Aula Nº 18

Antibióticos
A descoberta de antibióticos e a sua utilização no combate ás doenças infecciosas
constituiu um dos maiores avanços da medicina no séc. XX.
Na era pré-antibiótica, as doenças infecciosas eram a principal causa de morte. Após a
utilização terapêutica de antibióticos, este panorama alterou-se bastante. Actualmente, a
medicina está dependente de agentes quimioterapêuticos que são usados no tratamento
de doenças. Estes agentes destroem os microrganismos patogénicos ou inibem o seu
crescimento.
A utilização terapêutica de antibióticos levou ao aumento de estirpes resistentes e
consequentemente a estirpes multiresistentes. As moléculas que outrora eram activas
contra determinadas espécies bacterianas, hoje já não o são. Assim, a resistência
bacteriana aos antibióticos representa uma ameaça para a saúde pública. Deste modo, o
uso de antibióticos tem que ser racionalizado.

Factos históricos sobre antibióticos

Desde o antigo Egipto que se utilizavam substâncias que impediam que as pessoas
adoecessem e que os alimentos se estragassem, como por exemplo, o uso de fermento
de padeiro que servia para tratar infecções.
Por volta de 1500, verificou-se que o extracto da casca da chinchona era efectivo no
combate à malária.
Em 1912, Paul Ehrlich marcou a era moderna da quimioterapêutica, chegando à
conclusão que um químico com toxicidade selectiva que matasse agentes patogénicos e
não células humanas, pudesse ser efectivo no tratamento da doença, como por exemplo
o Salvarsan para o tratamento da sífilis. Embora ainda não fossem antibióticos, eram
substâncias que inibiam ou matavam os microrganismos.
Em 1929, Fleming descobriu P. notatum, fungo produtor de uma substância difusível
anti-estafilocócica a que designou penicilina, surgindo assim o primeiro antibiótico.
Na Alemanha, em 1935, Dogmak utilizou prontosil in vivo no tratamento de ratos
infectados, pois desta forma ocorria a hidrólise do prontosil libertando-se a
sulfanilamida, o principio biologicamente activo. Foi a primeira utilização terapêutica

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de uma sulfamida. Pode considerar-se que a quimioterapêutica anti-bacteriana sistémica
nasceu neste momento.
Em 1938, a sulfapirina (outra sulfamida) foi usada na terapêutica para o tratamento da
pneumonia, menigite e gonorreia.
Em 1940, Howard Florey e Ernest Chain isolaram e purificaram a penicilina em
quantidades insignificantes a partir de culturas P.notarum em caldos de cultura.
Posteriormente, mostraram o efeito terapêutico da penicilina em seres vivos injectando-
-a subcutaneamente para combater uma infecção estreptocócica.
Em 1944, Selman Waksman e Bugie descobrem a estreptomicina a partir de culturas
de Streptomyces griseus. Esta foi o primeiro antibiótico efectivo contra a tuberculose.
Kirby identificou β-lactamases.
Em 1947, dá-se a descoberta da cloromicetina, o primeiro antibiótico de largo
espectro.
Em 1948, Benjamin Duggar descobre a primeira tetraciclina.
Nos finais dos anos 50 e 60, devido à evolução técnica dos processos de fermentação
e química de síntese, criaram-se novas moléculas por modificação do núcleo base da
penicilina.
Actualmente, procuram-se novas fontes de antibióticos naturais e são utilizadas
ferramentas modernas de engenharia genética e de biologia molecular para desenvolver
agentes anti microbianos.

Definição de Antibióticos

A primeira definição de antibióticos referia-se a produtos do metabolismo de alguns

microrganismos, que matavam ou impediam a multiplicação dos agentes patogénicos.
As moléculas produzidas por microrganismos com propriedades de antibiose contra
outros microrganismos, são denominadas de antibióticos, e as moléculas de síntese
química com propriedades idênticas (como, por exemplo, as sulfamidas) são agentes
quimioterápicos.
Recentemente, dá-se a designação genérica de antibióticos a todos os fármacos de
acção anti microbiana.

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O efeito quimioterapêutico dos antibióticos é determinado por alguns factores:

• Concentração Mínima Inibitória (CMI ou MIC)

Relação entre sensibilidade dos microrganismos infectantes e a quantidade mínima
necessária de agente quimioterapêutico para destruir ou inibir aqueles
microrganismos

• Dosagem e modo de administração do agente.

Para determinamos a CMI necessitamos de saber o peso corporal da pessoa e deste
modo, determinar uma dada dosagem. O modo de administração é determinado,
consoante é necessária uma actuação rápida ou não.

• Tempo, em horas, dos níveis do agente livre existente no sangue circulante.

Quando se toma um fármaco, é necessário algum tempo para fazer efeito (altura na
qual, a concentração atinge o pico).

• Difusão do agente livre do sangue circulante para o foco de infecção, em

quantidade suficiente para destruir ou prevenir actividades bacterianas
posteriores. Há certos antibióticos que não têm uma boa taxa de difusão e,
portanto, são utilizados sob a forma de pomadas e géis.

• Condição física do doente que recebe a terapêutica.

Não se pode receitar um antibiótico a uma indivíduo sem ter em conta o seu historial
médico.
Por exemplo, um doente com uma patologia renal, que tenha uma baixa taxa de
filtração não pode tomar certos medicamentos que são tóxicos e que podem levar
ainda a mais lesões do parênquima renal. Em doentes com esta patologia, a
estreptomicina pode levar á surdez.

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Classificação dos antibióticos

Os antibióticos podem ser agrupados de diferentes modos:

A) Quanto ao efeito provocado;

B) Em famílias de estrutura química análoga e

C) Quanto á estrutura do microrganismo atingido

A) Quanto ao efeito provocado podem ser:

1) Bactericidas - se matam o agente patogénico

2) Bacteriostáticos - se inibem a multiplicação dos microrganismos

3) Largo espectro - se agem em determinados grupos de bactérias

4) Espectro estreito - se agem apenas numa bactéria especifica

B) De acordo com famílias de estrutura análoga, podem ser:

1) β-lactaminas: penicilinas, cefalosporina, menobactamas

O núcleo β-lactâmico mantêm-se

constante nos compostos pertencentes
a esta família e é indispensável à acção
anti-bacteriana

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2) Aminosidos: estreptomicinas, kanamiana, tobramicina

Todos os aminosidos ou aminoglicosidos têm um anel de 6 átomos com grupos amino

nos seus substituintes, a que se designa de aminociclitol. O aminociclitol estabelece
ligações glicosidas com dois ou mais açucares contendo grupos amino ou não.
Têm marcada actividade contra S. aureus e contra bacilos gram negativos aeróbios.

3) Fenicóis: cloranfenicol

4) Tetraciclinas: tetraciclina, doxiciclina

Tratam-se de compostos contendo um núcleo hidroxinaftaceno, formado por 4 anéis

benzénicos fundidos (o que levou á sua designação de tetraciclinas).
Antibióticos de largo espectro em bactérias gram negativo e gram positivo.

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5) Macrólidos: eritromicina, espiramicina, rocitromicina

Tratam-se de lactonas macrociclicas e classificam-se de acordo com o número de

átomos no anel lactónico. Para terapêutica, estão disponíveis macrolidos com 14,15 e
16 átomos no anel lactónico. A estrutura de outros macrólidos é semelhante á
estrutura da eritromicina aqui representada. São activos contra bactérias gram
positivas e contra algumas gram negativas.

6) Lincosamidas: clincamida, lincomicina

7) Rifamicinas: rifampicina

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8)Polipéptidos: colistina, bacitracina

Tanto a colistina como a bacitracina são de fraca difusão, por isso são apenas
utilizadas como pomadas e géis.

9) Imidazóis: metronidazale

10) Sulfamidas

11) Quinolonas: ácido malidixico, pefloxacina, norfloxacina

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12) Nitrofuranos: nitrofurantoina

A nitrofurantoina é um desinfectante urinário.

13) Ácido fusidico

Ácido triterpenoico tetraciclico, aparentado com os esteroides.

14) Fosfomicina

15) Novobiocina

16) Trimetoprime

O trimetoprime (2,4-diamino-pirimidina) é um inibidor indirecto dos ácidos nucleicos.

Este composto potencializa o efeito das sulfamidas (associação sinérgica).

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17) Glicopéptidos: vancomicina

18) Quinoleínas: nitroxolina

A nitroxolina é um desinfectante intestinal.

C) Quanto á estrutura atingida, podem ser:

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Fig. 18.1- Representação esquemática dos vários locais de actuação dos diferentes
grupos de antibióticos

Assim, quanto aos seus alvos os antibióticos podem ser:

1) Antibióticos anti-parietais (inibidores da síntese do peptidoglicano), como por

exemplo:
• Fosfomicina
• D-closerina
• Bacitracina
• Vancomicina
• β- lactaminas
• Teicoplanina

2) Antibióticos anti-membranares ou activos sobre os envelopes membranários,

como por exemplo:
• Polimixinas (Poli. E ou colistina)
• Gramicidina
• Tirocidina

3) Antibióticos inibidores da síntese proteica

• Aminósidos
• Macrolidos
• Lincosaminas
• Estreptograminas
• Tetraciclinas
• Cloranfenicol
• Ácido fusídico

4) Antibióticos inibidores da síntese dos ácidos nucleicos

• Rifamicinas

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 • Quinolonas
• Novobiocina
• 5-nitro-imidazóis
• Nitrofuranos

5) Antibióticos inibidores da síntese dos folatos ou antimetabolitos

• Sulfamidas
• Trimetoprime (2-4-diaminopiridinas)
• Sulfonas
• PAS (ácido para-aminosalicílico)

1) Antibióticos anti-parietais - inibidores da síntese do peptidoglicano

O peptidoglicano desempenha um papel fundamental na vida da célula bacteriana. A

rigidez que esta macromolécula confere á parede celular, permite á bactéria viver em
ambientes hipotónicos ou hipertónicos, sem alteração da forma da célula.
Assim, a destruição do peptidoglicano provoca a lise celular.
Logo, os antibióticos inibidores da biossíntese do peptidoglicano são bactericidas.
Os antibióticos anti-parietais actuam nas diferentes fases da biossíntese do
peptidoglicano. Assim, podem actuar ao nível de:

a) fase citoplasmática
b) fase membranar
c) fase parietal

a) Antibióticos que actuam ao nível da fase citoplasmática da biossíntese do

peptidoglicano

• Fosfomicina

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Fig 18.2- Analogia estrutural entre a fosfomicina e o fosfoenolpiruvato (PEP)
A fosfomicina é um análogo estrutural do PEP, que atravessa a membrana celular
bacteriana devido ás permeases. Uma vez no citoplasma, a transferase tem mais
afinidade para a fosfomicina do que para o PEP (o seu substrato natural). Assim, a
fosfomicina liga-se á transferase e inibe esta de forma irreversível (a transferase levaria
á produção de ácido UDP-N-Acetilmurânico)
Deste modo, a fosfomicina bloqueia a síntese de peptidoglicano numa fase inicial,
fragilizando a parede celular das bactérias em crescimento que ficam osmoticamente
susceptíveis e lisam.

Fig. 18.3- Local de acção da fosfomicina na biossíntese do peptidoglicano (na fase

citoplasmática).
UDP - Uridina difosfato;
NAG- N-acetil-glucosamina
NAM- N-acetil-Murâmico

b) Antibióticos que actuam na fase membranar

• Bacitracina

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 Fig. 18.4- Estrutura química da bacitracina
Antibiótico polipeptidico que impede a desfosforilação do pirofosfato lipidico pelas
fosfatases da membrana citoplasmática bacteriana, bloqueando, deste modo, a
biossíntese do peptidoglicano.

Fig. 18.5- Local de acção da bacitracina

c) Antibióticos que actuam na fase parietal

• β- lactaminas

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Fig.18.6- Estrutura química dos β-lactâmicos

Todas as moléculas deste grupo têm um anel β-lactâmico, indispensável á acção anti-
bacteriana.
A biossíntese do peptidoglicano na fase parietal requer a quebra de ligações covalentes
no peptidoglicano, para permitir a inserção dos novos constituintes recém sintetizados.
Para crescer e se dividir, a célula bacteriana necessita de enzimas autoliticas (localizadas
no folheto externo da membrana celular) e enzimas com funções biossintéticas
(glicotransferases, transpeptidases e carboxipeptidases). Estas funcionam como alvos
dos β-lactâmicos e por isso são PLPs (ou PBPs- pencillin binding proteins).
Os β-lactâmicos acilam os PBPs e estes ficam sem actividade fisiológica. Logo, os β-
lactâmicos param a síntese do peptidoglicano, mas exacerbam a actividade das
autolisinas bacterianas, ocorrendo a morte e a lise da célula.
Os β-lactâmicos impedem portanto, a transpeptidação na biossíntese do
peptidoglicano.

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Fig. 18.7- Representação da fase terminal da biossíntese do peptidoglicano. A
transpeptidação é impedida pelos antibióticos β-lactâmicos que actuam nos locais
indicados pelas setas.

Os β-lactâmicos têm de atravessar parede celular bacteriana para acilar as PBPs. Daí
resulta a lise celular, dado o assincronismo entre a biossíntese do peptidoglicano e a
actividade auto-lítica bacteriana.

Fig.18.8-Representação esquemática da passagem dos antibióticos β-lactâmicos pela

parede celular até ao seu alvo- as PBPs.

Os antibióticos β-lactâmicos só actuam em bactérias com parede celular em

crescimento, logo não têm qualquer actividade contra bactérias sem parede celular como
é o caso dos mycoplasmas. Assim, podemos afirmar que os mycoplasmas são
naturalmente resistentes aos antibióticos β-lactâmicos.

2) Antibióticos anti-membranares ou activos sobre os envelopes

membranários

A semi-permeabilidade é uma das características da membrana celular bacteriana. Esta

característica faz com que seja possível, por exemplo, que a concentração de K+
intracelular seja superior á do meio ambiente. A agressão da membrana célula provoca,
portanto, o efluxo de K+, de aminoácidos e nucleótidos, sendo incompatível com a vida
da célula.
• Polimixina B (colistina)

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 Fig. 18.9- Estrutura química da colistina
São polipéptideos, comportando-se como moléculas poli-catiónicas e anfipáticas.
Fixam-se nos fosfolipidos da membrana modificando a sua conformação e tornando-a
permeável. Provocam o efluxo de moléculas e iões da célula bacteriana. São
bactericidas.

Fig.18.10- Local de acção das polimixinas.

É eficaz contra as bactérias Gram negativas, porque têm uma membrana externa
lipidica onde se fixa. A polimixina sendo híbrida entre partes hidrofóbicas e hidrofilicas
entra dentro das membranas e desregula a sua permeabilidade selectiva.

3) Antibióticos inibidores da síntese proteica

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 Todos os antibióticos deste grupo vão actuar nos ribossomas.
Os seus alvos podem estar:

a) na sub-unidade 30s do ribossoma ou

b) na sub-unidade 50s

a) Antibióticos cujos alvos estão na sub-unidade 30s:

• Aminosidos ou aminoglicosidos

Associam-se ao seu alvo na sub-unidade 30s do ribossoma, provocando uma leitura

errada da mensagem codificada do mRNA. As proteínas erradas intercalam na
membrana citoplasmática bacteriana, modificando a sua permeabilidade. Ocorre, então,
um efluxo de moléculas e iões.
São antibióticos bactericidas.

• Tetraciclinas

Inibem primariamente a síntese proteica bacteriana ao actuarem ao nível da sub-

unidade 30s (proteína S4 e S18). Impedem a ligação dos aminoacil-tRNAs aos
ribossomas, impedindo estericamente a ligação codão-anticodão. Bloqueiam, deste
modo, a síntese proteica. Para atingirem os seus alvos ribossomais, estes antibióticos
utilizam canais de porina para atravessar a membrana externa das bactérias gram-
negativas.
São antibióticos bacteriostáticos.

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Fig. 18.11- Representação esquemática da acção da tetraciclina, impedindo a ligação
codão-anticodão.

b) Antibióticos cujos alvos estão na sub-unidade 50s:

• Cloranfenicol

Ligando-se à sub-unidade 50s, interfere com a transpeptidade impedindo a

transpeptidação. Impede, portanto, a incorporação de aminoácidos á cadeia peptidica em
formação (inibição da enlogação).
É bacteriostático.

• Grupo MLS (Macrólidos, Lincosamidas, Sinergistinas)

Devido á lipofilia destas moléculas, não se difundem bem através dos canais de porina
das bactérias gram negativas aeróbias. Contudo, atravessam a membrana celular por
difusão passiva. São inibidores da síntese proteica actuando ao nível da sub-unidade 50s
dos ribossomas e bloqueiam o local P, impedindo a translocação.
São bacteriostáticos

• Ácido fusídico

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Associa-se ao factor EF-G (indispensável à translocação), inibindo a sua acção GTPase
e não directamente á sub-unidade 50s.
É um antibiótico bactericida.

• Pristimicina

Fixa-se sobre a sub-unidade 50s do ribossoma, interferindo com a elongação da cadeia

peptídica ou provoca uma mudança conformacional permanente. Pode ainda inibir a
formação das ligações peptídicas.
É bacteriostático.

4) Antibióticos inibidores da síntese dos ácidos nucleicos

• Rifamicinas (rifampicina)
Ligam-se à sub-unidade β’ da RNA polimerase ADN dependente, impedindo a
transcrição, logo a sintese do mRNA. Com a paragem da síntese proteica, há paragem
da síntese do DNA.
É bactericida.

• Nitroimidazóis
Em anaerobiose, são reduzidos a compostos activos. Estes compostos formam um
complexo com uma cadeia de ADN provocando cortes. Se adicionarmos nitratos ao
meio, vão usa-los, havendo formação dos nitritos

• Quinolonas
Imobilizam as DNA girases e as topoisomerases bacterianas, responsáveis pelo
superenrolamento negativo da molécula do DNA. Nestas circunstâncias, não ocorre a
separação das cadeias de DNA, não havendo transcrição nem síntese proteica.
Resumindo, a inibição da DNA girase e da topoisomerase IV pelas quinolonas provoca:

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 • Diminuição dos superenrolamentos negativos
• Impossibilidade de desencadeamento de DNA circular
• Alterações no DNA
• Inibição da síntese de DNA
• Inibição da síntese de RNA e proteínas
• Morte celular rápida

Logo, são bactericidas.

Fig 18.12 – Célula de controlo de E.coli (á esquerda) e após, 10 e 15 segundos de

contacto com quinolonas, respectivamente. Observa-se a lise das células de E.coli.

• Trimetoprime e sulfamidas
Não actuam directamente no DNA, mas agem sobre a síntese do ácido fólico e folatos
que são co-factores dos ácidos nucleicos, vão ser referidos na seguinte categoria.

5) Antibióticos anti-metabolitos ou inibidores da síntese dos folatos

O ácido para-aminobenzoico (PABA) é um factor indispensável para o crescimento

celular, pois sem ele não há síntese dos ácidos nucleicos.

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 Todas as moléculas que inibam esta cadeia metabólica, como as sulfamidas, sulfonas,
PAS e trimetoprime (2-4-diaminopiridinas) são conhecidas como anti-metabolitos ou
inibidores da síntese dos folatos.
Estas moléculas, inibem a cadeia metabólica, competitivamente, pois têm mais
afinidade para as enzimas do que os seus substratos naturais.
As sulfamidas, PAS e sulfonas competem com o PABA bloqueando a síntese de ácido
dihidropteroico. A enzima dihidropteroato sintetase tem mais afinidade para as
sulfonamidas do que para o seu substrato natural (PABA). Assim, competem com o
PABA impedindo a sua adição á pteridina.
O trimetoprime, um anti-metabolito, inibe competitivamente o dihidrofolato redutase, a
enzima que reduz o dihidrofolato a tetrahidrofolato (co-factor folato, indispensável à
síntese de purinas e N-formometionina).
Inibem, portanto, a síntese de DNA, RNA e a síntese proteica.
São bacteriostáticos.

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Fig. 18.13 – Representação esquemática da inibição da cadeia metabólica por anti-
metabolitos.

Bibliografia usada para a aula 18:

• Antibióticos Anti-bacterianos, João Carlos de Sousa, Publicações Farmácia
Portuguesa, Associação Nacional de Farmácias – 1ª Edição, Cap. 1, 2, 4, 5, 8, 9,
10, 11, 12, 13, 16, 17 e 18
(Livro recomendado pelo professor que deu a respectiva aula teórica)
• Prescott, Harley, and Klein’s MICROBIOLOGY, de Joanne M. Willey, Linda
M. Sherwood e Christopher J. Woolverton, Edição Internacional – 5ª edição,
McGrawHill, Cap. 35
• Slides da aula teórica e os respectivos apontamentos.

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