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Research, Society and Development, v. 10, n. 5, e9710514741, 2021 (CC BY 4.0) | ISSN 2525-3409 | DOT: http://dx.doi.org/10.33448/rsd-v10i5.14741 Efeito da suplementagaio com berberina nas dislipidemias em humanos: Uma revisio sistematica Effect of supplementation with berberine on dyslipidemias in humans: A systematic review Efecto de la suplementacién con berberina sobre las dislipidemias en humanos: Una rev sistematica 1 | Reviendo: 1904/2021 | Asst 15/08/2021 Publiad: 29/04/2001 Débora Martins Cavalheiro ‘oRCID: hp: ered one D000-0001-7230.2513, Universi Federal do Pa, Bes ‘Ell: deborecavalboio Quip edu tr Keylla de Araijo Silva ‘ORCID- peed ee/O000-002-8857.091 ‘Univeradads Federal do Pau, Bron ‘Eni eying ama com Bruna Emanuele Pereira Cardoso (ORCID: hp: ered on 0000-0002-3863-1276 ‘Universidad Federal do Pat Bese ‘E-mail. brunaemanuelee@hotmail com ‘Thaline Milany da Silva Dias ‘ORCID- hp one org 0000-0003-1784-4812 ‘Universidade Foderl do Pau, Bron, Email: thatadion77@zmail com ‘Alana Rafaela da Silva Moura ‘ORCID: hp: ered ong 0000-0002-4089-$623 "Universes Federal do Pa, Besa Email slanarefslaanours@anal oom Stéfany Rodrigues de Sousa Melo (ORCID Hp oped or 9000-0001-5908.3522 ‘Universidade Federal do Pau, Bron E-mail stefany mena eom Maiara Jaianne Bezerva Leal Rios (ORCID: ps /orcid one 0000-0003-2549-7235, ‘niverdeds Federal do Pat, Bes E-mail maisranos2014#zmaileom Jennifer Beatriz Silva Morais ‘oRCID- hipped ore 9000-0002 8055-7852 ‘Universidade Foderl do Pau, Bron ma fennifrbene moras axa com Resumo Objetivo: descrever em uma revisto sistemética, os desfechos de ensaios clinicos relativos a suplementagdo com berberina e dislipidemias em humanos. Metodologia: A pesquisa dos artigos foi realizada nas bases de dados Pubmed, ScienceDirect, Cochrane e Lilacs. A estratégia PICO (patient, intervention, comparison and outcomes) foi utilizada para a definicdo da pergunta norteadora desta revisio. Foram utilizados os termos “Coptis chinensis OR Berberine” AND “Dyslipidemia OR Dyslipoproteinemias” para o levantamento bibliogrético, Foram ineluidos nessa revisto sistemética ensaios clinicos randomizado, duplo cego, placebo controlados, publicados em inglés, sem limite de ano de publicagio, que avaliaram o efeito da suplementacdo com berberina sobre a influéncia nos perfis lipidicos em ‘numanos com dislipidemia, sem restrigdo de gnero, idade ¢ etnia, Resultados: Apés o proceso de triagem, remocdio de artigos duplicados ¢ anzlises dos critérios de incluso, 10 artigos foram identificados como elegiveis para esta revisio sistemitica. Discussio: a maioria dos ensaios clinicos inctuidos encontraram reducio dos niveis de colesterol total, triglcérides e LDL. Os desfechos de todos os estudos foram similares, indicando que a berberina © scus respectivos compostos bioativos, apresentam potencial no tratamento de dislipidemias. Conclusio: Os resultados desta revisto sistemética formecem evidencias dos beneficios da suplementagao da berberina sobre 0 perfil lipidico, colestero total, triglcérides e a reduc dos niveis de LDL em individuos dislipidémicos. No enfanto, novos estudos de intervencto sto necessitios para extrapolar os resultados desse estudo em diferentes populagdes, bem como padronizar doses do extrato da berberina para suplementagao, Palavras-chave: Berberina: Coptis Chinenses; Dislipidemia. 1 Research, Society and Development, v. 10, n. 5, e9710514741, 2021 (CC BY 4.0) | ISSN 2525-3409 | DOT: http://dx.doi.org/10.33448/rsd-v10i5.14741 Abstract ‘Objective: to describe in a systematic review. the outcomes of clinical trials related to supplementation with berberine and dyslipidemia in humans, Methodology: The search for the articles was carried out in the Pubmed, ScienceDirect, Cochrane aud Lilacs databases. The PICO strategy (patient, intervention, comparison and outcomes) was used 10 define the guiding question for this review. The terms “Coptis chinensis OR Berberine” AND “Dyslipidemia OR Dyslipoproteinemias” were used for the bibliographical survey. Included in this systematic review were randomized, double-blind, placebo controlled clinical trials, published in English, with no year limit of publication, which evaluated the effect of supplementation with berberine on the influence on lipid profiles in humans with dyslipidemia, without gender restriction, age and ethnicity. Results: After the screening process, removal of duplicate articles and. analysis of the inclusion criteria, 10 articles were identified as eligible for this systematic review. Discussion: most of the included clinical trials found a reduction in the levels of total cholesterol, triglycerides and LDL. The outcomes of all studies were similar, indicating that berberine and its respective bioactive compounds have potential in the ‘reatment of dyslipidemia, Conclusion: The results of this systematic review provide evidence of the benefits of berberine supplementation on the lipid profile, total cholesterol, triglycerides and the reduction of LDL levels in dyslipidemic individuals. However, further intervention studies are needed to extrapolate the results of this study in different populations, as well as to standardize doses of berberine extract for supplementation, Keywords: Berberine: Coptis Chinenses: Dislipidemia Resumen Objetivo: describir en una revision sistemética los resultados de los ensayos clinicos relacionados con Ja suplementacién con berberina y la dslipidemia en humanos. Metodologia: La biisqueda de los articulos se realiz6 en las bases de datos Pubmed, ScienceDirect, Cochrane y Lilacs. Se utilizé la estrategia PICO (pacieute, intervencién, comparacién y resultados) para definir la pregunta guia para esta revision, Los términos “Coptis chinensis OR Berberine” Y “Dislipidemia OR Dislipoproteinemias” se ulizaron para la encuesta bibliogréfiea. En esta revision sistemiética se incluyeron ensayos cnicos aleaterizados, doble ciego, controlades can placebo, publicados en inglés, sin limite de alo de publicaciéa, que evaluaron el efecto de Ia suplementaciOn con berberina sobre la influencia ea los perfiles lipidicos en humanos con dislipidemia, sin resiriceién de aéuero. , edad y etnia, Resultados: Después del proceso de selecciéa, eliminacién de articulos éuplicados y andlisis de los crterios de inclusion, se identficaron 10 articulos como clegibles para esta revision sistematica. Discusida: la mayoria de los ensayos clinicos incluidos encontraron una reduceién en los niveles de colestero total, tiglieéridos y LDL. Los resultados de todos los estudios fueron similares, lo que indica que Ia berberina y sus sespetives compuestos bioaetives tienen potencial en el iratamiento de la dislipidemia, Conclusién: Los resultados de esta revision sistemstica proporcionan evidencia de los beneficios de Ia suplementacién con berberina sobre el perfil lipidico, el colesterol total, los tiglicéridos y la reduccién de los nlveles de LDL en individuos dislipiéémicos. Sin embargo, se necesitan mas estudios de interveneién para extrapolar los resultados de este estudio en diferentes poblaciones, asi como para estandarizar las dosis de extracto de berberina para la suplementacién Palabras clave: Berberina: Coptis Chinenses; Dislipideria. 1. Introdugao A dislipidemia & definida por mudancas ua concentragio de un ot mais lipides lipoproteinas presentes na corrente sanguinea (triglicérides, colesterol, lipoproteinas de alta e de baixa densidade). Essas mudangas no perfil lipidico estio diretamente relacionadas a0 deseavolvimento de aterosclerose (Xavier etal, 2013). As dislipidemias sio um fator de risco para as doengas cardiovasculares, essa patologia ¢ responsavel por cerca de 4.4 ailhes de mortes por ano em todo o mundo (Li, etal, 2014). © colesterol, apesar de se 0 principal foco de agdo nest tipo de patologias, é uma importante molécula e de carter essencial a algumas fungSes vitas do nosso organismno, A manutencio da itegridade celular, a produgto de hormonas esteroides e acidos biliares sto algumas das fungSes atrbuidas a esta molécula (Zhang, Temel, Martel, 2014), Dados mostram qne uma diminuigdo de 1.0 mmol/l nas lipoproteinas de baixa densidade (LDL) pode resulta numa redugdo de cerca de 9% na taxa de mortalidade geral e de aproximadamente de 25% nos episddios vasculares, mesmo entre 03 doentes de baixo risco (Li, et al., 2014). © watamento mais uiilizado atualmente a fim de diminvir o colesterol LDL ¢ estatina, Porém, nem sempre esse tratamento é bem tolerado (Pierro, 2016). Foram informados varios efeitos colaterais decorrentes da terapia com estatinas, como elevagao da transaminase, maior risco para diabetes mellitus e, em alguns casos, correlagdes com disfungdes renais € 2 Research, Society and Development, v. 10, n. 5, e9710514741, 2021 (CC BY 4.0) | ISSN 2525-3409 | DOT: http://dx.doi.org/10.33448/rsd-v10i5.14741 neurolégicas (Wilkinson, Laffin, Davidson, 2014). Embora a medi ina tenha avangado e evoiuido a partir do século XX, as plantas ainda tém grande contribuigao para a ‘manutengdo da satide e melhora de patologias em paises em desenvolvimento (Souza & Felfli, 1006). Evidencias cientificas indicam 0 crescimento da utilizagdo da fitoterapia como pratica integrativa no mundo todo. No Brasil, a pratica representa wma utilizagio do vasto porencial de sua flora medicinal ¢ agrega recurso terapeutico de baixo custo (Santos, etal, 2011) Atualmente, outros tratamentos esto disponiveis, como berberina. A berberina é extraida de varias plantas da familia Berberidaceae . nomeadamente Berberis aristata (circuma), Berberis vulgaris (bérberis) e Berberis aguifolium (a wa Oregon). Tém se destacado, através de estudos, potenciais efeitos da berberina com base em mecanismos famacolégicos relacionados a0 metabolismo, iclusive, no tratamento de hipercolesterolemia (Vuddanda, Chakraborty, Singh, 2010). essa forma, cousiderando a importancia das dislipidemias e os desfechos associados a ela, a exemplo das doengas cardiovasculares que configuram como um grave problema de salide pilblica, a relevancia da ingestio de fitoterapicos, a cexemplo da berberina no controle do perfil lipidico, bem como a inconsisténeia de dados na literatura sobre essas variéveis, toma-se evidente a realizagio de estudos de revisto que possam esclarecer ¢ melhor fundamentar a relagio entre essas variaveis, Portanto, o objetivo desse trabalho foi descrever em uma sevisio sistemitica, os desfechos de ensaios clinicos relativos a suplementacio com berberina e dislipidemias em humanos. 2. Metodologia Fontes de Dados e Selecio de Estudos © presente estudo consiste em uma revisto sistemética da literatura (Pereira, et al, 2018). A pesquisa dos artigos foi realizada por duas autoras de forma independente, As pesquisas realizadas pelas referidas autoras foram comparadas, sendo verificada equivaléncia na busea ¢ selegdio dos artigos. A pesquisa dos artigos foi realizada nas bases de dados Pubmed, ScienceDirect, Cochrane ¢ Lilacs. A estratégia PICO (patient, intervention, comparison and outcomes) foi utlizada para a definigdo da pergunta norteadora dessa revisio (Tabela 1). Foram utilizados os termos “Coptis chinensis OR Berberine” AND “Dyslipidemia OR Dyslipoproteinemias” para o levantamento bibliogrfico. Tabela 1. PICO - critérios de incluso de estudos. Parametro Criterio ParticipantesPopulacto Pacientes com dislipidemia. Intervencto ‘Suplementacao com berberina, Comparacao ‘Com placebo ou controle sem comparagio, Resultados Diminuigao dos niveis de colesterol total, LDL e wiglicérides. Tipo de estudo Ensaio clinico Fonte: Dados dos autores, Foran incluidos nessa revisio sistemitica cusaios clinicos randomizado, duplo cego, placebo controlados, publicados em inglés, sem limite de ano de publicagao, que avaliaram o efeito da suplementacdo com berberina sobre a influéncia nos 3 Research, Society and Development, v. 10, n. 5, e9710514741, 2021 (CC BY 4.0) | ISSN 2525-3409 | DOT: http://dx.doi.org/10.33448/rsd-v10i5.14741 perfis lipidicos em humanos com dislipidemia, sem restricto de género, idade e etnia, Nao foram incluidos nessa revisio relatos de caso, estudos transversais, caso-controle, artigos de revisto ¢ pesquisas realizadas em animais, Os detalbes da selegio dos estudos sto apresentados na Figura 1, @ seguir: Figura 1, Selegdo de estudos para a revisdo sistemitica aren Cochrane ¢ Lilacs = 554 serem| (Artigos excluidos’ por “duplicados = 102 Fonte: Dados das autores Informacies relevantes serio coletadas dos artigos dessa revisto, incluindo autores, ano de publicaglo, local de realizaco da pesquisa, tamanho da amostra, sexo e idade da popnlacio estudada, dose e duracao da suplementagio, grupo controle ou placebo, métodos de avaliagdo dos pardmetros do perfil lipidico associados a berberina. Avaliagao do Risco de Vieses As recomendagées do Preferted Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA) foram. seguidas para realizagio dessa revisto, A Cochrane collaboration’s tool foi wilizada para avatiar o risco de viés dos ensaios clinicos ineluidos nesse estudo. Research, Society and Development, v. 10, n. 5, e9710514741, 2021 (CC BY 4.0) | ISSN 2525-3409 | DOT: http://dx.doi.org/10.33448/rsd-v10i5.14741 Figura 2. Avaliagao dos riscos de viés. iid} © OO erasio as sequenein de randomizacio Sisa da atocagao é e “Mascaramento de partiipantes e equipe @©@ sisscaramento na avatiagao de aesteeno © OOOO O@ ice: neompretos ae sesteenos e PO Ratato setetivo de desfecnos OOO OOO OOOO ous serie Baixo risco de viés Nao esclarecido ‘Alto isco de vies Fonte: Dados dos autores, 3. Resultados Artigos Selectonados ‘Unn total de $54 artigos foram identificados por meio de pesquisa nas bases de dados PubMed (1=165), ScienceDirect (1-389), Cochrane (n=0) ¢ Lilacs (0-0). Apés o processo de triagem, remogio de artigos duplicados e anilises dos crtérios de inclusio, 10 artigos foram identificados como elegiveis para esta revisio sistemética, A Tabela 2 mostra as caracteristicas dos artigos incluidos. Research, Society and Development, v. 10, n. 5, e9710514741, 2021 (CC BY 4.0) | ISSN 2525-3409 | DOT: http://dx.doi.org/10.33448/rsd-v10i5.14741 ‘Tabela 2. Caracteristicas dos artigos incluidos. Partin a) Autores und Pais Supleme Placebo Clner—Wde Dose Darasio Praia deco pbliasio ais © as) LeomMartmez——«2000—=SCMSSSCdDSSM «M0460. BBRGOmghord Deemamas | CLLDLCe eal, a vo. Landi eal iy tia MFM 18-79. Comprimido = Gemamas. | C.LDLCY (500g BBR + higies ues) Pierro etal. pi? tile 28 FM 218 Betberol(S00ms) 24 semamas Male (CT Spiga et al oie SOCEM ‘BBR (60mg) 2 semanas {ULC LIL, plein Trimarcoctal. 20S, = SS SSOFM~«IS-70.—=—Comprimido == Ssemumas = (LDL C (500mg BBR~ ues) Devosa eta, 2S Tile] FM 218 Beberol(S88me) 24 semanas | Gee Hu eta we HAO > IM & BBR (Sing) semanas (CTT Yanget a, m2 hin FM BR (10) (2semanas gt allpmctin, 1 ANA Meith EMTS Comprinido 48 semanas | CT|LDL-C (600g BBR + utos) Thang eal me Gin 116 FM 2570 Comprinidode 12 semams (LDL [TG 1 BBR (0.2) Cleero etal a7 Tah) M~—O7-63——Comprimdo semanas. =| CTT (600mg BBR) Fonte: Dados dos autores A pantir da avaliacdo dos 10 estudos incluidos nesta revisto, observou-se que 0s ensaios clinicos foram realizados com adultos, de ambos os sexos, em quatro paises diferentes, sendo que as doses de suplementagao de berberina variaram de 200mg a 588 mg/dia. A duragdo das intervengées foi entre 4 semanas a 12 meses, nas formas de rizoma em compriniides € cipsulas de berberina Qualidade metodolégica dos estudos incluidos ‘A avaliagto da qualidade metodolégica dos estudos incluidos nesta revisto corresponde ao que esté apresentada na Tabela 2. Os estudos satisfazem a maioria dos critérios estabelecidos para avaliar a qualidade metodolégica, segundo a Cochrane collaborations tool. Efeito da suplementacao com berberina sobre controle da dislipidemia Sobre os efeitos da suplementac4o de berberina na dislipidemia, todos os estudos que avaliaram esse parimetro encontraram redugao do perfil lipidico com a suplementagao da berberina. esmudo de Hi et al, (2012) que envolven sujeitos obesos durante 12 semanas, foi realizado para avaliar a eficacia & seguranga da berberina. Assim, foram sujeitos # um tatamento de 500 mg de berberina, 185 vezes por dia. No final do estudo, do s6 reduziram 0s niveis de colesterol total, quando comparados com 0s valores pré-tratamento (12,2% notéria a redugo nos niveis de triglicerideos (23%). Este estudo avaliou também a influéneia na redugto de marcadores como também foi 6 Research, Society and Development, v. 10, n. 5, e9710514741, 2021 (CC BY 4.0) | ISSN 2525-3409 | DOT: http://dx.doi.org/10.33448/rsd-v10i5.14741 inflamatérios cardiovasculares, no entanto nao se notaram alteragdes significativas a nivel da proteina C-reativa (redugao de Zhang et al, (2008) realizou sua pesquisa com o objetivo de avaliar a efiedcia e seguranga no tratamento de doentes com diabetes tipo 2 e com dislipidemia sem tratamento prévio, sujeitando os voluntérios a um tratamento com berberina (0, ‘mg duas vezes por dia) ou placebo. O estudo teve a duragdo de 3 meses e os resultados demonstraram que as concentragées de colesteral total, triglicerideos e LDL no grupo tratado reduziram significativamente quando comparadas com as alteragdes no grupo placebo, Este estudo mostrou assim, que apés trés meses de tratamento, se consegniy uma redugio de 18% nos nlveis séricos de colesterol, 35.9% nos niveis de TG e de 21% nos niveis de LDL. Podemos afirmar assim, que a berberina, mostrou- mostrando um efeito similar aos Fibratos. se mais eficaz na redueto dos niveis de TG do que colesterol ‘No estudo realizado por Leon-martine2 etal, (2020), a avaliagao clinica, perfil lipidico,niveis de glicose e acide txico foram medidos antes © aps @ intervencio farmacolégica, Os resultados mostraram que @ betberina reduziv os niveis de colesterol totale a berberina em conjunto com o bezafibrato dimimuiram signifieativamente as concentragdes de TG, TC, LDL~ Ce VLDL, portanto, remitindo o diagnéstico de dislipidemia mista em 90% dos pacientes Acerva do colesterol total, seis dos onze estudos incluides demonstraram reducdo desse parémetto, sendo que todos esses cncontraram redugdo do colesterol total com a suplementagio de berberina. No que diz respeito aos niveis de triglicérides quatro artigos incluidos nessa revisio verificaram melhora nos valores de triglicérides com a suplementagdo de berberina e sete dos onze estudos mostraram a redugo de LDL com a suplementacao de berberina 4. Diseussiio Esta revisio sistemética foi realizada na perspectiva de investigar 0 efeito da suplementagao com betberina no tratamento de dislipidemias, Com telagdio ao efeito da intervengiio sobre o perfil lipidico, a maioria dos ensaios clinicos incluidos encontraram reducto dos niveis de colesterol total, triglicérides e LDL. ‘Um ponte importante a scr destacado nesta discussio, diz respeito as discordéncias nas doses de suplementagio, bem como na forma de suplementagao da berberina, biodisponibilidade © o tempo de suplementagio, que pocem ter influenciado alguns pardmetros utilizados para avaliar os niveis de colesterol. A maioria dos estudos foram realizados na Ttiia, 0s outros se dividiram em México, China ¢ Estados Unidos. ‘No eotanto, apesar das divergéncias metodologicas encontradas, os desfechos de todos os estudos foram similares, indicando que a berberina e seus respectivos compostos bioativos, apresentam potencial no tratamento de dislipidemias, Mestmo em doses menores (200mg) até doses elevadas (588g), a berberina parece ter efeito benéfico no controle dislipidémico, sem cfeitos de toxicidade. A berberina mostrou eficacia na reducio lipidica comparativamente as estatinas. Nos estudos in vitro, uilizando linhas hepatocelulares de carcinoma humano, mostrou um aumento da expressio do gene do recetor das LDL, a um nivel pés- transcricional, conseguido através da estabilizacao do mRNA. por meio da ativagio da via extracelular das cinases reguladas por sinal. Clarificando este mecanismo, a estabilizacio do mRNA do recetor das LDL é mediada pela via de sinalizacto ERK, através de interacdes de sequéncias cis-reguladoras da regito 3° nao traduzida no mRNA do receptor das LDL. Este mecanismo difere das estatinas na medida em que € totalmente independente dos niveis de colesterol € nao possui qualquer efeito na atividade da HMG-CoA redutase (Affus0, et al., 2010) ‘A berberina interfere no metabolismo lipidico através da regulagio da fungdo dos receptores hepiticos de LDL (Wei, et al, 2012), Dong et al. (2013) analisaram a ago da berberina no perfil lipidico e verificaram uma redugio significativa dos niveis de LDL-C e de TG com esta substincia, 3s efeitos da berberina no metabolismo dos ipidos esto sendo estudados e sabe-se que a berberina diminui os uiveis 7 Research, Society and Development, v. 10, n. 5, e9710514741, 2021 (CC BY 4.0) | ISSN 2525-3409 | DOT: http://dx.doi.org/10.33448/rsd-v10i5.14741 dos lipidos através do aumento de expressio do receptor hepético do colesterol associado és LDL (LDLR) pela regulagto do sinal de uma cinase extracelular (ERK) e ainda por aumentar a atividade transcripcional do promotor LDL-R pela via da cinase do fator de transcrigo e-Tun (INK) (Hu & Davies, 2010). Para além do aumento da expresso do LDLR, a berberina ativa a cinase de adenosina monofosfato (AMPK), enquaato que blogueia a via da cinase das proteinas ativadoras da mitogénese/ERK (MAPKVERK), resultando na inibigdo da sintese lipidica (Cicero & Ertek, 2009) ‘A berberina atua no metabolismo dos lipidos inibindo a adipogénese durante a diferenciagio dos pré-adipécitos. Este firmaco vai stuar sobre o colesterol totale triglicerideo © ainda promove uma diminuicao da ingestdo de alimentos © que conduz a uma diminuig2o do peso corporal. Outra vantagem deste composto é 0 fato de nao apresentar toxicidade para os animais, sendo segura a sua utlizagao (Hu & Davies, 2010). A grande maioria dos fitoterdpicos utilizados atwalmente por automedicagdo ou por prescrigao nao tem 0 seu perfil toxico bem conhecido (Veiga-Funior, 2008). Entretanto, a utilizagio inadequada de wn produto, mesmo de baixa toxicidade, pode induzir problemas graves desde que existam outros fatores de risco tais como contraindicagdes ou uso concomitante de outros mnedicamentos (Amorim, et al, 2007), Una limitagdo que deve ser mencionada, diz respeito & possibilidade de artigos relevantes nio terem sido incluidos porque foram publicados em lingua diferente de inglés ou em fontes no indexadas nas bases de dados eletronicas acessadas. 5. Conclusio 3s resultados dessa revisto sistemdtica fomecem evidencias dos beneficios da suplementagao da berberina sobre 0 perfil lipidico, colesterol total, triglicérides e a redugdo dos niveis de LDL em individuos dislipidémicos. No entanto, novos estudos de intervengio sio necessérios para extrapolar os resultados desse estudo em diferentes populagdes, bem como padronizar doses do extrato da berberina para suplementacdo Nese sentido, faz-se importante cstudos futures que esclareyam ainda mais os mecanismos pelos quais a suplementagao com berberina se relacionam com marcadores lipidicos em individuos dislipidémicos. Referéncias ‘Amon, M.F.. Diniz, MF. F. M. Aralip, M.S. (e007) Pita, 1.C.L. R; Dantas, 1G. Ramalho,1 A. Xavier, A. L. Palomaro, T.V., & Jinor, NL. B, The controvertible ole of kava (Piper mathysticum G. Foster) an anxiolytic hab, on toxic hepa Revises Brasileira de Farmacogrosia, (3), 448-454 Avo, F, Mercurio, V, Fazio, V.,& Fazio, §.(2010). 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