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    REVISIONES UTILIZACION DEL HIDRATO DE CLORAL EN PEDIATRIA. USOS CLINICOS, PREPARACIONES GALENICAS Y EXPERIENCIA EN UN HOSPITAL ‘Campo Angora, M., Doctora en Farmacia, Farmacéutica Residente; Albifiana Pérez, M. S., Licenciada ‘en Farmacia, Farmacéutica Residente; Ferrari Piquero, J. M., Licenciado en Farmacia, Farmacéutico Adjunto; Herreros de Tejada y Lépez-Coterilla, A., Doctor en Farmacia, Jefe de Servicio Servicio de Farmacia. Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid Palabras clave: Hidrato do cloral. Pediatria. Sedantes. Procedi- mientos diagnésticos. Preparaciones galénicas. Soluciones orales. Resumen: Elhidrato de cloral es una de las sustancias me- dicinales clésicas que se sigue utlizando en las farmacias de los hospials para elaborarformu- ‘magistrales, especialmente para su adminis- ‘racién como sadante en nifios antas de proced'- ‘mientos diagndsticos. En aste trabajo se revisa ‘uso de! hidrato de cloral en pediatria y se des- cribe fa experiencia de nuestro servicio de farma- cia en la preparacion de soluciones orales. USE OF CHLORAL HYDRATE IN PEDIATRICS. CLINICAL USES, GALENIC PREPARATIONS. AND A HOSPITAL EXPERIENCE Key words: CChloral hydrete, Pediatrics. Sedatives. Diagnostic Drocedures. Galenic preparations. Oral solutions. ‘Summary: Chioral hydrate is a traditional medical substance still used in hospital pharmacies for the prepara- tion of formulas, particularly to administer to chil. dren before diagnostic procedures. The use of ‘chloral hydrate in pediatrics is reviewed and the experience of our hospital pharmacy service in preparing oral solutions is described. Farm Hosp 1999;28(3):170-175 Correspondencia: Mercedes Campo Angora. Servicio de Farmacia. Hospital Universitario 12 de Octubre. Ctra de Andalucis, km 5,400, 28061 Madrid Fecha de recepci6n: 3-11-1998 Farm Hosp 1999:23(3):170175 INTRODUCCION De entre todas las sustancias medicinales clisicas, quizé sea el hidrato de cloral una de las que conservan mayor vigencia, ya que se sigue utilizando para la pre- paracién de formolaciones en las farmacias de los hos- pitales. Es el sedante més usado en nifios, especialmen- te en procedimientos diagnésticos que requieren 1a in- ‘movilidad del paciente (1-3). El amplio uso del hidrato de cloral en Jos servicios de pediatria nos llev6 a reali- zar el presente trabajo, con el objeto de revisar la litera tura més actual sobre el tema y describir la experiencia de la farmacia de nuestro hospital en la elaboracién de distintas soluciones orales del mismo. ae El hidrato de cloral puede considerarse como el més antiguo de los hipnoticos. Se sintetiz6 hace més de ciento cincuenta afios, pero no se us6 en clinica hasta que en 1869 Liebreich empez6 a administrarlo como sedante en Berlin (4). Sin embargo, el descubrimiento de su efecto se debe a Trachtenberg, un investigador de la Universidad de Tartu, en Estonia, que observé cémo el hidrato de cloral en sangre alcalina se disociaba en los dcidas clorhidrico y férmico. Ast, decidi6 estudiar los efectos que producia este compuesto administréndo- selo primero 1 mismo y después a sus pacientes. Con~ cluyé que 8 g de hidrato de cloral distribuidos en dosis de 4 g producfan un efecto hipnotico. Trachtenberg pu- blicé sus observaciones en su tesis doctoral en 1861 y transmitié estos conocimientos a sus alumnos cuando, posteriormente, se convirtié en profesor de la citada iniversided (5). Hasta mediados de siglo el hidrato de cloral se us6 especialmente en ancianos como «medicamento para dormir» debido a las escasas reacciones paradéjicas, -M. Campo Angora et al - Usilizacién det hidvato de cloral en pediatria. Usos clinicos,preparaciones galénicas am experiencia en un hospital como excitacién 0 confusién, que produce (4). Hoy dia se usa, principalmente, como sedante en pediatrfa (1-3) antes de procedimientos como tomografia axial compu- tarizada, resonancia magnética, tc Propiedades farmacolégicas La via de administraciGn det hidrato de cloral puede ser oral o rectal, Se absorbe rpidamente y se metaboli- Zan higado, eritrocitos y rfiones a tricloroetanol (act- +0) y dcido tricloroacético (inactivo). La unién a protei- nas del metabolito aetivo es det 70-80% y la vida media de cuatro a doce horas. El tricloroetanol se conjuga con el éeido glucurénico y el producto se excreta, en su ma- yor part, pot la orina y, en menor grado, por la bilis (6). E] hidrato de cloral y el tricloroetanol son to bastante liposolubles como para atravesar por permeabilidad las ‘membranas plasméticas ¢ introducirse en las células de todo el organismo. Ei férmaco posee propiedades hip- néticas y anticonvulsivantes similares a 1os_barbitd- sicos, pero su mecanismo de accién no se conoce com- pletamente (5). La rapidez. con la que induce el suefio ‘(reinta a sesenta minutos) se atibuye al compuesto ori- ‘ginal, mientras que la duracién prolongada de la accicn (Cuatro a ocho horas) se debe a su metabolito activo. Se trata de un hipnético que raramente ocasiona excitacin ‘© resaca y que produce ligera depresion del sistema ner- vioso central, quietud y suefio con una minima alteracién de la fase REM. A dosis sedantes précticarente no ejer- «ce efecto sobre la respiraciGn y la tensiGn sanguinea y los reflejos s6lo se deprimen ligeramente, por 10 que el pa- ciente puede despertarse completamente despabilado (8). Las dosis utilizadas en pediatria son de 50 a 100 mg por kilogramo de peso, Sin embargo, con estas dosis Ia sedacién es inadecuada en el 30-40% de los pacientes, por lo que es necesario aumentarlas, recomendandose no sobrepasar los 2 g y poniendo especial precaucién al administrarse a nifios con problemas neuromuscula- res (9). Este medicamento esté contraindicado en nifios con marcado deterioro hepatico o renal, tleera péptica, cestados depresivos y, quiz4, debe evitarse en pacientes, con enfermedad candfaca grave. E] hidrato de cloral es, generalmente, bien tolerado cuando se administra en una sola dosis. Las reacciones adversas mas comunes (nduseas, vémitos y dolor epi- géstrico) se deben a una inrtaci6n local transitoria y aparecen inmedistamente después de la ingestién (10) La toxicidad de este compuesto se ha asociado con con- centraciones plasmiticas de tricloroctanol de 30-100 ug/ mi y cuando se superan Ios 100-200 wg/ml se puede producir un estado de coma o la muerte (11). ‘Aunque este sedante se utiliza mucho en neonatos (12), en estos nifios es especialmente (6xico cuando se usa para producir una sedacién prolongada, debido a la acu- ‘mulacién de triclofoetanol, cuya vida media esté aumen- tada en recién nacidos, alcanzando valores tres o cuatro ‘veces superiores a los de un adulto (13). Esta disminu- cidn en el aclaramiento plasmatico se ha identificado Farm Hosp 1999:23(3):170-175, como la causa del aumento de la bilirubin directa (14) y de la depresién neurol6gica central que se produce, especialmente, en pacientes con ventilacién mecénica (15) a los que se administran dosis repetidas de hidrato de cloral durante un periodo largo de tiempo. Recientemente se ha hablado mucho de la capacidad del tricloroetileno para inducir un carcinoma hepatocelu- Jar en ratones, pero no se han realizado suficientes estu- dios que demuestren su carcinogenicidad en humanos (4) y los existentes s6lo han descrito una posible influencia de este compuesto en el desarrollo de tumores hepSticos previos, cuando se administra a dosis altas y de forma erénica (2). El Committee on Drugs y el Commitice on Enviromental Health (9) establecen que el hidrato de cloral presenta uma baja toxicidad siempre que se use la dosis recomendada y durante un periodo corto de tiempo. USOS CLINICOS En Espafia el hidrato de cloral précticamente se usa s6lo en los nifios antes de procedimientos diagndsticos que cequieren sedacin sin pérdida de consciencia (16), como en la obtencién de una imagen por resonancia ‘magnética 0 por tomografia axial computarizada (TAC), una prueba de funcién pulmonar, etc. En algunos paises ademas se utiliza en adultos como tratamiento del insomnio y, junto con opidceos y benz0- diazepinas, en analgesia posoperatoria (16, 17). ‘Se han publicado varios ensayos comparativos frente & placebo o frente a otro principio activo de referencia (18-20), liegando a la conclusién de que la eficacia y tolerancia del hidrato de cloral no son muy diferentes a las de ottos se- antes, Por otro lado, existen estudios que, a pesar de sus limitaciones metodotdgicas, tan demostrado que el hidra- to de cloral es eficaz y util como sedante para las indica ciones pedistricas que se relacionan a continuaciGn, Medicacién previa a procedimientos diagndsticos Tomografia axial computarizada (TAC) Con el fin de mantener inmovilizados a los nifios du- rante la realizaci6n de una TAC, Greenberg et al (21) ad- rinistraron dosis de 80-100 mg/kg. de hidrato de cloral (dosis méxima total de 2 g) a 295 niios, entre los que se efectuaron 326 exfimenes por TAC. Aparecieron efectos colaterales, especialmente vémitos, en tn 4,3% de los ni- jios y sintomas respiratorios e hiperactividad en un 2%. La sedacin mantuvo inméviles al 93% de los nifios es- tudiados durante el examen radiol6gico, por lo que slo se necesit6 repetirel proceso en el 7% restante. Resonancia magnética nuclear La resonancia magnética nuclear (RMN) es un proce- so més lento que la TAC, por lo que existen ms posibi- I” M, Campo Angora et al. -Usilizacn det hidrato de cloral en pediatrta, Usos clinices, peparaciones palénicas y experiencia en un hospial Tidades de que et paciente pueda realizar algiin movi- tmiento, Por esta raz6n algunos nifios que no requicren sedacién para un examen tipo TAC la necesitan con La RMN. El sedante més seguro y efectivo para esta prue- ba diagnéstica es el hidrato de cloral, que se usa en do- sis mas altas de lo habitual. Asi, en un estudio (22) con 300 nifios de edades comprendidas entre un mes y once aos se utilizaron 100 mg/kg (dosis méxima: 2,5 e) de hidrato de cloral antes de la realizaciGn de la RMN. Se considers que el procedimiento se habfa, completado cuando se obienian como minimo el 95% de las imdge- nes claras y sin signos de movimiento del paciente. Se observ que a medida que aumentaba la edad, e! tiempo cn el que los nifios permanecfan sedados disminufa. Los nifios menores de dos afios estaban sedados durante el 964% del exemen y los mayores el 81% del tiempo. La edad del paciente es un factor limitante del uso del hi- drato de cloral para este tipo de procedimientos y en ni- fios mayores de seis a siete afios se deberia recurri a otro tipo de sedacién, probablemente por via parenteral (23). Pruebas de funcién pulmonar El hidrato de cloral se usa en pruebas de funcién pul- ‘monar en nifios (dosis: 50-100 mg/kg) debido a que no afecta significativamente a los parémetros respiratorio. ‘Sin embargo, la mayoria de los estudios existentes © than realizado en animales 0 en nifios sanos, no en en- fermos. Existen casos (24) de nifios con apnea obstruc- tiva del sueifo en los que se ha producido un fallo respi- ratorio despaés de Ia administracién de hidrato de clorl. En niios con episodios de bronquiolitis aguda o enfer- ‘medad de Leigh también se ha observado depresin res- piratoria posterior a la sedacién con hidrato de cloral Electrocardiografia Segiin un estudio Hlevado a cabo en 405 nifios de tres semanas a catorce afios de edad, con sospecha o eviden- cia de enfermedad cardfaca congénita, el hidrato de clo- ral es un agente seguro y eficaz para sedar a estos nifios antes de la realizacién de un electrocardiograma. La do- sis utilizada en el estudio fue de 25-125 mg/kg. La se- dacién fue efectiva en el 98% de los nifios. Fl tiempo {que duré el procedimiento fue de 1,6-5.2 horas, por lo ue algunos nifios recibieron mas de una dosis. Ningtin nifio present6 cambios clinicamente significativos en los pardmetros cardfacos ni en la presién sanguinea du- rante la sedacién, Sin embargo, disminuy6 el porcentaje de saturacién de oxigeno en el 6% de los nitios, espe- ccialmente en aquellos que presentaban trisomia 21 (25). Electroencefalografia En algunos centros pedisitricos el hidrato de cloral se para sedar a algunos nifios, poco cooperadores, antes de realizarles un electroencefulograma (EEG). Con el proptsito de averiguar si el hidrato de cloral 0 sus metabolitos modifican el EEG se administré esta sustancia por via rectal (50-77 mg/kg) a 13 nifios con epilepsia y otros desérdenes neurolégicos. En nueve de Jos niilos no se observ ningin cambio en el EEG des- pués de la administracién de hidrato de cloral. En tres nifios disminuy6 la actividad epiléptica y en. un nitio aument6 significativamente. En general, el hidrato de cloral administrado a dosis sedantes antes de realizar un EEG no produce ninguna modificacién en el’mismo, pero a veces es capaz de originar cambios que podrfan alterar su interpretacién (25). Unidades de euidados intensivos Los niitos hospitalizados normalmente presentan es- tués y ansiedad que se acentiian en las unidades de cui- ddados intensivos pedidtricos (UCIP) debido a los proce- dimientos tecnoligicos, niveles de luz y sonido y pre- sencia de personas extrafas. Con el objeto de estudiar la utilizacién de sedantes en estas unidades se realiz6 una encuesta en las UCIP de 45 hospitales de EE. UU. yy Canada. En el cuestionario se preguntaba por la fre- ‘cuencia de uso de los distintos sedantes y el grado de satisfaccién conseguida. El hidrato de clotal fue el més utilizado después de la morfina y los encuestados se ‘mostraron «muy satisfechos» con su eficacia (27). Servicios de urgencias peditricas La experiencia con el hidrato de cloral en los servi- cios de urgencias pedidtricas es bastante limitada (28), Con el fin de comprobar la eficacia sedante de este com- puesto en un servicio de urgencias pedidtricas se realia6 tun estudio no aleatorizado en dos grupos de pacientes, EL grupo experimental estaba formado por 42 nifios (uno diez atios) a los que se administré 25-50 mg/kg de hi- drato de cloral antes de someterse a algtin tipo de proce- dimiento, que se compararon con 53 nifios que servian de control, La sedacin se valoré de 1 (mala) a 4 (excelente), segain la cooperacién del paciente para completar el proce: 80. Por grupos de edad, la mayor diferencia se encontné cen los nifios menores de cuatro afios (grupo experimen- tal: 3,00, y grupo control: 2,32), mientras que en los ma- ryores de seis afios la jon fue muy parecida en los dos grupos (experimental: 2,86, y control: 2,75) (29) ‘Oftalmologia Con el fin de valorar la administracién de altas dosis de hidrato de cloral como una alternativa a la anestesia en pacientes pedidtricos que no colaboran con los ex4~ menes oftalmolégicos de rutina, se realizé un estudio en 302 nifios (de un mes a cinco afios de edad), monitori- zéindolos durante todo el procedimiento. En e! 88% de M Campo Angora et al -Uiizacén det hidrato de coral en pediirta, Uso cco, preparacionesgulnicas 1 experiencia en un hospital los casos se pudo completar el examen sin necesidad de administrar dosis. suplementarias, No se observaron efectos adversos y se concluys que cl hidrato de cloral ‘era un Sedante seguro y eficaz para administrar previa- mente a exmenes oftalmoligicos en nifios (30). Cirugia dental En un estudio aleatorizado a doble ciego se examina- ron los efectos sedantes del hidrato de cloral adminis- trado junto con Gxido nitroso en 19 nifios (de diecinueve -acuarenta y un meses de edad) que se sometieron 2 pro- ‘cedimientos dentales. Los pacientes recibieron placebo (0.50 mgkg de hidrato de cloral durante dos visitas dife- rentes, Ademis se les administr6 Sxido nitroso y oxige- no por inhalacién a una concentracién del 50% a ambos grupos. En el 74% de los pacientes que recibieron hi drato de cloral y éxido nitroso se obiuvo una sedacién calificada de «muy buena» 0 «excelente», a diferencia del otro grupo de nifios (31). En general puede decirse que en Espafia el hidrato de cloral se usa como sedante en casos que retinen tres condiciones: en nifios, en el hospital y antes de procedi- ‘mientos diagnésticos que no requieren administraciones repetidas, PREPARACIONES GALENICAS EI cloral (2,2,2-tricloroacetaldehido) es un aceite inestable que no se presta para formulaciones farmacéu- ticas. Por ello se introdujo en medicina como hidrato de cloral (CCI,CH(OH,)) que se presenta en cristales inco- Joros, translicidos, de olor aromético intenso, picante y ligeramente acre, con sabor algo amargo y céustico, muy soluble en agua, etanol y éter. Por su sabor desagradable yy su accién imritante de ia mucosa géstrica se aconseja su ‘administracidn oral en soluciones diluidas (32, 33). ‘Segiin los paises (por ejemplo, en EE. UU., Canada, Australia y Gran Bretafa), el hidrato de cloral se comer cializa bajo diferentes formas solubles o en cépsulas (11). En Espafia esta comercializado en solucién con procai- na y otras sustancias para uso t6pico como analgésico dental (34). Pero como sedante sélo esta disponible en hospitales bajo la forma de preparaciones magistrales, ‘generalmente jarabes (35-33) y enemas (37). Existe algdin estudio (39) en el que se ha observado ‘que e] hidrato de cloral cuando se administra por via ‘ral es més efectivo que por via rectal. En nuestro hos- pital s6lo se utiliza en forma de solucién oral. Experiencia en nuestro hospital En fa tabla 1 aparece una relacién de las cantidades de solucién de hidrato de cloral preparadas por el servicio de farmacia para los diferentes servicios del Hospital 12 de Octubre de Madrid. Se observa que durante 1997 se Farm Hosp 1999:23(3):170-175, ‘Tabla 1. Consumo de hidrate de cloral(itros) por servicio del Hospital 12 de Octubre de Madrid durante 1997 : drato. Hidrato Hidrato Servicio SE clorat deciorat “Ger Totat viele 25% 10% ea plucosa litres) itrosy —ditrosy "RNS? Pediatr... — 4 = 4 Radiodiggnds- tico pedise tia ee 96 95 192 cit - 12 — 1m Neonatos 10 — = 10 Total one 10 312 649 * Unidad de caidas imensivon pices celaboraron un total de 418 litros, y la mayor parte se dis- pensaron al servicio de radiodiagnéstico pediftrico y a Ia unidad de cuidados intensivos peditricos (UCIP). Existen muchas formas de preparar el hidrato de clo- ral. En nuestro servicio decidimos revisar los vehiculos oficiales disponibles para dar sabor, color y diluir este medicamento (40). Considerando las caracteristicas fisi- coquimicas y organolépticas del hidrato de cloral y que para los nifios las formas liquidas resultan mas acepta- bles, pareceria ldgico que al tratarse de una sustancia amarga que al disolverse en agua posce un pH de 3,5-4.4 Y¥ que esté destinada a los nifos, se administre en forma ‘de jarabe, con sabor a cereza y color rojo. En otros hospitales el hidrato de cloral se diluye en ja- rabe simple y se adiciona saborizante de fresa (35-38). No son muchos los estudios en los que se valore el gra- do de aceptaciGn de este jarabe por parte de los nifis. En la Universidad de Valencia se picid a la enfermera ‘que administraba este jarabe con sabor a frese que valo- rase la aceptacién del preparado durante un estudio de tes aifos de duracién realizado en 596 pacientes pedid- tricos. El resultado fue que un 34% de los nifios lo aceptaban mal, un 37% regular y s6lo era bien aceptado por un 29% de los nitios (24). En nuestro hospital se hicieron diferentes pruebas utilizando el extracto seco de grosella que se usa en las preparaciones comercializadas en el Reino Unido (41). En este caso se utiliz6 la diluci6n en agua, pero no se ‘obtuvo una mejor aceptacién por parte de los nifios. ‘Actualmente el servicio de farmacia del Hospital 12 de ‘Octubre de Madrid realiza las preparaciones que apare- cen en la tabla 2 utilizando la diluciGn en glucosa o en ‘agua con sacarina adicionando esencia de limén (42), 4ue al parecer son bien toleradas por los nfos, aunque 8 dificil apreciar hasta qué punto mejora el sabor de la preparacién. El hidrato de cloral se volatiliza lentamente en con- tacto con el aire. Las soluciones acuosas se descompo- i ‘M. Campo Angora etal -Utiliacion del hidrato de cloral en pediatria. Uso clinicos,preparaciones galénicas Yetperiencia en un hospital ‘Tabla 2. Tipos de preparaciones de hidrato de cloral ‘ealizadas en el servicio de farmacia del Hospital 12 de Octubre de Madrid Principio active yexcipientes Cantidad Modus operandi Hidra de clonal 25% 2g PearAen money ti- 'A)Hido decloral_ €8. igo a bast pl Fin. 3) Agindesiode ‘Oconpriidos, Tune C. Attia A oe Wop Cater dex i Adina ag D) Bsenca de min, Alcea aalline. ideas de cloral 10% A) Hirata de oral. 3B) Agu desi. ©) Siero D) Bsencia de men. Hiden de lra 10% en glacora 5% A) Hidrto decloal. 100g B) Ghucnsa 54. ) Bserciadelinin, 1D gta nen por Ia Iuz y pueden contaminarse con hongos si no se pone un conservante en la formulacidn. Por ello, el preparado obtenido se envasa en un frasco opaco que se conservard en nevera y protegido de la luz. Aungue en Ja bibliografia se describe una estabilidad de quince a treinta dias para Ia solucién, hemos tenido referenci de algsin caso en el que se habia producido una dismi- nucién del efecto farmacolégico después de la primera semana. Por esta razén y también por el hecho de no adicionar conservante a la preparacién se decidi6 dar un tiempo de caducidad més corto que el que se recoge en los datos de estabilidad consultados (6, 7, 35, 36, 38). CONCLUSIONES — El hidrato de cloral es un medicamento atin con ‘ran vigencia en la préctica clinica como hemos podido comprobar al revisar su uso en Ia biblio- sgrafia y con nuestra propia experiencia en la far- macia del hospital. — En general los usos del hidrato de cloral como se- dante se restringen a indicaciones muy particula- res: en nifios, en hospital y como administracién previa a procedimientos diagndsticos. — La administraciGn de dosis tepetidas no es reco- mendable debido al riesgo de acumulacién de metabolitos, Farm Hosp 1999;23(3}:170-175 — Respecto a la preparacién de formulas magistr les, la mala palatabilidad de las soluciones deh drato de cloral constituye un problema farmacéu- tico que deberia intentar resolverse. BIBLIOGRAFIA 1. 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