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  • Psicofarmacos

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    15| A depressio ¢ os transtornos de ansicdade so as doen- ‘as mentais mais comuns, acometendo mais de 10-15% da populagio em algum periodo de suas vidas. Tanto a ansiedade quanto os transtornos depressivos sto tratéveis com terapia medicamentosa que tem sido desenvolvida desde a década de 1950, Com a descoberta de firmacos ‘mais seletivos e seguros, 0 uso de antidepressivos © an- sioliticos mudou do dominio da psiquiatria para outras cespecialidades clinicas, como o atendimento primério. Apesar da seguranca relativa da maioria dos antidepres- ‘sivos e ansioliticas comumente usados, seu uso ideal re- ‘quer uma compreensio clara de seu mecanismo de acao, farmacocinética, potenciais interacdes medicamentosas e diagnéstico diferencial de doencas psiquidtricas. ‘Uma confluéncia de sintomas de depressio e ansie- dade pode afetar um paciente de forma isolada; alguns dos firmacos abordados aqui slo eficazes no tratamento de ambos 0s distirbios, o que sugere mecanismos co ‘uns subjacentes de fisiopatologia e resposta a farmaco- terapia, Em grande medida, nossa compreensio atual dos ecanismos fisiopatol6gicos subjacentes a depressio ansiedede foi inferida a partir dos mecanismos de ago dos compostos psicofarmacolégicos (Capitulo 14). Em- bora os transtomos de depressdo ¢ ansiedade envolvam uma ampla variedade de sintomas, como alteragées do ‘humor, do comportamento, da fungio somatica e da cog nigdo, jé se conseguiu algum progresso no desenvol ‘mento de modelos animais que respondem com alguma sensibilidadee seletividade aos firmacos antidepressivos ou ansioliticos (Cryan e Holmes, 2005; Miller ¢ cols., 2010). Os trabalhos recentes tém se concentrado na iden- tificagio de endofendtipos associados @ doengas psiqui dtricas, com as metas de compreender sua fisiopatologia subjacente ¢ alvejé-la farmacologicamente (Cannon ¢ Keller, 2006). Embora os modelos animais sejam diteis para a pesquisa dos mecanismos farmacoligicos de ago para o fornecimento das evidéncias iniciais de eficdcia, © desenvolvimento de firmacos antidepressivos e ansio- lites depende de experimentos inicos. No entanto, ndo ¢ incomum os agentes psicofarmacolégicos nao apresen- tarem eficécia em experimentos elinicos; em grande ‘medida, isso se deve a efeitos placebo significativos e & Tratamento farmacolégico da depressao e dos transtornos de ansiedade James M. O'Donnell e Richard C. Shelton auséncia de metas objetivas e firmes. Apesar dessas li- ritagdes, os iltimos 0 anos preseneiaram avangos no- tveis na descoberta e no desenvolvimento de férmacos para o tratamento de depressio ¢ ansiedade. CARACTERIZACAO DO TRANSTORNO DEPRESSIVO E DE ANSIEDADE Sintomas de depressao A depressdo, em geral, & classificada como depresstio iaior (depressio unipolar) ou depressao bipolar (doenga ‘maniaco-depressiva); a depressio bipolar ¢ sou trata- ‘mento serio discutidos no Capitulo 16. O risco durante a vvida de depressio unipolar é de aproximadamente 15%, ‘As mulheres so duas vezes mais acometidas do que os homens (Kessler e cols, 1994). Os episédios depressivos so caracterizados por humor deprimido ou triste, preo- cupagio pessimista, diminuigdo do interesse pelas ati dades normais, alentecimento ¢ falta de concentra, insGnia ou aumento do sono, perda ou ganho significativo de peso devido a alteragio dos padrées alimentares © de atividade, agitacdo ou atraso psicomotor, sentimentos de culpa ¢ inutilidade, diminuigo da energia e da libido e ideias suicidas, que ocorrem na maioria dos dias por um periodo de pelo menos duas semanas. Em alguns casos, a queixa principal dos pacientes envolve dor somética ou ‘outros sintomas fisicos e pode representar um desafio de dliagnéstico para médicos de atengdo priméria. Os sin- tomas depressivos também podem ocorrer secundrios a outras doengas, como hipotireoidismo, doenca de Pa- rkinson e doengas inflamatérias. Além disso, a depressio frequentemente complica o tratamento de outras doengas (p. ex,,traumatismo grave, céncer, diabetes e doengas cardiovasculares, especialmente infarto do miocérdio) (Andrews e Nemeroff, 1994). A depressio ¢ subdiagnosticada e subtratada (Suo- ‘minen e cols., 1998). Iso € particularmente preocupante devido a0 risco inerente de suicidio associado a depres- sto, Cerea de 10-15% das pessoas com depressio grave tentam suicidio em algum momento (Chen ¢ Dilsaver, 398 iso 10DvWuVsoNnaN 1996). Dessa forma, é importante que os sintomas de de- pressio sejam reconhecidos ¢ tratados em tempo hii ‘Além disso, a resposta ao tratamento deve ser avaliada bem como as decisdes tomadas em relagdo ao tratamento ccontinuado com 0 firmaco inicial, ajuste, terapia adj vante ou medicagao alternativa. Sintomas de ansiedade 0s transtomos de ansiedade abrangem uma constelagdo de sintomas ¢ incluem transtomo de ansiedade generali- zada, transtomo obsessivo-compulsivo,transtomo do pa- nico, transtomno de estresse pés-traumiético, transtomo de ansiedade de separagio, fobia social, fobias especificas ce estresse agudo (Atack, 2003). De modo geral, os sin- tomas de ansiedade que levam ao tratamento farmacols- ‘2ico sto aqueles que interferem de maneira significativa na fungo normal. Os sintomas de ansiedade também so frequentemente associados & depressio e a outras condi- ‘bes clinicas. A ansiedade é uma emogio humana normal, que serve auma funcio adaptativa a partir de uma perspectiva Psicobiolégica. No entanto, no cenério psiquidtrico, sen- timentos de medo ou temor que estdo fora de foco (p. ex, transtorno de ansiedade generalizada) ou fora de escala se comparado com a ameaga percebida (p.ex.,fobias es- pecificas) frequentemente necessitam de tratamento. O tratamento medicamentoso inclui a administrago aguda ‘de medicamentos para controlar os episédios de ansie- ‘dade € otratamento crénico ou repetido para gerenciar os ‘ranstomos de ansiedade nao aliviados e continuos.. FARMACOS ANTIDEPRESSIVOS Mecanismos de agio. Muitos antidepressivos diferentes criaram registros de eficdcia para otratamento da depres- sio maior (Millan, 2006). No entanto, todos eles sofrem de algumas limitagdes em termos de eficécia, pois pelo menos 20% de todos os pacientes deprimidos so refra- trios aos varios e diferentes antidepressivos em doses adequadas (Rush ¢ cols., 2006). Os medicamentos mais ‘comumente usados, muitas vezes chamados de antide- pressivos de segunda geragio, sio os inibidores seleti- ‘vos de receptagio da serotonina (ISRSs)¢ os inibidores 4a recaptagio de serotonina-norepinefrina (IRSNs), que tém maior eficécia e seguranga em relagio & maioria dos ‘medicamentos mais antigos (ou seja, 0s antidepressivos dda primeira geracio). Inibidores relativamente seletivos dda recaptagio da norepinefrina também foram desen- volvidos como antidepressivos (p. ex., maprotilina, re- boxetina). Em sistemas de monoaminas, a recaptagdo do ‘ransmissor ¢ 0 principal mecanismo pelo qual a neuro- ‘ransmissio é terminada; assim, a inibigdo da recaptagio pode aumentar a neurotransmissio, presumivelmente sms joiopuod syouyse) soaiBiou opsio1 opsepas S208 apsouiy soibqysod (pu) somafy sovefy oyun — -utanso8— -yoomm — -odigy synawo, puioy — eyonaiguy (Cuos) euruoyor9s ap sonefy sonar og ogseydusaa ep Soanafas s2z0piqyuy siveauv10) SOLI3s3 ‘03189N39 aWON (oesomuzuog) syesa3ey02 50315 2 al NEUROFARMACOLOGIA. 402 403 sepeade sad ojsod spSepusuioan se spss ‘oa 0 so ead penne Joy Bas aan seq sun 9 va MM 8 ovo “rps wn 9 OVEIOTV 8 ‘TRATAMENTO FARMACOLOGICO DA DEPRESSAO E DOS TRANSTORNOS DE ANSIEDADE “ora 00 sassy of spp seseuny wed sang sum}o9 sop sO “aon op age ncupezpon 4 fopempows 4 Sxmns sfx aarp 9 utamdop “Yer SUIS Hs SaNPUHION IN PART [TWO ERS no OpISTOD "0 “vad aed 2swonedop pa pessns sap opspia pen of Sr seune sx sso se St OL "so eva 9 YMA! # oS 9 ODN) SNE ¥ HON o o 0 0 + 0 ° + + 0 0 4 0 0 “ 0 wo aNva va SUS "aN va SLs "aN rs us aN ‘LES ° ° ° wean) rumeudsouesy euzjouoy ‘2seprxourumeouou ep sosopiqi pu0paZRyN. rnderemr(=) 404 viso1oDvWuvsounaN, mecanismo de agio diferente 60 proximo passo razoavel (p. ex, ISRS para IRSN). Se uma resposta parcial for observada, outros firmacos podem ser adicionados aos ‘medicamentos ISRS ou IRSN primarios; estes medica- mentes aditivos incluem o férmaco antidepressivo bu- propiona, horm@nio da tireoide (tri-iodotironina) ow um antipsieético atipico (aripiprazol ou olanzapina) (Shel- ton, 2007). Apds a fase de sucesso do tratamento inicial, ‘uma fase do tratamento de manutengdo de 6-12 meses € tipiea, apés 0 qual o irmaco & gradualmente retirado. Se uum paciente sofrer dois episédios separados de depres- sio maior ou estiver eronicamente deprimido (mais de 2 anos), aconselha-se o tratamento ao longo da vida com ‘um antidepressivo. Algumas psicoterapias como a tera- pia cognitiva comportamental ou a terapia de ativagio ‘comportamental sio as opgdes adequadas para muitos pacientes e podem reduziro risco de recidiva (DeRubeis e cols., 2008). Finalmente, em adigio A eletroconvulso- terapia, outras intervengdes no farmacolégicas foram desenvolvidas; essas incluem a estimulagio transmag- nética do cérebro e a estimulagio profunda do eérebro (Rakofsky € cols, 2009). (0 desafio do manejo do episodio depressive através, da"“defasagem terapéutica” éagravado pelo aparecimento precoce de efeitos colaterais. A maioria das reagdes ad- versas & bem tolerada, Um aspecto significativo do trata- mento eficaz da depressio & informar ao paciente sobre a evolugdo temporal tanto dos efeitos terapéuticos quanto dos colaterais de medicamentos e incentivar a persist cia no tratamento. ‘Outra questio importante no wo de antidepressivos um fend ‘meno confecido como “mudanga (swtch)” de um episii depres- sivo a um epis6dio maniaco ou hipomaniaco (Goldberg ¢ Truman, 2003), um desiio importante no tratamento da doen bipolar. Por esta raz, atidepressivos ndo sto recomendados como monotera- pia para a docaca bipolar. Entretano, pacientes com doenca bipolar podem apreseaarepiséios depressivos msioresno inicio do curso de sua doenga. Os ISRSS a bupropiona podem apresentar uma pro- buabilidade um pouco menor de induzir a mudanga de depresso para ‘mania do que os antidepresivos de utr classes farmacolipicas. ‘Uma questo controverss em relago&ullzagdo de todos os antdepressivos& a sua relago com osuiidio (Mann e cols, 2006). Faltam dados que estabelegam uma ligago clara entre trtamento| com anidepresives © sucido, De modo geal, por ruztes de se- suranga, os pacientes sucidas no slo inclidos em ensios clini- os detinados a obter a aproveséo para a comerilizaglo de um novo medicamento. Assim, o FDA usa “suicidalidade”(ideagdo suieida ou tentativas de suicidio © comportamento autolagelante) como uma representaeo para o risco de sucio. © FDA publicou um alerts “tara preta” com relago ao wo de ISRSs ¢ uma série de ‘outros antdepressivos em criangas e adolescentes, especialmente durant a fase ineil do tatamento,devido a posibildade de uma assciago entre o tratamentoantdepressivo e suid. No entanto, hi fortes evidéncas epidemiologias de que a taxa de suicdo tem dimiasido desde que os ISRSs foram prescrits pela primeira vez «, em seguida, ganharam uma utilizgio generlizada; estes dados, no entanto no podem demonstra ums relagio causal Uma adie dos regisros de sade de mais de 65.000 pacientes submetidos 3 Aiterenestipos de tratamentosfarmacoldicos pars a depression encontrou nenhuma sugestio de aumentos de sueidio ou tentati- vas de suicidio (Simon e cols. 2006), Pertinent a ese pont esti 18 consatago de que houve um aumento no suicdio de erangas © sdolescenes, apés as sutoridades reguladoras nos EUA e Europa publicarem adverténcas de sade piblica sobre uma possvelaso- ciago entre anidepressivos eideagio eats suicidas,talvezdevido ‘8 uma edugio do uso de antidepressvos neses grupos de pacien- tes ape o anincio (Gibbons e cls, 2007). A maori dos médias ‘concord que, para pacientes gravemente deprimidos, isco de nio estar so tratamento com um fiemaco antidepresivo efleaz supera 0 risco de set tratado com umn. Obviamente, © bom senso cliico também exige que se dé atensio especial a pacientes potencsl- mente suicidas, independentemente do sea tratamento medicamen- toso. Além disso, pacientes e familiares devem ser aconselhados 18 procuar exacerbagdo do sintorss, ais como innia,agitago, snsiedad, ou aparecimento os agravament de pensementos © com ‘portamentossucids, especialmente na fase inieil da terapia, Inibidores da monoaminoxidase ‘A primeira classe de firmacos com efeitos antidepressivos relai- vamente especifics foi ade inibidores da MAO (Hollister, 1981). Descobriu-se que a iproniazds, que foi desenvolvds inicalmente parao tratamento da tuberculse, ina efeitos de melhora do humor {em pacientes com tuberclose. Posteriormente, demonstou-se que & iproniazidanibina MAO, levando ao desenvolvimento de outosini- Didores da MAO, como fenelzina,isocarboxazida ¢tanilejproming Como inibidoresimeversiveis tanto da MAO-A quanto du MAO-B, cesses frmacos apresentam efeito pronunciado sobre a cspacidade do compo de metabolizar monoaminas endogenas(p. ex. SHIT, NE © DA) € monoaminas exégenas(p. ex. trains). A proto das ‘monoaminas exgenas conduz a interagbes medicamentosas ¢ ali- rmentares signifcatives. Mais recentemente, foram desenvolvidos inibidoresreversivei eseletvos da MAO-A e MAO-B (Livingston € Livingston, 1996) ¢ esses tm menos efeitos coaterais ¢ menos interagBes com alimentos e outros firmacos. 0 inibidorseletivo da [MAO-2 seleplina uilizado no trtamento da doenga de Parkinson, ‘os inibidoresseletivos da MAO-A, como a moclobemid, sto atie- presivos eficazes, mas ndo slo aprovades para uso nos EUA. Antidepressivos tricicticos e inibidores seletivos da recaptacio (O desenvolvimento nical dos ADTs resultow em caracerizaso psi- cofarmacolgca de uma série de andlogos estrurais que haviam sido desenvolvidos como potencais ant-histaminicos, sedatives, snalgésicos e fimacos entparkinsonianos (Hollister, 1981). Um dos composts, a imipramina, que tem uma estrutura semelhante 8 fenotiazina, modificou © comportamento em modelos animais. ‘Ao contro das fenotiaznas, a imipramina apresentou efit Ii- ritada nos pacientes esquiragnices, mas melhora dos sintomas de depresio, A imipramina e os ADTs relacionados tomaram-se 0 pilar do tatamento medicamentoso d depresso, at 0 desenvolvi- ‘mento posterior dos ISRSS. (Os ADTS com uma cade lateral de amina teriria, como 18 amitiptiina, doxepina e imipramina, inibem a catagdo tanto da norepnefrina quanto da serotonina, enquanto a clomipramina € um tanto seletiva para a inibigo da captagio da serotonina. A modifica- ‘=o quimica da estrutura do ADT levou ao primeiro IRS zimeidina ue, apes de efcaz, fi retrad do mercado devio aeftitosadver- fos graves, A fuoxetina ea favoxamina foram os primeiros ISRSs amplamenteutlizados. Ao mesmo tempo, os iibidoresseetives da recaptagio de norepincfinaentrarum em desenvolvimento clinico; ‘embora no aprovado para uso nos EUA para otrstamento da depres- ‘So, um nibidor da recaptaio de norepineina, tomoxetina, wsdo rao tratamento do distrbio de dict de steno com hiperaiv- ‘ade. Os esforgs subsequentes para o desenvolvimento de firacos ‘concenraram-fe nos inibidores de recap de serotonin eda no- epinetna (IRSNS),resutando na venlafxina e duloxetina, que nio ossuem a famacologia complexa do receptor exbid pols ADT Inibidores seletivos de recaptacdo da serotonina Inmeros ISRSs foram introduzidos de 1984 a 1997, como a fuoxetina, paroxeting, setalina, citalopram, es- citalopram e luvoxamina; oFDA aprovou a fluvoxamina para o tratamento do transtomo obsessivo compulsivo © transtomo de ansiedade social, mas no para depressio. O citalopram é indicado para utilizagio no transtorno disforico pré-menstrual. Todos os ISRSs apresentam uma clara melhora na margem de seguranga em comparacio com os ADTS e sio muito mais seguros em caso de over- dose, na pritica clinica afetaram uma ampla variedade de problemas psiquidricos, comportamentas ¢clinicos, para 0 quais so utlzados, com ou sem indicagdes na ula. Os ISRSs sto eficazes no tratamento da depressio maior. Em estudos tipicos, apenas cerea de dois tergos dos pacientes tratados com ISRS, comparados com cerca de um tergo dos pacientes tratados com placebo, exibem uma redugio de $0% de sintomas depressivos durante ‘um experimento de 6-8 semanas. O tratamento com ISRS resulta em aproximadamente 35% de remissio dos pacientes, como definido pelo Escore de Classificaglo da Depressio de Hamilton <7, indicaivo de uma resolugio completa dos sintomas, em comparagio com 25% dos pacientes que experimentam uma remisso com trata- ‘mento com placebo (Rush e cols, 2006). ‘Além do uso como antidepressivo, os ISRSs tam- bbém sio ansioliticos com eficicia demonstrada no tra- tamento da ansiedade generalizada, pénico, ansiedade sociale transtorno obsessivo-compulsivo. A sertralina © a paroxetina também foram aprovadas para otratamento do transtorno de estresse pis-traumitico (TEPT), embora © tratamento desta condigdo permanega altamente desa- fiador. Os ISRSs também so usados no tratamento da sindrome pré-menstrual disforica e para prevenir sinto- ‘mas vasovagais em mulheres pés-menopausa (embora © IRSN venlafaxina seja o firmaco mais extensamente estudado para esse problema). Mecanismo de ago. SERT medeia a recaptagio da sero- tonina no terminal pré-sinéptico; a captagio neuronial € 0 proceso primario pelo qual a neurotransmissio através da S-HT 6 encerrada (Figura 15-1). Assim, o tratamento com um ISRS inicialmente bloqueia a recaptagio e resulta em neurotransmissio serotoninérgica aumentada e pro- longada. Os ISRSs usados clinicamente sio relativamente seletivos, ouseja, 10 vezes ou mais, para inibigao de SERT em relagdo a NET (Quadro 15-2). A disponibilidade de {quantidades maiores de serotonina nas sinapses estimula ‘um grande nimero de subtipos de receptores pés-sinip- ticos da 5-HT, assim como receptores dos terminais so- ‘matodendriticos e pré-sinépticos que regulam a atividade serotoninérgica e a liberagio de serotonina. (© teatamento com ISRS provoca a estimulago dos autor ceptores SH, ¢ S-HT; nos corps celular no nicleo da rate © os autorreceptores 5-HTip nos terminais serotoninérgicos e isto ‘eduzasintese ca liberagio de serotonina para niveis anteriores wos {do uso do firmaco, Com a repetigdo do tratamento com ISRSS, hé ‘ums hiporregulago e dessensibilizagdo gradative desses mecanis- ‘mos autoreceptors. Além disso, ahiporregulaso dos reeeptores és-sindptioos S-HT, pode contribuirdretamente para a eficcia {do antidepressivo ow influcnciar a fungdo dos neurdniosnoradre- nérgicos © de outros tpos va heterorreceptores serotoningieos. ‘Outros receptors pés-tniptios S-HT provavelmente continua responsivos a concentrages sinépticas aumentadas de S-HTT e con- ‘ribuem para os efeitos trepéuticos dos ISRSs. ‘0s efeitos de desenvolvimento mais tadio do tratamento ‘com ISRS também podem ser importantes nas respostas fins de ‘mediagio teapéutica. Essesincluem 0 aumento continuo da sina- lizagbo da fosfrilagio do AMP ciclico do fator de transcricio nuclear CREB, assim como aumentos na expresso de fatorestri- 0s, ais como BDNF. Além disso, o tratamento com ISRS aumenta ‘a ncuroginese a pate daseElulas progenitoras no nicleo denteado do hipocampo e da zona subventricular Santali e cols, 2003) Em modelos animais, alguns efeitos comportamentais dos ISRSS 10.000 720 S-Citalopram 5.100 14 28.000 3.683 ‘Sertralina 417 03 | 25 1.390 iavaiana 1300 22 | 100 21 Paroxetina i 40 Oo. | 500 400 Fluoxetina 24 08 3.600 30s (Clomipramina 37 03 | 2.200 13 Vealafaxina I 1.060 el 9.100 116 Non-citalopram 780 74 = 105 Noncitalopram 1.300 a = 6 Zion 9.100 152 | 12.000 Cy ‘Trazodona [ 8300 160 I 7140 2 Amipramina 37 14 I 8.300 6 Norftuoxetina [ 410 3 1.100 16 345 43 | 3.200 80 Doloxetina [ nz | = 10 Dotiepina 45.5 83 | 5.300 38 ‘Norsertralina| [ 20 6 [ 440 55 ‘Milnaciprano 200 iw | = 16 Seletivos para DA DAT versus NET 2.600 9100 526 1.000 "Os aloes mosrados so constants experimentaente determina (valores Ky nM) pr inbico da fing de NET, SERT e DAT bamane expres- ‘0 em iaselulaes. Os frmacos mosradosincivem entdepresivossinicment ado, importantes metabolite fmacos experiments 130 ‘sad cinicamente A eetividade& dfn come ara etre valores elevates dK; (SERI/NET, NETSERT, NETIDAT).A bupropion selva zurt DAT cm comparago com NET e SERT. “Fone Dados so adapades de Frazer (1997), Owens ¢colabradores (1997) ¢ Leonard Rchclson (200). ‘venlafexina parece ligeiramente methor do que para ISRSS em ex- periments comparatives. No entanto, muitos dos estudos ineluidos ‘ha metunilise saraat una dose dria de venafaxina de 150 mg, (que teria efits modestos na neurtrensmssio noradrenérgics. A 1.000 > 1.000 21.000 ‘Bupropiona 40.000 6.700 4550 "RSGialopram 1.800 1.550 ‘S.Citlopram 1240 3870 i rE 7 = Ey 196 83 91 670 500 11,000 21 256 49 0 588 108 22.000 > 100.000 25 ars 130 6.700 312 11,900 0s 24.000 370 > 100,000 345 35.7 0 03 28 > 100,000 > 100.000 > 100,000 (0 valores so pottcias expsimenulment deteminadas (valores de Kem aM) par gap as receptors que consibuem pra os fess colts inrgics muscarinios (ex, boca sea, eeago uri, confit), ee ie ee ea Fone: Dados wlpados de Leoard eRicelon ansiedade, principalmente com a dosagem ineil de ISRSs. Com @ continuago do tratamento, alguns pacientes tumbérn relatam um ‘embotamento das capacidades intelectuaise da concentragso, Alm disso, um fenémeno de um “embotanentoafetivo” residual pode ‘corre em um tratamento com os ISRSs bem-sucedido em outros aspectos. Algunsdestes efits colatris podem se difices de dis- ‘inguir dos sntomas da depress. ‘Em geal no hi uma forte rela entre as concentagessi- cas deISRS e efcciaterapeutica Este achado nfo & surpreendente, visto que a maioria dos estos antidepressvos tem sido conduzia ‘com doseslexposiqdesplsmiteas que stturam a SERT cerebral, em ‘onsonincia com a dase fixa ou com as relagdesexposigleiccia ‘observads. Asim, os ajustes da dosagem sto baseados mais na wa- lingo da respost clinica ena gestio dos efitoscolateris do que nas meds das concentragdesplasmiticas do firmaco, A sibita retired dos antdepressvos pode preciptar uma sin ‘ome de abstingncia. Para ISRSs ou IRSNS, 0 sntoras de absti- nia podem incluirtontura, dor de eabesa, nervosio, niuseas € insOna. Essa sindrome de abstingneia parece ser mais intensa para ‘paroxetine venlafaxine, em comparaso com outros antidepres- ‘vos, devido a suas meias-vidas elativamente curse, no caso da paroxetina, ausncia de metabéltesativos. Por outro lado, © me- {abolio ativo da fhoxetins,norfluoxetna tem uma meia-via to longa (1-2 semanas) que poucos pacientes apresentam sintomas de bstingneia quand se interrompe a fuoxetina ‘Ao contrrio dos outros ISRSs, a paroxetina esti associnda ‘um risco aumentado de malformagdes cardiacas, Os dados epi- joets with other Axis I disorders. Biol Psychiatry, 1996, 39: 596-898, CCeyan JF, Holmes A. The ascent of mouse: Advances in modeling ‘human depression and anxiety. Nature Rey 2008, 4:77S-190 Danish University Antidepressant Group (DUAG). Clomipra- ‘mine dose-effect study in patients with depression: clinical end points and pharmacokinetics. CimPharmacol Ther, 1999, (6:152-165. Delgado PL, Price LH, Miller HL, er af. Rapid serotonin deple- tion as a provocative challenge test for patients with major ‘depression: Relevance o antidepressant action and the neuro- biology of depression. Psychopharmacol Bull, 1991, 27: 321-330, DeRubeis RJ, Siegle GJ, Hollon SD. 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A esquizofie- nia tem uma prevaléncia mundial de 1% e € considerada © transtorno prototipico para a compreensdo da fenome- nologia da psicose e do impacto do tratamento antips- cético, mas os pacientes com esquizofrenia apresentam caractersticas que se estendem além daquelas observa- das em outras doengas psicéticas. Alucinagées, deirios, discurso desorganizado © comportamento desorganizado ‘0 agitado abrangem 0s tipos de sintomas psicdticos en- contrados individualmente, ou raramente juntos, em todos €s transtomos psicbticos, e geralmente so responsivos & farmacoterapia Além dos sintomas positives, os pacientes ccom esquizofrenia também sofrem com sintomas negati- vos (apatia, avoligio,alogia), e dicts cognitivos, princi palmente déficits de meméria de trabalho, velocidade de processamento, cognigao social e resolucao de problemas que testam desvios-padrio de 1,5-2 abaixo das normas da populagdo (Green ¢ cols., 2004), A disfungdo cognitiva & ‘o previsor mais forte de comprometimento funcional entre pacientes esquizofténicos, ainda que os sintomas negati- Vos ¢ 08 deficits cognitivos apresentem methora limitada om tratamento antipsicdtico (Buchanan ¢ cols, 2007), E importante saber que a esquizofrenia nfo é idéntica a cutras psicoses, para avaliaro impacto diferencial das me- dicagées antipsicbticas sobre a sintomatologia psicstica © comproender 0 fundamento dos férmacos antipsicdticos ‘no dopaminérgieos baseados na fisiopatologia subjacente a esquizofrenia (Carpenter e Koenig, 2008). [A hipétese da dopamina. O desenvolvimento de nossa compreen- ‘lo da neurobiologia da farmacoterapia de psicoses Tucrou com Farmacoterapia da psicose Jonathan M. Meyer 4 sintese da clorromazina em 1950 ¢ do haloperidol em 1958. ‘A hipStese de DA da psicose derivou da foruite descoberta da fcdciaterapeuica da clorpromazina na esquizofrenia e 0 sub- soquente esclarecimento por Carlsson de que o antagonismo dos receptors D, péssinipicos da DA era o meeanismo comam que ‘expliceva as propriedades antipscsticss. A reserpina,derivada de -Rawselfa,exibiu propredades anipscétieas ao diminui @neuro- ‘ransmissto dopaminérgca; no entanto, 2 contro ds antagonis- tas do receptor Dp, reserpina exerceu seus efeitos pela deplecio de monoaminas de terminals nervosospré-sndpticos. A teria da , enquanto blo- ‘queiam os receptores D; menos potentemente do que os agentes antipsicdticos tipicos mais antigos,resultando no perfil clinicoatipico de eficécia antipsicdtica com efeitos colaterais extrapiramidais limitados. Também s80 pro- missores os medicamentos que almejam o glutamato ¢ ‘08 subtipos do receptor 5-H, 0s receptores para o dcido ‘yaminobutirico (GABA) ¢ acetilcolina (ambos muscar nicos enicotinicos) ¢ até mesmo os receptores de hormé- nos peptidicos (p.ex.,a ovitocina) (Carpenter e Koenig, 2008). Revisdo de fisiopatologia pertinente "Nem toda psicose ¢ esquizofrenia, ¢ a fisiopatologia per- tinente para o tratamento eficaz da esquizofrenia pode rio ser aplicavel a outros transtornos psicéticos. A efi- ‘ccia dos antagonistas D, da dopamina para os sintomas ‘positivos da psicose observados na maioria dos transtor- nos psicéticos sugere uma etiologia comum para esses sintomas relacionados com a neurotransmissio dopami- nérgica excessiva em vias dopaminérgicas mesolimbicas. Em transtomos psie6ticos induzidos por substincias, a substincia pode aumentar diretamente a atividade pés- sindptica de DA através de uma maior liberagio de neu- rotransmissores pré-sindpticos (anfetamina), inibigio da rocaptagio de DA pré-sinéptica (metilfenidato, cocaina anfetamina) ou aumento da disponibilidade de DA. (L-dopa). Os antagonistas NMDA fenciclidina e ceta- ‘mina atuam indiretamente estimulando a disponibilidade de DA por meio da redugio da inibigdo tonica mediada pelo glutamato da liberagio de DA na via mesolimbica de DA, ‘As psicoses relacionadas ao delirio e& deménca, particular mente deménea do ipo Alzheimer, podem compartir una ei Jogia comum: a deficigneia na nearotansmisso colinéryica,devido 1 propredades anticolinérgicas de medicamentos (Chew e cols, 2008), perda neuronialrelacionada com a idade ou com docncas (ou ambos (Barten e Albright, 2008; Hshiehe cols, 2008). Entre ‘0s pacientes isos hospitalizdos, © aumento das concentrarbes plasmitias de medicamentos anticolingspoos esti diretament as- Sociado 20 aumento do risco de dere (Flacker © Lipsitz, 1999), no entanto, ao contri de pacientes com deméncia de Alzeimer, onde os sintomas psiéticos eso diretamente relacionados com 2 petda de neurdnios colinégicos e podem responder 20 tratamento com aceticotnesterase, 0 delirio pode ter inimeros precipitadres lm das proprodades antcolinérgicasassociadas 0 madicamento, sendo que todos requerem um tratamiento specific (p. ex, infer 0, desequiliri eletroltco,desaranjo metabélio) além da re- ‘mogdo de medicamentosaniclinégicos agressores. ‘Aesquizofrenia Sum dstirbo do neurodeseavoWvimenta com genética complexe fsiopstologia nfo completamente comprosa- dda, Determinadas exposgdesambientais coaferem um aumento norisco de desenvelvimento de esquizafenia, como staguesViraise nutricionais no segundo semestre Ft complicagbes ao nascimento ‘uso abusivo de substincias no final da adolescénciae no comego da vide adulta(Fanous e Kendler, 2008) Em vez de ser resultado de um tinieo defeito genético, as mutages e 08 polimorismos de muitos genes parecem contribu para orsco de esquizoreni. Os genes implicados so agucles que regulam a migrago neuronal a sSmaptogénese(neurregulina I), &disponibilidade de DA singptica (al {108/138}Met polimorfismo de catecol-O-metil-sransferase, «que aumenta o eaaolismo de DA), glutamato e neurotansmisslo de DA (proteina de ligagdo disirabrevina 1 ou disbindina por- ticularmente com pacientes esquizofténicos com sintoms negati- vos procminentcs) a neurotransmissio niotinica (polimorfismas do receptor & 7) © cognigho (alisrupted-n schizophrenia) (Por tous, 2008). Os pacientes com esquizofrenia também tém tas aumentadas de microduplicagbes de DNA do genome denominadas variants do nimero de cépias (Need e cols, 2009) alteragesepi- _genéicas, como rupuras do padto de mstilgio do DNA em vias regides do cérebro (Porteous, 2008). Essa variabildade genética & compaivel com a heterogencidade da doenja clinica e sugere que 6 improvivel que qualquer mecanismo espcifico saa responsivel por grandes montantes de rsco de doenga. Alm do aumento da stividade mesolimbica da DA rlacionada a sintomas positives, os pacientes com esquizofrenia apresentam reduglo da atvidade de D; da DA no eértexpré-rontal (PPC) dorsolateral e ventromedial que est associado a dics cognitivs ea sintomas negativos (Bu- chanan ¢ cals, 2007). ‘A disfungio cognitiva & 9 maior previtor de desfecho fun- ional precirio na esquzofrenia e spresentaresposta limitada 30 teatamento antipscitico. Estudos experiments forneceram novos Insights sobre os mevanismos de disfanglo cognitiva. A estimuls- «fo do receptor NMDA do glutamato esti envolvida na inibigo {Oniea mesolimbica de liberaglo da DA, mas facia a Iberagdo rmesocortical de DA (Sodhi eco, 2008) Estos de infusio de ce- tamina em animals ¢em voluatiriossaudiveis demonstraram que a linn de Fungo de NMDA resulta em um quadro que englaba mais precisament todos 0s aspecios da esquizofrenis, como sinto- as positive, negatives, cogitivoseislamento socal. Varios dos firmacos antipsicicos mais recentes remedinm nfo apenas 0s sin- tomas psicéticos positivs, mas também a ruptura cognitva inds- ida pea cetamina e outros antagonistas de NMDA potentes, como [MK-801(dizocilpina). Estes resultados levaram investiga cli- nica dos agentes sem afinidade para recepiores de DA, mas com propredades agonists potentes nos subtipos do reeptar metabo- teépico do gtamato (Patil e cols, 2007). Revisio de patologia da psicose e metas gerais de farmacoterapia ‘Comuns a todos os transtomos psicéticos so os sintomas ;positivos que podem incluir comportamento alucinatério, pensamento perturbado e descontrole comportamental, Para muitos transtornos psicéticos, 0 estado de psicose é transitério ¢ os firmacos antipsicéticos somente sio ad- 1ministrados durante e logo apés periodos de exacerbagao dos sintomas. Os pacientes com delirio, deméncia, mania ‘ou transtomo depressive maior com caracteristicas psi- ccéticas, psicoses induzidas por substincias e transtorno psicético devem tipicamente receber tratamento de curto prazo com antipsicético que 6 descontinuado apés 0 de- saparecimento dos sintomas, embora a duragdo possa variar consideravelmente com base na etiologia. Na :aioria das psicoses induzidas por substincias, a remo- «0 do agente agressor resulta na melhora imediata dos sintomas psicéticos sem necessidade de tratamento com antipsicéticos. Isto pode nio se aplicar a pacientes com ddoenga de Parkinson em estigio avangado, para quem o L-dopa niio pode ser interrompido © para quem o trata- ‘mento continuo com antipsicético pode ser necessério (Capitulo 22). Os pacientes com psicose relacionada aos transtormos do humor, em particular os pacientes mania- cos, podem ter tratamento antipsicdtico estendido por virios meses apés 0 desaparecimento da psicose, uma ‘vez que os medicamentos antipsicéticos sio eficazes no controle dos sintomas da mania. Os sintomas psicéticos crdnicos em pacientes com deméncia podem também ser passiveis de tratamento medicamentoso, mas os benefi- cios potenciais devem ser equilibrados com 0 risco do- cumentado de mortalidade ¢ eventos cerebrovasculares associados ao uso de medicamentos antipsicéticos nesta popula de pacientes (Jestee cols., 2008). ( wanstorno deliant, a esquizofrenia eo transtomo esquizo- afetiv sio doengascrdnieas que exigem tatamentoantpsicotico @ longo prazo emboraexitam poucos estudos conféves de desfechos| 4e tatamento para pacientes com transtorno deirante. Os inivi- «duos com deliios monossintomitios (p. ex, paranoia, infdelidade conjugal) nlo tém disfungio neurocognitivae podem continuar @ ‘executarfungdes no tab esociais sem serem afetados pela sua doen, além de consequéncias comporamenis relacionadas com 1 crenga delirante especfica (American Psychiatric Association, 2000) Esses pacientes mutasvezestém pouco ou nenhum contato siquitrico fora das intervengSes legs compulsérias, limitando assim a oportunidade para ensaios clincos. Para a esquizottenia € 6 tanstomo esquzoafcivo, o objetivo do tatamentoantipsicético ‘ maximizar a reeuperago funcional, diminuindo a gravida dos sintomas positives e sus infiaéacia comportamental, melhorando os sintomas negativos,diminuindo o isolamento social eorrigindo 4 disfungio cognitiva. © fito de apenas 15% dos pacientes com ‘squizofeni crnicaserem empregados em qualquer fungao. 11% serem casado tem sido atribuido ao efeito rlativamentelimitado 4o tratamento sobre 0s principals sintomas negativos e copntivos 4 doenga (Lieberman e cols, 2005). No entanto, trtamento con- ‘tno com antipsidtics reduz as txas de recidiva de um ano de 80% entre pacientes no medicados para aproximadamente 15%. A deo procira ao tatamento com antpecstcos sumenta isco de recidivaefrequentemente esti relacionada a eventos adversos, dis- Tango copntiva, uso de substncisse insight limitado da doenga. Independentemente da patologia subjacente, o obje- tivo imediato do tratamento é a diminuigdo dos sintomas agudos que induzem a angtstia do paciente, particular- ‘mente sintomas comportamentais (p. ex., agitagio, hosti- lidade) que podem representar um perigo para o paciente ou outros. A dosagem, via de administragio e escolha do antipsicdtico dependem do estado subjacente da doenga, acuidade clinica, iteragdes medicamentosas com medi- ‘cages concomitantes e sensibilidade do paciente a efeitos adversos de curto ou longo prazo. Com excegiio da eficé- cia superior da clozapina no tratamento da esquizofrenia reffatiria (Leucht e cols., 2009), nem @ apresentagio clinica nem os biomareadores preveem a probabilidade de resposta @ uma classe ou agente antipsicdtico especi- fico. Como resultado, evitar 0s efeitos adversos com base nas caractersticas do paciente ¢ do firmaco, ou explorar determinadas propriedades de medicamentos (p. x. 8e- dagdo relacionada & histamina H; ou antagonismo musca- rinico) sdo os principais determinantes para a escotha do ‘ratamento antipsictico inital Todos os firmacos antipsicéticos comercialmente disponiveis reduzem a neurotransmissio dopaminérgica (Figura 16-1). Essa descoberta implica no bloqueio de 1D, (ou, no caso do aripiprazol, modulagéo da atividade de DA) como o principal mecanismo terapéutico. A clorpromazina e outros agentes antipsicbticns tipicos de bbaixa poténcia também sto profundamente sedativos, um recurso que costumava ser considerado relevante para a sua farmacologia terapéutica. O desenvolvimento do agente antipsicético de alta poténcia tipico haloperidol, um firmaco com afinidade limitada a He M,¢ efeitos significativamente menos sedativos, ¢ a eficécia clinica das formas intramusculares de firmacos antipsicéticos nio sedativos mais recentes, aripiprazol e ziprasidona, demonstram que a sedacio nao é necesséria para aativi- dade antipsicdtica, embora as vezes seja desejavel. Tratamento a curto prazo Delirio © deméncia. As varidveis da doenga tém uma fluéncia considervel na selegdo de agentes antipsicdticos, Os sintomas psicdticos de delirio ou deméncia geralmente sii tratados com doses baixas de medicagio, embora tal- vez seja necessirio repeti as doses em intervalos frequen- tes inicialmente para conseguir o controle comportamental adequado (Lacasse e cols., 2006). Apesar de sua vasta utilizagio clinica, nenhum férmaco antipsicético recebeu aprovagdo para psicose relacionada & deméncia. Além 380, todos os firmacos antipsicéticos tém advertén de que podem aumentar a mortalidade neste contexto Geste © cols,, 2008), Pelo fato de os efeitos do firmaco anticolinérgico poderem agravar 0 delirio (Hshich ¢ cols., 2008) ea deméncia, os antipsicéticos tipicos de alta potén- cia (p. ex., haloperidol) ou agentes antipsicétios atipicos com propriedades antimuscarinicas limitadas (p. ex. Tis- peridona) so muitas vezes os férmacos de escolha (Jest «cols, 2008;, Lacasse e cols, 2006). ‘As doses mais ber oleradas em pacientes com deméneia sto ‘um quarto da dose do adult com esquizofrenia(p. ex. rispeidona (05-1,5 media), embora os sintomas neuroldgicos exrapiramidais (SEP), omostate e sedagdo sejam parcularmente problemiticos ‘nessa populago de pacientes (Capitulo 22). Os benetcios antips- céticossigifcaivos slo gerelmente observads na psicose aguda ‘em um peiodo de 60-120 min apés a administragio do firmaco. Os pcientes com deliria ou deméncia podem apresentarrelutincia ot incapacidade de englircomprimides, por isso existem as opps

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