Nutro Brasil 2018;17(2):72-79 Nutriggo Brasil 2018;17(1):72-9 REVISAO Uso do émega 3 no controle da artrite reumatoide Use of omega 3 in the control of rheumatoid arthritis Jennifer Stephanie Xisto", Tatiana de Lima Brito’, Bruna Raniel Vieira Pinto Cabral", Drielly Rodrigues Viudes"™" *Académica do curso de Nutricéo no Centro Universitario Catélico Salesiano Auxilium de Aracatuba/SP, “Nutricionista, Pés-graduada em Alimentos Funcionais, Suplementacso © Fitoterépicos pela FAMERP/SP, Orientadora de estagio supervisionado do curso de Nutricéo no Centro Universitario Catélico Salesiano Auxilium de Aracatuba/SP, *"Nutricionista, Pos- graduada em Nutrigéo Clinica Funcional pela Unicsu/CVP, mestrado da disciplina de Gastroenterologia da Universidade Federal de S50 Paulo — UNIFESP. docente do curso de Nutri¢0 no Centro Universitério Catolico Salesiano Auxilium de Aragatuba/SP Recebido 22 de janeiro de 2017; aceite 15 de dezembro de 2017. Endereco para correspondéncia: Jennifer Stephanie Xisto, rua Euclides de Almeida, 105 Art Ville Birigul SP, E-mail: jenni_stephanie@hotmailcom; Tatiana de Lima Brito: tetiana_lima_brito@hotmail.com: Bruna Raniel ~— Vieira’ =—*Pinto. = Cabral: nutricionistabruraniel@gmail.com; Drielly Rodrigues Viudes: driviudes@gmall.com Resumo Aattrite reumetoide uma inflamagao das articulagdes que pode ocorter por miitiplos fatores. Esta doenca pode atingir cerca de 1% da populagao mundial. objetivo foi avaliar 0 uso do ‘émega 3 no controle desta dosnca por meio de uma revisao de literatura, Foi possivel verificar sua atuagao no sistema imune através dos derivados Eicosapentaenoico e Docosahexaencico que podem diminuir 0 processo inflamatério. Em contrapartida 6 necessaria cautela com o ‘consumo de peixes © suplomentos de Omega 3 que possam conter mercuric em sua ‘composigao, podendo ocasionar danos @ satide, porém nao esta diretamente relacionado Artrite Reumatoide mas pode agravar a doenca. E necessério orienter 0 paciente a consumir peixes com menor concentragao de merctirio ou suplementar produtos confiaveis. Palavras-chave: acido eicosapentaenoico, artrite reumatoide, mercurio, dleos de peixe. Abstract Rheumatoid arthritis is an inflammation of the joints caused by multiple factors. This disease ‘can reach about 1% of the world population. The objective was to evaluate the use of omega 3 in the control of this disease through a literature review. It was possible to verify its role in the immune system through derivatives EPA and DHA and the decreasing the inflammatory process. On the other hand, caution is needed with the consumption of fish and omega 3 supplements that may contain mercury and may cause health problems, and aggravate the disease. It is necessary to guide the patients to consume fish with lower concentrations of mercury or additional reliable products. Key-words: eicosapentaenoic acid, rheumatoid arthritis, mercury, fish oils. A Artrite Reumatoide (AR) 8 uma doenga autoimune que causa uma inflamagao crdnica nas articulacées, e sua origem envolve fatores genéticos e embientais [1]. A AR é resultante da agao das células Te B autorreativas, que levam a sinovite, a inftracao celular e a um processo desorganizado de destruigao @ remodelagao dssea [2]. Entre os possivels fatores envolvidos na etiologia desta doenga pode-se citar a periodontite, 0 tabagismo e predisposicao genética, que atuam de forma associada ou isolada Os fatores genéticos estéo fortemente associados a positividade do anticorpo antipeptidio cialico citrulinado (anti-CCP) e & resposta do paciente ao tratamento. Diversos fatores ja foram relacionados com 0 desenvolvimento da AR, sendo o alelo HLA-DRB1 a principal associacdo genética, também associado ao desenvolvimento de formas mais graves da doenca [2].Nutro Brasil 2018;17(2):72-79 De acordo com dados epidemiolégicos, a AR atinge uma em cada mil acometendo cerca de 1% da populagao mundial [3]. Os principais sintomas cl para diagnéstico da doenga sao: o inchaco dolorido, a rigidez muscular, fadiga e perda de peso (4) A investigagaio completa para diagnéstico de AR engloba exames laboratoriais como 0 {ator reumatoide € anti-CCP (anticorpos contra peptideos citrulinados ciclicos) [5], radiogratia & provas imunolégicas especificas. O tratamento principal 6 baseado no uso de anti-inflamatérios nao esteroidais, glicocorticéides © imunossupressores, droges modificadoras do curso da doenga como metotrexato, @ agentes imunobioldgicos como o adalimumabe [6], com o objetivo de melhorar a qualidade de vida do individuo [7] Associar agentes farmacolégicos com suplementagao @ base de omega 3 (o-3), um ‘Acido graxo poliinsaturado essenciel que possul @ capacidade de modular a resposta inflamatéria [8], pode auxiliar no controle da AR e de outras doencas inflamatdrias [9]. Estudo realizado na University of Massachusetts Medical School mostrou o potencial anti-infiamatorio do -3 em comparagao © em associagado ao dleo de borragem, para pacientes com AR, mostrando os beneficios do mesmo para esses individuos [10]. O a-3 pode ser obtido através da ingestao de alguns tipos de peixes, suplementos e sementes [11]. Em contrapartida, os peixes © suplementos que sao as maiores fontes desse dcido graxo podem possuir uma concentragéo aumentada de merctrio, um metal pesado € t6xico, relacionado @ um mau prognéstico da AR, além de poder ocasionar danos neurolégices, renais, respiratérios, cardiovasculares © hepaticos [12] ‘Aatual pesquisa teve como objetivo analisar a implicagao do acide graxo da série o-3 no tratamento e evolugao clinica da AR @ sua contribuig&o para a melhora da qualidade de vida mobilidade desses doentes. Peery Para entendimento do assunto @ elaboragao do trabalho final, por meio da revisao de literatura foram coletadas informacdes de artigos cientificos clinicos, revisdo simples, ‘experimentais © metandlises. Priorizou-se artigos publicados nos ultimos dez anos, em lingua portuguesa e inglesa encontrados nas seguintes bases de dados: Lilacs, Scielo, Bireme © PubMed. Foram utilzados os seguintes descritores para realizagao da pesquisa bibliogratica: Acido graxo (Fatty acid), artrite reumatoide (rheumatoid arthritis), mega 3 (omega 3), acido eicosapentaenoic (eicosapentaenoic acid), inflemacao (inflammation), sistema imune (immune system), peixes e merciifo (fish and mercury), toxicidade do mercurio (mercury toxicity), merciirio © leo de peixe (mercury and fish ol) Etiologia € epidemiologia da AR De acordo com 0 Consenso da Sociedade Brasileira de Reumatologia 2011, no pais ha uma prevaléncia de até 1% da populacao adulta com AR, gerando uma estimativa de 7.300.000 pessoas acometidas por essa doenga. Embora a AR posse ocorrer em qualquer idade, as mulheres na faixa etaria entre 40 © 60 anos sao mais afetadas do que os homens. O potencial genético 6 uma das principais causas de desenvolvimento da doenga, sendo que individuos que tem familiares proximos com AR tem maior predisposicao de desenvolver a doenca [5]. © habito de fumar também 6 um gatilho para o desenvolvimento da dosnga ou de ‘agravamento do quadro clinico quando J instalada, devido ao aumento de proteinas citrulinadas no pulmo [5]. Existem outros fatores ambientais envolvidos na etiologia da AR ‘como a periodontite ocasionada pela ma higienizagao bucal [2 Para um diagnéstico eficaz de AR sao utiizados exames de imagem como radiografia, ultrassonografia e ressondncia magnética que avaliam danos articulares estruturais. Para que médico especialista faca um diagnéstico completo, deve se levar em conta alguns exames ‘como 0 anti-CCP, fator reumatoide (FR), velocidade de hemossedimentagao (VHS), proteina C- reativa (PCR) @ tioficagao do antigeno leucocitario humano HLA [13]. © anticorpo anti-CCP é uma imunoglobulina (IG) produzida na sin6via reumatoide, com a presenga de proteinas citrulinadas no local que leva a uma resposta imunolégica. O anti-CCPNutro Brasil 2018;17(2):72-79 pode ser detectado em aproximadamente 80% do soro de pacientes com AR, especifico em 95% ‘4 99% dos casos [14]. A ativagao de anticorpos IgG na sindvia, leva a produgao de FR de classe IgM (Imunoglobulina M) superiores @ 50 Ulimi, presente na sorologia do paciente, aumentando o proceso inflamatério [2,5] A PCR 6 uma proteina de fase aguda do proceso inflamatério que & sensivel para ‘acompanhamento da AR. Niveis aumentados de PCR representam um pior prognostico da doenga. A elevagao da VHS provoce aumento de proteinas de fase aguda como o fibrinogénio imunoglobulinas [15] © gene HLA esta ligado ao risco de desenvolvimento de AR, © associado a0 desenvolvimento de anti-CCP. Individucs portadores do alelo HLA-DRB1 estéo mais suscetiveis @ doenga, @ sua presenca pode ocasionar mortalidade por patologias cardiovasculares [13]. Devido ao fato da AR ser uma doenga autoimune e muttfatorial dificulta a determinago ‘exata de sua origem. Dessa forma, a prevengao através de um estilo de vida saudavel pode: diminuir os riscos ambientais desencadeantes da doenca. Patogénese da AR Pode-se dizer que 0 ponto inicial para seu desenvolvimento ainda ¢ incerto, mas hé evidéncias de que a desregulagao na agdo dos linfécitos T no reconhecimento ou nao a um gene MHC (complexe principal de histocompatibilidade) pode ser um fator desencadeador da inflamagao pelo sistema imune, culminando no desenvolvimento da doenga [16]. Na figura 1 pode-se observar a interagio entre fatores genélicos e ambientais no desenvolvimento do proceso inflamatorio da AR. ARTRITE REUMATOIDE. (imagem iustrads pelo proprio autor) Figura 1 — Fatores desencadeantes da AR. Os neutréfilos presentes no sangue tém papel importante na alivacdo do proceso inflamatério, pois atraem quimiocinas e citocinas. Em um organismo normal eles a0 ‘liminados do sangue por meio do processo de apoptose, jé em um organismo com dosnca ‘autoimune, como & 0 caso da AR, ha um distirbio no processo de apoptose, aumentando no sengue a circulagao de materiais t6xicos que elevam a produgéo de auto anticorpos [17]. No proceso inflamatério os macréfagos ativam os linfocitos T e B, liberando citocinas pré.inflamatorias como: interleucinas (IL-1, IL-6, IL-12), fator de necrose tumoral alfa (TNF-a), interferon gama (IFN-7) ¢ quimiocinas. As quimiocinas respondem aos estimulos de inflamagao, contribuindo para a resposta imune adaptativa. Os masticitos sa0 células CD34+ © estao presentes no tecido sinovial de uma pessoa saudavel, e em maior concentracao na de pessoas que possuem AR com consequente aumento na destruigao das articulagses e cartilagem. ONutro Brasil 2018;17(2):72-79 Sistema Complemento (SC) é ativado pelo antigeno-anticorpo chamado imunocomplexo, levando a inflamagao tecidual que resulta na AR [17]. Os linfécitos Tht estao ligados @ patogénese da AR, pois eles aumentam a produgao de citocinas. Estudos recentes indicam 0 envolvimento dos linfécitos Th17 no processo da doenga por slevarem a produgao de IL-22, IL-26 e IL-17 responsaveis por mediar a inflamagao, reabsorgao éssea e ativagao de osteoclastos [18] AIL-18, uma citocina pré-inflamatéria, eleva os niveis do TNF-0 podendo ser inibida através de medicamentos ou fitoquimicos reduzindo ou retardando a inflamagao das articulagdes. As IL-1 e IL-6 atuam no agravamento das inflamacées [19]. No tecido sinovial € no liquide sinovial também encontra-se a IL-8 [17]. A ausénoia de células T reguladoras de ocoréncia natural, desencadeia a AR, elevando os anticorpos antindcleo causando defeitos e alteragoes funcionais na sinévia [16]. Em suma, uma resposta imune desordenada pode causar a AR pela elevaco do TNF-a, IL-1 € IL-6 e de outras citocinas que caracterizam o processo inflamatorio da doenca Omega 3¢ 0 sistema imune 0 0-3 6 considerado um acido graxo de cadeia longa, tendo duas ou até mais duplas. ligag6es, que possuem 20 carbonos, e uma tiltima dupla ligagao no terceiro carbono. Os acids graxos pol-insaturados pertencem a familia do @-3, que a partir de um processo de metabolizagao sao transformados em Acido a-linolénico (ALA-C - 18:3 - 18 carbonos com 3 insaturagées), acido eicosapentaenoico (EPA - C20:5 - 20 carbonos e 5 insaturagdes), © 0 ‘cido docosahexaendico (DHA - C22:6 - 22 carbonos e 6 insaturagdes), sendo possivel a conversao destes em dcidos graxos essenciais [20,21] Os eicosanoides sao provenientes dos acidos graxos essenciais (AGE), sintetizados a partir do acido araquidénico (AA) que se converte em prostaglandinas e tromboxano (PGE2 © ‘TXE2), @ agem imediatamente no local afetado, ocasionando varias agses principalmente a resposta infiamatéria e autoimune [9-8]. Sua formagao se dé através da metabolizacao dos acidos graxos por ciclooxigenase (COX), em consequéncia desta via ativada hé aumento de prostaglandinas (PGs), tromboxanos (TXs) @ prostaciclinas (PCI). Ha também outra via de formagao de eicosanoides, a lipooxigenase (LOX) que faz a sintese de leucotrieno A (LTs) € Acido hidroperoxieicosandico [21]. Com o aumento do consumo de o-3 as prostaglandinas tromboxanos sao convertidos em segunda série ¢ os leucotrienos em quarta série, tendo efeito anti-inflamatorio [22] Na AR ocorre um processo de estresse oxidativo relacionado a produgao de prostaglandinas, citocinas, espécies reativas de oxigénio (ROS) e radicais livres (RLs) que leva a inflamacao. Uma célula para ser oxidada é ativada pelo NADPH (fosfato de dinuclestido de nicotinamida @ adenina) induzida por citocinas, IFN-;, IL-1 e TNF-a. Eicosanoides sao liberados @ induziro o aumento dos niveis de AMPe (adenosina 3’, 5'- monofosfato ciclico), dessa forma a cascata de mediadores inflamatorios sera ativada [21,23] Uma dieta com aumento da ingestao de EPA e DHA pode diminuir a formacao de eicosanoides de origem inflamatoria ¢ ativar eicosanoides anti-inflamatérios [8] Omega 3e AR AAR 6 caracterizada pela produgao de citocinas € eicosanoides provenientes do AA como, PGE2, leucotrieno (LTB4) ¢ hidroperoxieicosatetraencico (5-HPETE), que culminaréo no quadro inflamatério © consequente surgimento de sintomas de dor, vermelhidao e rigidez. Quando surge esse quadro no local inflamado (sinévia), ovorrerd a ativagao das linhas de defesa com o surgimento de macréfagos, monécites, granulécitos ¢ linfécitos, com 0 objetivo de reparar 0 tecido destruido [24] As principais fontes de EPA e DHA so encontradas normalmente em peixes marinhos de agua fria: atum, sardinha, arenque, salmao, bacalhau ¢ linguado (126 2 3725 mg/100g de peixe), também em dleos de fonte vegetal como linhaga e canola, bem como a ingestéo de suplementacao por cépsulas. De acordo com as DRis (Dietary reference intakes) a recomendagao de 3 de 1,6 g por dia para homens ¢ 1.1 g por dia para mulheres [25]. O o8 é de origem do AA, encontrado principalmente em dleos vegetais de milho, soja «@ girassol. O seu consumo eleva a produgao de eicosanoides inflamatérios (PGE2 e LTB4). Uma dieta rica em o-3 diminui a produgao de PGE2, porém elcosanoides derivados do EPANutro Brasil 2018;17(2):72-79 ‘so menos ativos do que os provenientes do AA, mas associados podem inibir a produgao de ‘TNF-a. por monécitos [26]. Para que haja um eculibrio nas fungées do «-3 @ o-6 6 necassario fazer uma dieta com balango entre suas proporgdes que fica em torno 1-2:1 e atualmente ¢ de 15-17:1 devido a ocidentalizagao da dieta [27] Foram acompanhados 34 pacientes com AR por 6 meses. Os mesmos foram divididos ‘em 3 grupos, sendo 0 grupo | com 2 g suplementacaio de o-3 em duas capsulas por dia (460 mg de EPA e 380 mg de DHA); o grupo Il iniciou ume dieta mediterranea rica em peixes € fontes vegetais de o-3; e por fim o grupo Ill que continuou com a dieta habitual. Os resultados mostraram que @ suplementagao com 0 o-3 reduziu a VHS nos doentes e diminuiu a ingesto de anti-inflamatérios nao esteroides [26] Em uma pesquisa realizada em pacientes com AR, mantidos em tratamento com anti- inflamatérios nao esteroides, @ submetidos a intervengdes com peixe € dleo de linhaga em forma liquida ou em capsules, com doses que variaram de 1,7 a 9,6 g, com duracao de até 15 meses, apontou em 3 meses de estudo que a suplementagao com w-3 de peixe © dleo de linhage methorou 0 quedro de dor dos pacientes comparado com o grupo placebo [29]. Em um estudo feito com 18 ratos durante 20 dias, os animeis foram divididos em 3 ‘grupos. No grupo | (Grupo controle), os animais receberam 0,2 ml de soro fisiol6gico;, no grupo Il (Grupo tenoxicam) receberam 1 mg/kg de tenoxicam (anti-inflamatério): e no grupo Ill (Grupo ‘6mega 3) foram suplementados com 200 mg/kg de o-3, sendo 180 mgig de EPA e 120 mg/g de DHA. O tratamento foi realizado uma Unica vez ao dia por 20 dias. Foi aplicada formalina no dorso da pata para verificar a dor, sendo realizado em duas fases de tempos distintos. Observou-se que os grupos GT e GC iniciaram com 0 peso de 389.8 g © 384,0 g € ao final pode-se veriicar 0 aumento de peso 72,03 g @ 39,01 g totalizando 461,83 g © 423,01 g, GO iniciou com peso 411,0 9 € teve ganho de 24,16 g finalizando com 435,16 g. Os autores deste estudo concluiram que o tenoxicam por ser um anti-inflamatério pode apresentar efeitos colaterais como a retengao de sédio © agua podendo ocorrer devido ao aumento de peso que pode ocasionar dosngas ordnicas nao transmissiveis. O efeito do «-3 6 semelhante a0 tenoxicam, mas com menor efeito colateral [22] Por fim, 0 «3 produz sicosanoides de série impar (PGES, TXA3 @ LTBS) que possuem atividade anti-infiamatéria que auxiiam no equilibrio do sistema imune @ menor formagao de citocinas pré inflametérias [4]. Mercirio @ émega 3 - impacto imunolégico O mereirio pode ser encontrado na natureza nas formas liquida, gasosa e sélida sendo dos tipos metalico ou elementar. Pode ser inorgénico nas formas de mercuricos e mercurosos, ‘8 organico como metiimerctirio @ etilmerctirio [30]. De todas as formas existentes deste metal, 0 metiimerctirio € 0 mais toxico sendo ‘encontrado principalmente no sistema aquatico. E um metal téxico que pode atingir 0 organismo de varias formas [12], conforme pode-se observer ne figura 2 © metilmercurio pode ter concentragdes muito elevadas em peixes de gue doce & salgada [31] ©, consequentemente, nos seres humanos por ser de facil absoreao dificil eliminagao [30]. No Brasil, mais precisamente em Belém, trés espécies de peixe foram analisadas em relacdo ao teor de mercirio em diferentes petiodos do ano. Os resultados ‘encontrados indicaram que nenhuma das espécies analisadas ultrapassaram o limite permitido, entretanto na espécie Brachyplatystoma rousseauxii (dourada) 0 valor da concentragao de merctrio se aproximou do limiar de 1 yig/g para peixes predadores e 0.5 ug/g para peixes nao predadores, sendo necessério culdados em relagao ao consumo frequente desta espécie [32]. Estudo semelhante realizado em Portugal observou que a maioria dos peixes analisados se enquadra dentro do limite estabelecido, com apenas duas espécies apresentando valores mais elevados. Ainda, foi realizada uma avaliaco com a populacao para identificar grupos de risco de intoxicagao por merctrio com o alto consumo de peixes. Os resultados apontaram as lactantes como o maior grupo de risco [12] Ha indicios de que a idade, peso e tamanho do peixe possam influenciar na quantidade de merctrio que ele contém. O ciclo de contaminago do mercurio pode ocorrer de varias formas, sendo a aquética a mais exposta @ contaminacao, por isso os peixes, princioalmente 95 de grande porte, podem ter altas concentragdes de mercurio [30,33]. © merctrio no tem efeitos diretos na AR, mas pode agravar o estado da doenca devido aos efeitos colaterais € t6xicos quando em excesso [31]. Este metal toxico & dificil deNutro Brasil 2018;17(2):72-79 ser encontrado em suplementos de «-3, mas s4o necessérios certos cuidados na escolha do produto optando-se pelos que possuem laudos técnicos que indicam a isengaio deste metal [34] 11 As industias ulizam o mercio para dversas fnelidades lberanco gases cos em melas pesados na amosfera. 2 (0 meredno contamina o solo através da chuva quo ja contém o mercdno presente no ar - Os garmpoiros utzar meredne na impeza de cure e com consequente contaminacao dos ies. 4 - Os pates so conlaminados por mercirio presente na gua, © © homem so contamina ao corsumir pebxes, princpalments os grandes que coneentram maior ‘uentidede deste metal (Imagem ilustrada pelo prépro autor) Figura 2 - Ciclo de contaminagao do merctirio. Com base no exposto pode-se concluir que 0 «-3 € efetivo no auxilio €o controle da AR @ na prevengao da mesma por sua aco imunomoduladore. O consumo de forma adequada de fontes de o-3 como os peixes, associado ao uso de medicamentos pode trazer melhorias na ‘qualidade de vida e diminuigéo dos sintomas da doenga, como a dor @ a degeneragao articular. consumo de o-3 deve ser estimulado por meio da ingestéo de alimentos de origem vegetal ou animal fontes desse nutriente, além da suplementagao que deve ser indicada por profissional capacitado quando se fizer necessario. Nao ha doses estabelecidas de ingestao de 3 para portadores de AR, dessa forma o profissional deve-se atualizar constantemente visto as inimeras publicagdes sobre este assunto na literatura cientifica Por fim, © mercirio nao esta diretamente relacionado @ AR, mas a intoxicagao por este metal pode agravar o estado geral do paciente. Portanto, € necesséiio orientar o consumo de peixes com menor concentragao de merctirio ¢, se necessério, realizar a suplementagao de o- 3 com produtos idéneos. Re’ 4. Scheinberg M, Golmia R, Rollo C. 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