EPREUVE D’EXERCICES D’APPLICATION 2004 ZONE SUD EXERCICE N° 1 (40 points) Les quest ET cake QUESTION N° 1 : On sait que la pharmacocinétique d'un médicament A répond a un modeéle monocompartimental. On dispose des données suivantes : ~ demi-vie d’élimination :3,3 h ~ clairance plasmatique totale : 140 mL.mi Quelle dose du médicament A devra-t-on administrer par voie intraveineuse flash (bolus) pour obtenir une concentration plasmatique maximale (Cmax) de 7,5 mg/l? QUESTION NP 2 : Si on décidait de débuter Ie traitement par I'administration du médica- ment A en perfusion intraveineuse continue : a) Quel débit de perfusion serait nécessaire pour obtenir et maintenir une concentration plasmatique a |’équllibre de 10 mg.L-"? b) Quel est le délai nécessaire pour atteindre cette concentration a I'équilibre ? QUESTION N° 3 : Un médicament B est administré par voie orale a la dose de 400 mg toutes les 12 h. On sait que la pharmacocinétique de B répond & un modéle monocomparti- mental. ‘On dispose des données suivante: = constante apparente de vitesse d’élimination : 0,057 h* = volume de distribution : 155 L = biodisponibilité : 50% a) Calculer la concentration plasmatique moyenne a l'état d’équilibre, b) A partir de quelle prise orale, la concentration moyenne correspondra-t-elle & 90% de la concentration moyenne a |'état d’équilibre? QUESTION N° 4 : L'excrétion rénale du médicament B est seulement de 0,5%; il est essen- tiellement éliminé par métabolisme hépatique. Ce médicament a été également quantifié dans le sang total. (On dispose des données suivantes : = clairance sanguine (CL.,) du médicament B : 200 mL.min* = débit sanguin hépatique chez I’homme Q.: 1,5 L.min a) Calouler le coefficient d’extraction hépatique. b) La clairance hépatique de ce médicament dépend-elle du débit senguin hépatique? Justifier votre réponse. EXERCICE N° 2 (40 points) ee ek ea a PARTIE A ENONCE ‘Avec un systéme chromatographique donné, on veut séparer un soluté A d'autres composés 8, C, D, E. Les facteurs de rétention de A, B,C, D, E sont respectivement 3,0; 2,5; 3,0; 3,5; 40. -B.ee QUESTION : Quelle devra étre Iefficacité de la colonne si ’on désire séparer correctement a) AetB b)AetC ©) AetD d) Ate PARTIE B ENONCE (On dose en chromatographie liquide le composé A d'une solution inconnue en utilisant comme étalon interne le composé B. Les temps de rétention de A et B sont respectivement de 5,5 min et 3,8 min. On dispose d'une solution mére de A & 100 jig.mL-" et d'une solution mére de BA 100 jig.mL"' dans I'éthanol On prépare la gamme d’étalonnage comme suit : Tube 1 2 3 4 Solution mere de A (\iL) 60 120 240 360 Ethano! ul) 940 380 760 640 [Solution mere de B (iL) 100 100 100 | 100 Le dosage de la solution inconnue est fait en double : On mélange 1000 LL de la solution & doser et 100 jiL de B. On injecte 20 LL de chaque solution dans le chromatographe. Les chromatogrammes obtenus donnent les hauteurs de pic A et B suivants : Tube 1 2 3 4 _| Dosage D1 | Dosage D2 Hauteur pic A (em) oes | 180 | 350 | 560 3,70 3,85 Hauteur pic B (cm) 270 | 270 | 260 | 2,70 2,65 2,78 QUESTION : Quelle est 12 concentration en A de la solution inconnue? -74~~e- {1 ednou6 0] suep sazisiutwipe euuekow esop e| onb 9/qe} snid 1uswenneoyiubIs '%9 @p Ines ne ‘aija-182 Z ednosb 3j suep aguisiujwpe oulydiow ep euUeAoW asop ey - "966 enbsy ne yuowOAneoyIUbIs sed ques@y!p 8u squejed ap sednoi6 xnep se] suep sepwinse seoueHeA sa} anb s8:UOW — zadnoi6 anbeyo suep e9nsiuiuipe auiydiow ap auueow esop | ap %G6 @ eoUeLJUOD ep aI/eALOIUL, 59 [eND - 9 I ost Zadnoip oro 4 Lednoip adAanie3g ‘euUBAOW (uw) es0g Lneeiqe, L nea|qes 9] suep iuesn6y siuened oz sp ednos6 enbeyo ep sted 2 spwinse eulydiow ep esop e| ep sadit-syieos 19 seuUeAoW S97 “IUaned 9} Jed apnsiUIUpeE ulydIo! ap 12101 asop e| Ise Nusies [ediouLid ueWeBN{ ep e190 97 L oN NOLLSAND ‘eujoreigdo-isod ue 19 ajecuzenut uonoefut sed 9je9/61ns1yo uonueALerUuL,| Were euIydioU e| ap IUeIens0e Z ednoJE Np suened So7 "uwenbjun e1101e19d0-1s0d ue autydioU e| ep yus}eAedes | ednoi6 np siualted sal ‘inainop 2] anUOd JeuIn| 3Nod “iNeInop e} amMequiod snod eulydiow e| ap sexASIUlWIPe-oINe,s op UE -loutied ine] eulydsow @ edwiod eun,p exoieiedo-asod ua iuslesodsip sjusiied se] sno. “squaned oz ep sednoi6 xnep us os ne @Besn aed sjuedgs 919 10 SI ‘1ess@ 199 suep snjour 919 U0 aiBunulYo ap adAy owe 9] WUessigns squened siuesenD “9sifee4 919 © exioiei9do-isod inainop e| ins euiydiow ap (Bu z’0 2p) djes9yyenu! uoRoeful auN,p sUIDeoWY9,, JoIpMe ~ IUeSIA anbanedessyi Iesse UN, 3ONONI d OF) » oN SDIDUXA W IDH @p uolinjos aun,p (g 3 wntpos ap ayeydsoydousBospAyouow 9p W 0S'0 uonnjos eun,p (Wy : esodsip uo,| |s ewse|d ne enbuousso-os! zp’ = Hd @ eeuUodUIE anbuoydsoyd uonnjos aun,p jw gsz uosjeiasedeid quswwog : » oN NOILSIND GuinBues ewseid ne anbuowso-osi espuss | nod aguedgid uojnjos 2] ap TW 0sz @ 4aInole Uo-Nop WnIpos ap einso|yo ap einUeNb aljenD : € oN NOLLSAND {Uonnjos e] op sye}0WIs0,] 189 2119ND : Z oN NOLLSAND 229'L = Hd un eBuej9ui ne sauUop snod intpos ap @pAxoupAu,p UoRNJos e| 9 ‘gy}seI0Us UB “e:4N 9} 9119 HOP [2D + L oN NOLLSAND Z8’ZL {1Z'L '€2' : wewennsedsas qos *Oa*H ap yd S67 ‘WhIPOS Bp ePAXOIPAY,P UORN|Os ep TU ONS 12 Wz-0L enbuoYdsoyd epice,P UOAIN|Os ep TW OOS e6ue;PU UO. 3ONONI (su d Ov) € oN IOIDNSXEQUESTION NP 2 : Le critére de jugement secondaire prend en compte intensité de la douleur, mesurée 12 heures aprés 'intervention. Les résultats de cette évaluation figurent dans le tableau 2. Tebleau 2 Intensité a ; Ss. deledculeur | Povleur faible | Douleur modérée Douleur intense | ineupportable | Groupe 1 at : 3 3 Groupe? I 4 0 La répartition de l'intensité de le douleur est-elle différente dans les 2 groupes de patients au risque = 0,057 QUESTION Ne 3 : La corrélation entre la dose de morphine administrée et la durée de intervention chirurgicale est étudiée chez les 20 patients du groupe 1. Pour chaque patient on dispose de la durée de "intervention mesurée en heures (x) et de la dose administrée en milligrammes (y). ‘On donne : Durée moyenne d'intervention : my = 4,0 h Dose moyenne m,= 20,0 mg Ecart type de le durée d'intervention: 6,=1,3h — Ecart type de la dose : Gy = 10,0 mg Sxy = 1571.0 Existe-til chez ces patients une corrélation significative au seuil 5% entre la durée intervention et la dose de morphine administrée? EXERCICE N° 5 (40 points) ENONCE Un médicament est entirement éliminé par métabolisme selon une réaction enzyma- tique saturable dans la zone des concentrations thérapeutiques. Ce médicament a été perfusé par voie intraveineuse de fagon continue & deux reprises selon deux vitesses de perfusion différentes a un méme patient : a) Quand la vitesse de perfusion était de 50 mg.h, la concentration plasmatique a I’équilibre a été de 0,22 mg.L". b) Quand la vitesse de perfusion était de 500 mg.h~, la concentration plasmatique & I'équi- libre a été de 3,4 mg." QUESTION NP 1 : Calculer les paramétres correspondant a la vitesse d'élimination de ce médicament chez ce patient : constante de Michaelis-Menten (Km) et vitesse d’élimination maximale (Vmax). QUESTION N° 2 : Quelle vitesse de perfusion se serait accompagnée d'une concentration plasmatique a l'équilibre égale 8 Kn? QUESTION N& 3 : Pour laquelle des deux pertusions l'état d' rapidement? Justifier votre réponse. squilibre a-til été atteint le plus QUESTION NP 4 : Quelle serait la concentration plasmatique a I'équilibre si la perfusion était de 20 mg.h"? Commenter ce résultat. aEPREUVE D’EXERCICES D’ APPLICATION 2004 PROPOSITIONS DE REPONSES” ZONE SUD EXERCICE N° 1 (40 points) QUESTION N° 1: Médicament A: t= 3,3 h = constante apparente de vitesse d’éli k=0,21h7 ination plasmatique 84Lh Dose de charge = Cmax Vo= 7.5% 54. = 200mg QUESTION N° 2: a) Debit de perfusion = CLiotseX Ces = 8,4 x 10 = 84 mg.h b) Létat d’équilibre est obtenu pour un délai compris entre 3,3 t'2 (90% de I'état d’équi- libre) et § t¥/ (97% de I’état d’équilibre) soit entre 10 h et 16,5 h. QUESTION N° 3: Médicament B : dose (D) de biodisponibilité (F), administrée toutes les 12 heures (T). a) Fo some % 0,5 = Clot Ces moyen = kX Vs X Css moyen 400mg ¢95 18.67mg 1 hb Css moves 0877 HK TSB L eed c 8,945 b) n>3.3xtie/T ta = Ln2/k = 0,693/0,0577 = 12h n>33x 12/12 n= 4 prise QUESTION N° 4: nia eeeEXERCICE N° 2 (40 points) PARTIE A k a) Les solutés seront bien séparés si > 1,5 on sait que R= VN &=1 2 ati i+k a= sélecti tion du composé le moins retenu. moyenne des deux facteurs de rétention. Ne efficacte dela colonne ka = 3.0;ke= 2,8:k = 2428. 2.75; 0, =3-2 VNer-2-2t11+k a-1 k Vip 3. 1241,375 02 2.75 VN 245 NN > 2025 b) ka~ ke =3,0-3,0=0 ‘Quelle que soit lefficacité de la colonne, on ne pourra jamais séparer Aet C. ko = 3,5 LAT +1, 4,25 VN>g.LIZ+1, 4.25 017 °3,25 VN 2 50,1 N > 2508 d) kg = 3,0 ke= 4,0 k=35 133 V2 3 18341 45 facteur de rétention du soluté le plus retenu divisé par le facteur de réten- 033 3,5 YN > 27,2 N2>740 PARTIE B Tube 1 2 3 4 Dosage (Al (ug.mt") 6 2 24 36 1 b2 Hauteur pic A 031 | 066 | 1.35 | 207 1,40 1,40 Hauteur pic 8 — 86 -Tracé de la gamme d’étalonnage. La concentration de la solution inconnue :EXERCICE N° 3 (40 points) QUESTION N° 1: Pour avoir un pH & 7,42 on doit étre en présence de NazHPO, et de NaHzPOx. Soit X le titre de la solution NaOH : 4 500 mL. correspond 500X mmoles de NaOH; ces 500X mmoles de NaOH devront transformer les 5 mmoles de HzPOs en 5 mmoles NaH,PO, et apporter une quantité supplémentaire de NaOH telle quiil se forme (00X 5) mmoles de NazHPOs et qu'il reste 5 - [500X - 5] mmoles de NaH,PO.. 00x -5 ax X= 162.102 M. 40 -500X Ainsi, pH = 7,42 = 7,21 + log Verification On introduit 500.1,62 10° = 8,1 mmoles de NaOH avec 500.10 = 5 mmoles de HsPOs. On forme 3,1 mmoles de NazHPO; et 1,9 mmoles de NaH2PO, pH = 7,21 + log QUESTION N° 2: Osmolarité : (Na*) = 0,8 x 1,62 10 =8,1 x 10% mol.” (HPO) + (H,PO;) = 5 10° M osmolarité de la Solution : (8,1 + 5)10 osmol.L? 13,1 mosm.L" QUESTION N° 3: II faut ajouter une concentration en NaCl de 300 - 13,1 = 286,9 mosm.L" c’est-a-dire une concentration en mmol. de: 286, 2 143,45 mmol. ‘Aux 250 mL, on ajoutera 35,86 mmol de NaCI, soit 2,10 g de NaCl. Vérification : 2,10 g NaCl + 71,8 mosm. 250 mL tampon = 81_ 2,025 mosm.Nat 25 mosm de I'ensemble POs alo ale au total pour les 250 mL. 71,8 + 2,025 + 1,25 = 75,075 mosm soit 4 x 75,075 = 300,3 mosmol.QUESTION N° 4: Soit x ml de solution de NaHPOs 0,5 M apportent 2 x 0,5 x mosmol. de Na* et 0,5 x mol dion phosphorique. Soit y mL de HCI M apportent y mosmol. de CI" Une solution isoosmotique au plasma = 300 mosm.L™ Soit 7 mosmol pour les 250 mL. On veut O5x+x+y=75 1Sxty=75 De plus pH = 7,42 = 7,21 + log 1,62= x=5,26y Au total 1,8(5,24 y) +y = 75 75. 8,465 mL. Y= ggg 7 8465 ml 44,36 mL. On utilisera 44,36 mL de sol. NagHPO, 0,5 M + 8,47 mL de sol. HCIM + eau qsp 250 mL (197,17 mL) EXERCICE N° 4 (40 points) QUESTION NP 1: = Intervalle de confiance = 20 + 2,093.10/V20 115,32; 24,681 soit }15,3;24,71 Groupe 1:1C =m # ta. s/VI Groupe 2: 1C = m # to. s/h = 15 + 2,093.6,5/ V20 111,96; 18,04 soit ]11,9; 18,11 ~ Comparaison de va Ho : of = 03 Hi :of<03 Fg & = 2.37 < F seuil lu dans la table & 2,5 % = 2,53 (d.d.1. = 19,19) = les variances ne different pas significativement.ee ~ Comparaison de moyennes Comparaison de 2 moyennes sur des petits échantillons : on suppose que la dose de morphine administrée suit une distribution normale dans les 2 populations. Légalité des variances est vérifiée (voir question 1, Comparaison de variances) HO: Hr = Ha HY: Hr > He 102+ 65? Calcul dela variance commune : =" * 85°. 71,125 SS = 1,875 > 1,645 (ny +11 - 2 > 30) = rejet de HO La dose de morphine administrée dans le groupe 2 est significativement plus faible que la dose administrée dans le groupe 1. QUESTION N° 2: Test du x? HO : La répartition de la douleur est ta méme dans les 2 groupes. H1 : La répartition de la douleur est différerite dans les 2 groupes. Intensité 7 i Douleur de la douleur | Povleur faible | Douleur modérée | Douleur intense | 00 tae Groupe 1 315) 57) 9 (6,5) 3(1,5) Groupe 2 76) 9(7) 4165) 0(1,5) Effectifs théoriques < 5 =» regroupement des 2 demniéres catégories eee Douleur faible | Douleur modérée | Douleur intense et insupportable Groupe 1 36) 517) 128) Groupe 2 718) 907) 408) %=674 ddl (3-1) (2-1) =2 12 > 6,99 (lu dans la table) ‘Au seuil 5%, la répartition de la douleur est différente dans les deux groupes. QUESTION N° 3: HO : pas de corrélation entre dose et durée d’intervention (p = 0) La dose de morphine ne semble pas corrélée avec la durée de l'intervention, = 00r4EXERCICE N° 5 (40 points) QUESTION N° 1: Vitesse d’élimination plasmatique = v = Vmax-C / (Km + C) 0¥ C est la concentration plasmatique. A l'état d’équilibre : v= Vnax-Cas / (Km + Css) = Ro ou Ro est la vitesse de perfusion et Cys a concentration plasmatique a I'équilibre, donc 50 mg.h-! = Vina 0,22 mg." / (Km + 0,22 mg.L) et 500 mg.h" = Vnax3.4 mg.b"/ (Km +34 mg.L") soit un systéme de deux équations a deux inconnues dont la résolution abouti Kym = 5,61 mg." et = Vnx-1325 mg.h QUESTION NP 2: Km correspond a la concentration pour laquelle la vitesse d’élimiration est égale 8 Veae/2 Soit 1325/2 = 662,5 mg.h"?. QUESTION NP 3: Le temps, pour atteindre l'état d’équilibre au cours d'une perfusion, est fonction de la demi-vie d’élimination (T¥2) du médicament. Or, Tz = Ln2 x Vq / CL oti Vq correspond au volume de distribution et CL a la clairance d’élimination. | Dans le cas particulier de ce médicament, la clairance d’élimination est fonction de la concentration, puisque le métabolisme est saturable : plus la concentration est élevée, plus la ' clairance est faible et plus grande est T'/z. Done, I’état d'équilibre sera atteint plus rapidement pour la perfusion de 50 mg.h~" que celle de 500 mg.h". QUESTION NP 4: ‘Quand la perfusion est de 50 mg.h"*, la concentration a I’équilibre est de 0,22 mg.” soit trés inférieure & Km : pour cette vitesse de perfusion et pour celles inférieures (telle que 20 mg/h = Ro’), la pharmacocinétique peut étre considérée comme linéaire (avec v Km OU Vmax / Km correspond & la clairance d’élimination [CL}).. Done, Cs’ = Cys.Ro’ / Ro Ca," = 0,22 x 20/50 = 0,088 mg.L" Cx’ peut également étre obtenu par I'équation : Vinex-Css / (Ken + Css!) = RO! €2 Cys’ = RO" Km / (Vmax ~ Ro") soit Cre? ,086 mg.L-. le