromboembolism during pregnancy
or postpartum: a 30-year population-based study. Ann Intern Med.
2005 Nov 15;143(10):697-706.
35. Regitz-Zagrosek V, Roos-Hesselink JW, Bauersachs J, Blomström-
Lundqvist C, Cífková R, De Bonis M, et al; ESC Scientific Document
Group. 2018 ESC Guidelines for the management of cardiovascular
diseases during pregnancy. Eur Heart J. 2018 Sep 7;39(34):3165-241.
36. Cohen H, Arachchillage DR, Middeldorp S, Beyer-Westendorf J, Abdul-
Kadir R. Management of direct oral anticoagulants in women of
childbearing potential: guidance from the SSC of the ISTH. J Thromb
Haemost. 2016 Aug;14(8):1673-6.
Konflikt interesa: Nema
Primljeno: 19. 01. 2023.
Prihvaćeno: 18. 02. 2023.
Onlajn: 01. 03. 2023.