Existen diferentes catidades de ‘agua para su utilizacién en la industria farmacéutica: agua Potable, agua purificada y agua para inyectables. Cada calidad de agua tiene unos limites fisico-quimicos y microbiotdgicos sequin Jarmacopeas. La utilizacién dle una u otra calidad dependerd del tipo de forma de Aosificacion a fabricar Estudiados tos métodos de obtencion de agua purificada y ‘agua para inyectables descritos ‘on la Farmacopea Americana (WP 23) para alcanzar tos diferentes grados de pureza del ‘agua, ét0s se aplican en fa industria farmacéutica formando sistemas de tratamiento de agua, tos cuales ‘Permiten no séto aleanzar las especificaciones del agua deseadas, sino también que Estas se mantengan durante su ‘almacenamiento y posterior distribucion. SEM ett Introducci6n a los sistemas de tratamiento de agua en la industria farmacéutica (I) I. Lerin Riera Dpto. de Farmac q Ia gran diversidad de aplicacio- nes del agua en la industria far- macéutica, hacen que, para cada ¢s cl disolvente y vehi una de ellas, la calidad del agua culo de mayor uso en la indus- requerida no sea necesariamen- tia farmacéutica, encontrindose te la misma, Por lo que en fun- presente en la gran totalidad de cin del uso que las formas de dosificacion en me- Se dle ésta, se requeririn unas nor o mayor cantidad, tanto esté-_especificaciones quimico-micro~ tiles como no estériles, que abas-__biolégicas_determinadas. Cada tecen el mercado farmacéutico, calidad de a serie de espeeific i bien el agua es un disolvente en cuenta, un método de obten- universal, de importancia baisica cin mas adecuado y un uso re- en la fabricacién de medicamen- comendado dentro de la indus- tos, también puede provocar tri farmacéutica problemas de inestabilidad de las formas farmacéuticas. Esta inestabilidad puede ser de tipo ETE Sears fisico, quimico y microbiologic. NPAT Asi mismo, el agua es utilizada Lsaphadpinapigepspiitaressboc en [a limpieza de envases y (Meipapetslhaeitelbea tata equipos de preparicion, tenicn- EEE MAMMUSSaES do-en cuenta que la limpieza fi nal debe realizarse con agua de Ja misma calidad que Solo ciertas calidades de agua da en la fabricacion, son usadas en la industria far- macéutica, Las llamadas aguas La composicién del bandas o ablandadas, es decir mentacién disponible, ya bien aguas con escaso o nulo conte- "i proveniente de red ode po- ido en sales, son las que co- eralmente no satista miinmente se utilizan, tanto pa- dle calidad qui- ra higiene, como para materia micormicrobiologicas que se re- prima transformable en otras ca- quieren en la fabricacion de las lidacles de agua. Asi, yatendien- diferentes formas de dosifica- do a criterios generales, a partir cidn, Mediante el anilisis com- de este tipo de agua y mediante pleto del agua disponible y con el método 0 combinacion de las especificaciones de calidad — métodos (sistemas de tratamien- necesirias, en funcién de su to.de agua) adecuados se consi- posterior uso, se podria decidir gue el agua desionizada o puri- Cual-o cuales son los métodos cada y a partir de ésta el agua de obtencién ms aconsejables. para inyectables. Estos son 1os hose, Bebla I. Diferentes clases de agua y estindares de calidad Pureza —Eliminacién —_Control_——Prueba de ‘Agua quimica _—dosalas—microbiol6gico pirégonos, Potable x ° x ° Purieads e x x ° Para inyectbles —X x x Dobe como tines 0: No debe cur nites tres tipos de agua fundamenta- res organolépticos, fisico-quit les en la industria farmacéutica Los diferentes tipos de agua se diferencian entre ellos por sus diferentes grados de pureza, y este grado de pureza viene d terminado por tres parimetros baisicos: ® Quimico: concentracion de solutos y de materiales en sus- pension 1) Microbioligico: unidades for- madoras de colonias de micro- organismos. ©) Biol6gico: pirdgenos y to nas En realidad, estos no son mis que criterios de valoracion. Un agua es pura desde un punto dle o, microbialgico y biolgico, cuando cumple con las diferentes normativas anali cas de las farmacopeas en vigor. En la Tabla I se muestran las ferentes clases de agua con res- pecto a limites generales que é- ta debe cumplir, 2.4. Agua potable 1a legislacion vigente viene re- cogida en el Real Decreto 1138/1990 del 14 de septiembre de 1990 y publicado en el Bole- tin Oficial del Estadio (BOE) ni mero 226 del 20 de septiembre de 1996. Se define, en el articulo 21 del presente Real Decreto, el agua potable como aquella que cum- ple con las especificaciones re- queridas en el articulo 31; el cual hace referencia a: caracte cos, relativos a sustancias no de- seables y sustancias toxicas, mi- crobiologicos y de radiactividad, Asi mismo, en el articulo 2.2, se define de la siguiente forma al agua potable de consumo hu- ‘mano: “Son aquellas aguas pota- bles utilizadas para este fin, cualquiera que sea su origen, bien en su estaclo natural o des” pueés de un tratamiento adecua- dlo, ya sean aguas destinadas di rectamente al consumo © agus utilizadas en la industeia alimen- taria para fines de fabricacién, tratamiento, conservacién 0 co- mercializacion de productos © sustancias destinadas al consu- mo humano y que afecten a la salubridad de! producto alimen- ticio final” Agua potable. obtencién En el mismo Real Decreto (en su titulo IN aniculo 4), se trata acerca de kis caracteristicas de los abastecimientos Asi, el agua Pee Pee ar nd potable se obtendsi, en lo posi- ble, del origen mas adecuado, ‘considerando la calidad y canti dad de los recursos hidricos ch ponibles, asi como la garant fen la utilizacién de los mismos En todo caso, quedard a da la adecuada proteccién sani- taria de acuiferos, cauces, cuen- «cas y zonas de caplacion. Agua potable: normativas. eificaciones quimicas y micro biolbgicas Las especificaciones quimicas y microbiologicas a cumplir por el agua potable, vienen detalladas en el Titulo VI del Real Decreto 1138/1990, en su articulo 23 « Limites quimicos Elanilisis normal incluye, por lo que hace referencia a limites fi- sico-quimicos y organolépticos, las. siguientes “determinaciones Garticulo 31) racteresorganolépticos: olor, sabor y turbidez, = Caracteres _fisico-quimicos: temperatura, pH y conductivi- dad = Garacteres relativos a sustan- las no deseables: nitritos, nitra- tos, amoniaco y oxibilidad. ~ Agenies desinfeetuntes: cloro, residual (u otto agente desinfec- tante autorizado), Los limites de estos caracteres se recogen en los diferentes ane- x0s del Real Decreto 1138/1990, Concentracién maxima admisible Parametros Volumen muestra FM MPs Coliformes totales 100 ° NMPet Coliformes fecales 100 NMPet Estreptocacos fecales 100 NMPet Clostridium sulfitorreductores 20 "FM: modo de metas rons NMPet "SNM. tad deuboe mile dl mao més probable ‘Este vor potas easads en a de as ests como maximo, siempre qu inguns ‘mura contenga ms do 10 Bates eal formes po 100m! de agu8y Cue eh ning eae {orton Busarascostomms on 00m do ag on dex mute as cowoeueasen conereto en los anexos A, B, CyD * Limites mictobiol6gicos Los limites microbiol6gicos que debe cumplir el agua potable se hallan recogidos en el mismo Real Decreto en el anexo F, en. funcién del método analitico uti lizado (Tabla 1D. Asi mismo, y dentro del mismo anexo se especifica que las aguas potables de consumo hu- mano no deberin contener mi- croorganismos patégenos, También se aconseja el anilisi de los siguientes gérmenes paté sgenos en particular: salmonellas, estafilococos.patégenos, bacte- 1i6fagos fecales y enterovirus. Agita potable: usos E] uso del agua potable en la in- dustria farmacéutica, es el de materia prima del resto de cali- dades de agua La USP 23 define la obtencion del agua purificada a partir del agua de consumo humano me- dante: uniclacles cle tratamiento de agua adecuadas y la Farm: copea Europea también cita el agua potable como materia pri- ma para la obtencién de agua purificada mediante eV/los pro- esos adecuados, A partir del agua purificada se obliene el agua para inyecta- bles, segin se especifica en las diferentes monografias de la USP 23 y de la Farmacopea Bu- rope 2.2. Agua purificada Segin la Farmacopea Europea Ed. 1997 (monografia del agua purificada), e] agua purificada es el agua destinada a la prepara- cin de-medicamentos, salvo medicamentos estériles y exen- os de pirogenos” Asimismo la USP 23 en su 5° st plemento define cada como: “el excipiente para Ja produccién de preparados procedimiento apropiado, a par- medicamentosos y para otras tir del agua destinada al consu- aplicaciones farmacéuticas tales. mo humano. como el lavado de equipos, asi como para la preparacion de al- — Segéin USP. gunos productos quimicos de es preparada a partir del ttilizacion en la industria farma- agua potable mediante unidades céutica (Bulk Pharmaceaticals de tratamiento como pueden ser Chemicals), El agua purificada icin, destilaci6n, inter- debe cumplir los requerimientos cambio i6nico, ésmosis inversa, ionicos y onginicos de pureza filtracion u otros métodos ade- quimica y debe ser protegida de cuados. Ja contaminaci6n microbiana’, 3, el agua purifica- Agua purificada, Normativas La USP 23 define otra clase de Expecificaciones quimicas y mi- agua purificada: agua putificada —_ervbioldgécas estéril, a la cual define como \gust purificada que e3 acondi-_Limites quimicos y microbiol6gi onacla y suministrada estéril. cos del agua purificada, segin Esta es usaca en la preparacién — farmacopea europea 1997 y USP de formas de dosificacién no 23: parenterales donde la esteriliza- ‘cion del agua purificada es re * Limites quimicos querida’ La Farmacopea Europea Ed. Agua purfficada: obtencion 1997 en la monogratia n® 008, y la USP 23, relacionan aquellas Segiin la Farmacopea Europea caracteristicas quimicas y micro ‘el agua purificada es preparada —_bioldgicas que debe cumplir el vva sea por destilacion, 0 bien agua para poder estar dentro de por la accién de un intercambio los limites «el agua purificada de iones © por cualquier otro (En la Tabla II se relacionan ca- I. Agua pu oe eer rr) Cloruras (mg) Nott) 0 Suifatos (mg) Ne ) ‘Amonio (ppm) 02 a Calcio (mg) Ne a ‘Metates pesados (ppm) 001 o Sustancias oxidables Ne @ Residuo als eveporacion(%) 001 @ CConductvidad en ysfom (a 25°C) - 13 TOC en ppb - 500 ‘Mierobicligio (UFCimi) we 10 (4) (+) Xeno preset rnin cambio do natal fc quis tis, coloraion a a een ‘qa epetiada en a Farmacopea Europes E4157 (Detar USP 2 camo timte de econ ()}:Detaminacién sustuida» pari do neviom de 1886 prc 5 suport da USP, pra ‘deems dl condueviad (2: Dawrmincnsutii part de nsiomb de 1886 pore eles USP 23, pra ‘etrminacon dl TOC etal Orgone Carbon) (Gr: Ostemicn elimina pat de oviembve de 195 por eS" upementa dela USP 22 (4: atemiacén elimina pat do mao de 1858 er eX suplemerto dea USP23 juliagasto 99 7”5 por la Farmacopea Eu- ropea 1997 con sus respectivos limites, comparindolos con determinaciones y limites exigi- dos por la USP 23). Cabe destacar, que con la publi- eacion en noviembre de 1996 del 5° suplemento de ka USP 23, se eliminan y sustituyen us rie de determinaciones qui ‘eas, que hayta la fecha hab do exigidas En el 5° suplemento de la USP 23, se elimina la determinacion de las sales y de las sustancias ‘oxidables y se introducen dos nuevas determinaciones: ~ Determinacién del TOC (Total Organic Carbon). = Determinacién de la conduc vida. ‘Asi mismo, la publicacién del 8° suplemeato de la USP 23 en 1998, elimina la determinacion del pH. Por lo tanto, a partir del 8° suplemento se exigen las si _guientes determinaciones qui Gis y especificiciones para el ‘agua purificad = Conductividad (limite a T = 25°C, < 1,3 ps/em) = TOC (imite < 500 ppb) += Limites microbiologicos En relacion a los limites micro hiologicos, kt USP 23 diferenc dos tipos de limites: limite de lertay limite de aecién. - Limite de alemta: son niveles, que excedidos no constinuyen de por si un peligro y por lo tanto no requieren de una accién in- mediata, pero alertan de que el proceso no funciona todo lo co- rreclamente que seria deseable. ~ Limite de acci6n: son niveles que, excedidos indican un serio peligro de contaminacion y por Jo tanto hacen necesaria la tom de las acciones adecuadas con objeto de solv El limite de accién de contami nacién microbiol6gica para agua purificada es el de 10* UFC/m. ar las ¢a Agua purificada: usos El agua purificada tiene las guientes aplicaciones: a) Como excipiente en las for mas Farmaceuticas Iiquiclas (so- luciones y dispersiones orales), cremas, colirios, ete. y en la pre- paracién de Ia formas farmacéuticas solids, by Para el lavado de equipos. En este caso debe tenerse en ct ta que la ciltima Ii juague de equi se con agua de la misma calidad que la empleada en la prepara- om, lo que garantiza (si esta idaclo el proceso de limpieza) la correcta idoneidad quimica y microbiolégica del equipo, para su posterior uilizaci6n, ©) Como base para la obtencién de otros tipos de agua dle mayor calidad: agua para inyectables, «) En la preparacion de algunos productos quimicos de utiliza ci6n en la industria farmacéutica (BPQ), 2.3, Agua para inyectal Seatin Farmacopea Europea (monografia del agua para in- yeetables n° 0169), el agua para inyectables es “un agua destina- da a la preparacion de medica mentos administrados por via parenteral donde el vehiculo es sucuoso (agust para preparacion nes parenterales a granel), al disolueion 6 a la diluci6n de sus. tancias o preparaciones para ad ministracion parenteral extem- porineas (agua esterlizada para preparaciones inyectables) La USP 23 define el agua para inyectables en su» monografia ficial, como “agua purificada por destilacion 0 por dsmosis inverst No debe contener nin guna sustancia afta’ Asf mismo, la USP 23 define el agua para inyectables en el 5° suplemento, como “el excipien- we en la produccién de prepara dos parenterales y también en otras aplicaciones farmaccuticas como la limpieza de equipos (para uso y utilizacion de pro- ductos estériles), y en Ia prey raciéa de algunos productos quimicos de utilizacion en la in dustria farmacéutica (Bulk Phar- macentical Qflemicals). La USP 23 define cuatro clases 0 tips mis de agua para inject = Agua estéril para inyectables: es agua para inyectables que es almacenada y suministrada es ril, El agua estéril para inyecta- bles es usada para preparados extemporineos y es distribuida en unidades estériles, Es usada como diluyente para productos parenterales y es almacenada en contenedores monodosis no mais grandes de un litro de ¢ paciclad, no contiene ningun agente antimicrobiano ni otras substancias. = Agua estéril bacteriostitica pa ra inyectables: es agua esteril a inyectables a la que se le han afadido uno 0 mis agentes aantimicrobianos, Es usida como diluyente en la preparacion de productos parenterales. Debe ser almacenada en contenedo- res monodosis 0 multidosis de lun tamao no superior a 30 mi- lito, ~ Agua estéril para irrigacion: es agua para inyectables. para uso rapido para irrigaciones, ~ Agua estéril para inhalaei6n: es agua para inyectables usacla en inhaladores y en la preparicién de soluciones para inhalacién Agua para inyectables: obten- cion Segin Farmacopea Europea, el ‘agua para inyectables es obten doa partir de agua potable o de agua purilicada por destilicion dentro de un aparato donde las jes de contacto con el agua son de vidrio neutro (vi- rio borosilicatado), de euarz0 0 de metal apropiado con objeto de evitar posibles problemas de migesci6n.E] equipo debe suministrar un ‘agua exenta de pirgenos. As mismo indica que ki primer fraccién del de rechazada, Fl destilido debe se recogido y almacenado de tal forma que debe evitarse la con- taminacién microbiol6giea cualquier otro tipo de contami nacién, La USP 23, indica que el agua a partir de la que se genera el agua para inyectables es el agua potable, la cual debe ser purif cada en una primera fase y final- mente debe ser destilack 0 ser tratada por Osmosis inversa. Asi- mismo, también especifica que cl sistema utilizado part ka ob- tenciin, almacenamiento y dlis- tribucién de este tipo de agua debe ser adecuado pari evitar cualquier tipo de contaminacién, sea quimica 0 microbialégica Agita para inyectables: normati~ vas. Especificactones quimicas y microbiologicas Limites quimicos y microbiologi- cos del agua para inyectables, segiin farmacopea europea 1997 y USP 23 pee ane La Farmacopea Europea Ed.1997 ia n® 0169, y la as que debe cumpli agua para poder estar dentro de los limites del agua para in tables. (En la Tabla TV se rela- cionan cada una de las determi- naciones exigicas por la Farma- copea Europea 1997 con sus respectivos limites, comparin- dolos con las determinaciones y limites exigidos por ka USP 23) Agua para inyectables: usos Fl agua para inyectables tiene los siguientes usos dentro de la industria farmacéutica, a) Como excipiente de los pre- parados estériles destinados a administraci6n por via parente- ral b) En el lavado de equipos de utilizaci6n para preparados esté- files, ©) En la preparacion de algunos productos quimicos de uti Gi6n en la industria farmacéutica (BPQ). Las especificaciones tanto. qué micas como. mierobiol6gicas, vienen definidas en la monogra~ n? 0169 le ta Furopea de 1997. Ree tated Perea iey eee ere) POreiorecry - Filtraci6n: los filtros usados en. ramiento del agua en la in- objetives basicos: recen solidos y rewencidn de microor- ganismos. Los filtros de entre 1-50 micré- ‘metros, son instalados comtin- mente después de los filtros de carbén y de las resinas de inter- cambio iGnico para retener par ticulas que éstos equipos pue- dan aportar al agua. Asimismo son también instalados a lt en- trada de! agua de alimentacion al sistema con objeto de retener particulas s6lidas que ésta pue- «la llevar incorporacta Los filtros de 0,22 micrometros son usados en los sistemas de tratamiento de agua con objeto de eliminar particulas muy pe- quenas y/o reducir la contami- Determinsciones Ph, Europea 1997 usp 23 nacion microbiologica en la til timas etapas de purificacin del Debesatisicer ls especifcscones Dube cumplircon at. Estos filtros retienen pero ‘quimicas del agua purficada. Sin embargo, las especificaciones. 10 eliminan los. microorganis- eno caso de recipients de cepacidad inferior quimicas del agus‘ ™Os, por lo que éstos quedan © igual a 100ml ademis debe cumplircon i purfcads concentrados en él Esta es it siguientes nuevas determinaciones 26n por la cual los programas de mantenimiento y de sanitiza- Sustnciasoxidables (*) No) é cion-limpieza de ‘estos. fitros han cle ser especialmente esitic- Coruos 005 ppm % tos, lo que conlleva a ineremen- tar el coste de sty mantenimien- Residuo a la evaporacién 0,008 % si Vy(?**) < 10 ml a to en comparacion con otras op- a8 Saf, > 10 ciones tecnologicas. Microbiolégico Estridad debe eumplir cone ensayo 0 UFC Asi mismo, ha de tenerse en ‘de exerligad lapartado 2.81) cuenta que estos filtros no siem- pre reducen Ia. contaminacion Endotoxnes| 025 Ulm 028 Umi por endotoxinas, parimetro Sencial a controlar en los siste= (net ao sade 02 3 pemargansopatsi no cso agua pied aan 0 i mas de agua para inyectables (*tNe ra pesrta igi aia de ntalaa ila quimica wh de coloration vas leacln quien ep fcads ene Frmacopes Europes E4197 Volumes nomial Todo ello da emtender que la ca- lidad microbiologica del agua debe ser controlada, no s6lo en juliolagasto 99timas etapas de la purifica in, sino que debe ser elabora- da y controlada desde las pr mers etapas del pretratamiento. - Filttos de carbon: los filtros de carbon son usados para separ: el cloro presente en el agua, a como las sustancias orpinicas de bajo peso molecular (clismi- ucion del TOC). No obstante, debe tenerse en cuenta que este tipo de filtros puede ser una Fuente de contaminacion micro- biologica si no se observa co- Frectamente su mantenimiento y limpieza, ya que la materia or- gsinica queda retenica y concen- trada en el carb6n, por lo qu periddicamente este tipo de fil tos deben ser esterilizados con vapor limpio, ‘Actualmente, en la industria far- macéutica este tipo de filtros es- Ui siendo sustituido por aditivos quimicos para la declaracion del agua, como puede ser la in- yeccion al sistema de bisulfite soxlico. ~ Agentes antioxidantes: El cloro y el ozono son aditivos quimi- cas usados como antioxidantes- bactericidas. * Cloro: es un poderoso agente oxidante y desinfectante. Debe tenerse en cuenta que el cloro, incluso a muy bajas concentra~ ciones, ataca-a las membrana de Osmosis inversa, por lo que deberi procederse a la declara- cidn del agua antes de que ésta enire en los m6dulos de mosis, inversa. Por esta raz6n es intere- ante el disponer de un detector de cloro a la entrada de la 6s mosis inversa, de tal forma que sise detectan niveles fuera de mites de cloro, automyiticamente cese la entrada de agua a la 6s- + O70n0: es un efectivo agente oxidante y desinfectante incluso a bajas concentraciones (0,05- 0.1 ppm) y es ficilmente elimi nable del agua por tratamiento ultraviolet, eliminando del agua no tan solo microorganis- mos, sino también endotoxinas yvin Fin Fancan> Sioa El principal inconveniente del ‘ozono es su inestabilidad en so- lucida acuosa, lo cual obliga a que después de una ozoniza- cidn, generalmente se deba pro- ceder a la adicion, en pequena dosis, de un desinfectante de ac- Sn persistente, 0 bien se 0z0- nice el agua varias veces lo largo del sistema, + Ottos agentes quimicos: son sacos con diferentes electrolitos para facilitar la flocu- lacion y coagulacion de particu: las, hipocorito séxlico (sustituti- vo de los filtros de carbén) para Joro presente en el Ds para ajustar el pH del agua, ete, celiminar el + Intercambio inico: las resinas de intercambio idnico son u das para retener las sales disuel- tas en el agua, Muchas veces son usadas despues de ki 6smo- sis inversa con objeto de realizar Ghtima accion de refinado. ‘nen un tiempo de vida a partir del cual dejan de ser operativas y deben ser rege- neradas mediante Ia utilizacion de sustancias quimicas. Ast mis- mo y al igual que los fitros de carbon, las resinas de intercam- bio i6nico son fuente de conta- minaciones microbiologicas si no se observa correctamente el mantenimiento y limpieza de las Existen una serie de consider jones, que pueden ayudar a restringir el peligro de contami- nacién microbioldgica * Ajustar aclecuadamente el ta mano del equipo desionizador a las necesidades de la planta far macéutica * Regenerar frecuentemente el ‘equipo (programa de manteni miento), aunque no sea lo mas adecuado desde el punto de vis- ta econémico de costes de pro- duccién. lar un sistema de recitcu- icin que comprenda el equipo desionizador y regularlo lo ‘ajustadamente posible a las ne cesidades de consumo. * Esterilizar periddicamente las resinas con una solucion de for maldehido, acido peracético cloromelamina. No obstante, a pesar de la didas expuestas, actualmente resinas de intercambio i6nico estin siendo sustituickas por: 1, Tratamiento doble de dsmosis inversa, siempre y cuando la conductividad del agua de ali- mentaci6n no sea muy elevada Ginferior a 600 ys/em). 2, Equipos de electrodesioni cién (CDP, los cuales no necesi tan sustancias regeneradoras ya ‘que la regeneracién de las resi- nas de estos equipos se realizade forma automdtica mediante la accién de un campo eléctrico, - Flectrodesionizacién (CDD: te equipo elimina las sales pre sentes en el agua combinando la accion de resinas de lecho mixto, membranas de permeabi lidad Selectiva y un campo elée trico, realizindose la regenera cién’ de las resinas de forma constante, lo cual significa una ventaja frente a la bipermuta- ci6n, pues ésta necesita de solu- ciones quimicas para la regene- ion de las resinas (Fig. 1). La electrodesionizacion es un meétodo de tratamiento de agua, que en la industria farmacéutica est teniendo gran aceptacion en detrimento del intercambio jonico convencional. Esto es dk bido a una serie de inconv nientes que el uso de resinas presenta frente a la electrodesio: nizacion y que « continu: se relucionan: © En la desionizacién conven. ional las resinas tienen un peri- odo limitado de funcionamien- to, Esto supone un encareci- miento del método y adem plantea objeciones desde el punto de vista medioambiental. = Las resinas en lecho mixto precisan un sistema muy com plejo para su separacion. Por otra parte, el almacenamiento y uuilizacion de acidos y_lealis fuertes phintea serios problema de seguridad labora Cinhala- cin, contacto con piel y muco- say), de conservaci6n de las ones (corrosién) y también de tipo medioambiental (vertido y/o reciclado). ‘* Otro inconveniente es el de la regeneracion de las resinas por el proveedor. En las instalacio- nes del proveedor, las resinas agotadas pueden ser mezcladas con resins procedentes de mu- cchos otros usuarios * Por Ghimo, cabe mencionar que es habitual el almacen, miento de resinas regeneradkas durante un periodo prolongado hasta su utilizacion, Esto puede ser causa de proliferacion bacte- ana en los lechos de Ia resina, que puede tener como resultado Un alto contenido bacteriano en. cel agua tratada, - Osmosis inversa: Ia 6smosis in- versa es un método de desi zacion de agua y retencién de microorganismos y endotoxinas, aceptado por la USP 23 como un_método de obtencién de agua purificada y como dlkima fase en la preparacion de agua para inyeetables a partirde agua purificada. Esta retencion de sales se lleva a cabo por un proceso de tamiza- On, es decir, por el paso del agua a taves de una membrana semipermeable (generalmente de acetato de celulosa 0 de po- liamidas aromaticas), de un dié- metro de poro muy reducido. El fundamento de la Osmosis inv sit, consiste en aplicar una pre- yor que ki presion os- motica en la soluci6n més con- centracia, con abjeto de que el so de agua a través de la de la. solucién mAs concentrada ala menos concentrada impidiendo la membrana, el paso de la mayor parte de las sales y demas sus- lancias que contiene el agua (Fig. 2. Los pretratamientos nevesarios, mas frecuentemente utilizados tun proceso de osmosis in- traci6n de particulas 25/50 jerometros 0 superior y fill Gn menor de 5 miermetros, + Descalcificacién (0 ablande. miento del agua). *# Decloraci6n mediante filtro de carbon activo 0 adicién de hi- poclorito sédico. * Desalinizaci6n por intercam- bio jonico, (Otras veces, en fun- On de la calidad del agua de- seada y del rendimiento del sis- tema, las resinas de intercambio jonico se disponen tras la. uni dad de Osmosis inversa). En la Tabla V puede observarse la capacidad de retencion de contaminantes del agua por una Tabla V. Capacidad de retencién de Ty Contaminante etoncién (%) Tones Monovalentes 90.95 Polivalentes 98.99 ‘Sustancias orgénicas Peso molecular > 200, 100 Peso molecular < 300, 95.99 Partculas coloidates 9100 Microorganismos 99100 Pirégenos 100 Frith, Dawson y Sampson. Pbliton OM 185, Mifore oon, unidad de Osmosis inversa con, produceién de 40 /h, P = 200 PSly T= 25°C = Ultrafiteaci6n: la ult i6n molecular consiste que en la 6smosis inver- sa, de la filtracién por medio de Ia presién a través de una mem brana semipermeable. La tinica diferencia entre la 6smosis in- versa y la ultrafltracion, es la die ferencia de permeabilidad de las ‘membranas, Mientras que las utilizadas en el proceso de 6s- mosis inversa son. tan cerradas que pricticamente solo dejan pasar las moléculas de agus, las membranas de ultrafiltracion son mis abiertas, es decir, re nen_mok ‘mayor (proteinas) y microorga- nismos y endotoxinas. las de un timaio Esta tecnologia suele vutilizarse €n Giltimos pasos en la purifica- ci6n del agua. Al igual que en la Gsmosis inversa, el éxito de este ‘equipo se basa en el control de la integridad y limpieza de la membrana, niveles de contamic nacion microbiologica e integri- dad del sellado mediante la im- plantacion de un programa de sanitizacion y limpieza adlecua- do, determinacién de presiin Aiferencial y del TOC. ~ Destilacion: mediante la dest lacin se obtiene agua pura, sin [ulio/agasto 99 ix;impurezas, agua destilada, el miniindose impurezas volitiles (principalmente CO, y NH). y las sales disueltas en el agua, La UsP 23 contempla a la destila- cidn (ya la Osmosis inversa) co- mo metodo de purificacion en la obtencion de agua para inyecta- bles. EI proceso consiste en vapori- zar el agua para, posteriormen- te; condensar el vapor. Toda el agua debe vaporizarse y debe evitarse que el proceso de ebu- llicion sea tumultuoso, ya que esto podria conducir a que se arrastrarin gotas de aguas con procluctos no deseables clisuel- tos en ellas. Para lt obtencién de agua destilada se pu tiladores, entre los que se en- cuentran: destilador de simple efecto, destilador de doble efecto 'y destilador por termo- compresion, ~ Tratamiento ultravioleta: la tec nologia ultravioleta tiene dive sas aplicaciones en la industri farmacéutica y en la Biotecnolo- aia, es utilizada como: desinfec- tante superficial, para eliminar el ozone, el cloro y cloraminas del agua, asi como para dismi- uir el TOG (Carbono Organico Total las limparas de vapor de mer- curio son las mis usadas, consi- derindose 254 nm la longitue de onda mis efectiva para su ac- cién desinfectante y para la eli minacién del ozeno, del cloro y las cloraminas y 185 am la lon- gitud de onda mis efectiva para disminuir el TOC del agua. De- be tenerse en cuenta que la lon- gitud de onda emitida dlecrece con el tiempo, por lo que las amparas deen ser sustituidas cuando esto suceda Asi mismo, la efectividad de es- tas limparas decrece cuanto ma- yor es la concentracién de sus- tancias disueltas en el agua, de- bido al “efecto de sombra” que Estas puedan ejercer. Por ello, paras ultravioletas deben disponerse en el sistema de tr iento de agua cuando e Fase. Facoraio sustancias ya hayan sido pres mente eliminadas, Es preciso recordar, que en el mejor de los casos, la luz UV s6- lo eliminara ¢1 90% de los mi- croonganismos que entran en la Unidad, Otro aspecto a tener en ‘cuenta es que las kimparas ultra- Violetas no tienen ningtin efecto sobre “biofilms” que pudieran exist a lo largo del sistema, ~ Calor: usado para controlar el crecimiento microbiano, Muchas voces el agua es calentada a 80°C en los depositos y mante- nida a esta temperatura mientras circula por el anillo de distibu- cin. En los puntos de uso se dispone de un intercambiador de calor con objeto de enfriar el ‘agua para su uso. Por otra parte, la calefaccién del agua a 80°C que se lleva a cabo a lo largo de todo el cit cuito cerrado 0 loop, si bien segura la ca del agua, hoy dia puede re- sultar un tratamiento mas caro que otras soluciones (trata: miento ultravioleta). Al respecto, debe tenerse en cuenta que la FDA considera es- te sistema mas caro que otros, pero al mismo tiempo inch que los costes de mantenimien- to, control y problemas poten- ciales que pudieran suceder con la utilizacion de otros sistemas pueden ser mayores que el va- lor de la energia ahorrada parr ay ee recy Pee Gerry Poetry cree) isten una serie de factores que determinan y condicionan que estos métodos de obten- ci6n, por si mismos, no sean su- ficientes. Uno de estos factores es que en la industria farmacéutica, el agua se necesita en diferentes puntos de uso, va caucales que pueden ser diferentes, a veces mi periores, a los de lt propia uni- dad de producci6n. Esto conlle- va a que se requiera un almace- namiento y una conduccién del agua a través de un circuito, Es- 10, de por si, puede implicar un estancamiento del agua en de- ositos y tuberias con el posible peligro de contaminacion, De esta manera, el hecho de que, por ejemplo, la destilacién sea un método eficaz de obten- Gién de agua purificada (tanto por lo que respecta a los reque- imientos quimicos como a los microbiolégicos, no garantiza que a calidad final del agua previamente tratackt por destla- cion, que llega aun punto de uso, sea la deseada o esperada Ademis, tal y como ya se ha mencionado, la destilacion pue- de acarrear un excesivo gasto cenergético y econémico para st funcionamiento. rh 1 Pub a B c ‘A: solucion concentrads B, Solucin diuida © Membrana semipermeable . Presion osmotica dela solucion A i: Presiénaplicada 2 1 pia 2 | | —> + oo © 1: Estado iniial 2: Equilibrio osmotico 3: Osmosis inversae condiciona el uso de sistemas de tratamiento, 5 el de que en realidad, son po- os los métodos que por si solos son adecuadlos de cara a conse- guir ka calidad de nia. Ast mismo, debe consiclerar- se el hecho de que el funciona- miento en circuito de un conjun- to de estos métodos de obten- ion o tratamiento mediante una combinacion Optima de estos, segura a li postre, una mejor calidad del agua asi tratada Otro factor qt 4.1. Consideracione: generales de disefio de un sistema de tratamiento de agua para la industria farmacéutica En el momento de estudiar el di- seno y posterior instalacion de un sistema de tratamiento de agua, debe tenerse presente que éste debe cumplir con las Nor- mas de Correcta Fabricacion eu- ropeas y american: En este sentido, existen una rie de consideraciones general tener en cuenta en el diseno de un sistema de tratamiento de agua para la industria farmacéu- tica, indispensables para garanti- zat la calidad del agua produ da, parte de los cuales se citan en la Guideline de la EDA (41993) y en el 5° suplemento de la USP 23 (1996), 4.1.1, EVALUAR EL NIVEL DE CALIDAD DE AGUA (QUE SE DESEE ‘Segiin dicha guideline de la FDA, una de las consideraciones bxi ‘cas en el disefio de un sistema es cl tipo de producto que vaya a fubricarse. Por ejemplo, en el c so de productos parenterales donde hay que prestar atencion al nivel de endotoxinas, se ha de utilizar agua part inyectables Gamo en la formulacin de d ‘chos productos como en el lav: do final de componentes y equi- pos utilizados en su fabricacién), Asimismo se recuerda que el fil trado mediante de: mosis inversa son los tinicos métodos aceptables que se citan en la USP para la produccién de ‘agua para inyectables, Sin em- argo, se cita en la guideline, en los sectores de productos farma- ‘céuticos a granel y de biotecno- logia y en algunas empresas ex- tranjeras, se emplea la ultrafiltra- ion para reducir al minimo las endotoxinas en las. sustancias farmacéuticas que se adminis- tran por via parenteral ‘Ou ejemplo en relaci6n al tipo. dle producto a fabricar, es la for- mulacién de ciertos productos ‘oftilmicos estérles, que si bien Jas Farmacopeas no exigen usilizacion de agua para inyecta- bles (ausencia de endotoxinas) ‘en la prictica es recomendable utilizar este tipo de agua. Algu- nos productos para inhalacion donde existen espeeificaciones referentes a endotoxinas, tam- bien se acostumbra a utilizar agua pa argo en la formulacion de mayorin de productos part uso foftilmico y para inhakacion se utiliza ef agua purificada, Esto también se aplica a los produ tos topicos, cosméticos y orales También se ha de resaltar el caso de la utilizacion de los conservan- tes en productos antiicidos ora- les, Ios cuales son eficaces margi- rnalmente, cle modo que hay que establecer limites muy estrictos jinacin microbianst 1 utilizar, Fl Depa mento de Control de Calidad de- be evaluar todos los productos que se fabrican con el agua pro- cedente de su sistema y determi- nar los limites de acci6a. micro- biana basiindose en los proxluctos is sensibles ante dicha accion, En lugar de establecer limites es- trictos a la accion del agua dentro del sistema, el fabricante puede nadir una fase de reduccion mi: crobiana en. el proceso de fabri: cacién de un/los produeto’s far macéutico’s sensible’ 4.1.2. MANTENER EL AGUA EN MOVIMIENTO CONSTANTE. ELIMINAR LA EXISTENCIA DE TRAMOS MUERTOS La experien: Jemuestra que el agua dentro de un sistema de tratamiento debe estar en conti quo movimiento, EL esta ‘miento del agua o bien un fh excesivamente lento, son condi ciones favorables para la conta- minacion microbiolégica del agua Y para la formacion de biofilms a lo largo del sistema, particularmente en las tuberias del sistema de distibucion, EL biofiim es causa habitual de contaminaciones microbiol6gi- cas periddicas con un elevado recuento de microorganismos que aparecen y desaparecen es: ramente en los sistemas de tratamiento de agua. Es muy importante, por lo tan- to, que el agua dentro de todo cl Sistema esté en constante mo- vimiento. Es por ello, por lo que en caso de paro en lat pro: duceion de agua purificad, el sistema de tratamiento no pue de detenerse sin mas, En este aso se ha de asegurar que al menos exista recirculacion de agua por el anillo de distribu: ion y por los equipos m ticos: resinas de intercambio j6- nico, membranas de 6smosis versa, equipo de electrodesioni- zacion (CD), ete No obstante, en situaciones de paros prolongados del sistema principal de produceién (perio: dos vocacionales), en los que 16s se para la recircu- lacién de (ya_que es engloba eq tenerse en cuenta que antes de volver a ser utilizado, el anillo de distribucién debe ser saniti- zado. 4.1.3, ESCOGER EL MATERIAL ADECUADO PARA, LA INSTALACION, EL material escogide debe ser compatible con las medidas de control tiles como: limpieza, sa- nitizaci6n y pasivacién. El rango de temperatura que puede so- portar el material de construc cién es también un factor eviti- co, ya que las superticies de es. te material deben soportar tem: peraturas. clevad: el juliofagosto 99 mfuncionamiento del. sistema y durante las sanitizaciones y & rilizaciones del mismo. Asimis- mo, los materiales escogides ci ben resistir también a los ag tes quimicos utilizados en lis si nitizaciones y demas procesos de! sistema. El acero inoxidable es un mate- ial quimicamente inerte tras tuna pasivacion, ficil de sanitizar ¥ puede ser usado en una an plio rango de temperaturas, La superficie interna debe estar convenientemente pulida part evitar una posible contamina ci6n microbiologica. Cabe resaltar que actualmente el uso de cloruro de polivinilo (PVC) debe descartarse como material de construccién en sis- temas de produccién de agua, ya que este material plistico no 3 duradero en el tiempo y ade- mas presenta, debido a la com- plejidad de ‘su composicion, problemas de migracion de sus. tancias, Componentes auxiliares del sis- tema que requieran un sellado, diafragmas, filtros y membyranas, deben excluir aquellos materia- les que puedan permiti la proli- feracion microbiana, Los materiales expuestos a las superficies de aceto inoxitable no dleben coniener eloro y de vados para evitar la posibilidad de llegar al punto de ruptura de corrosién que puedan permitr ka contaminaci6n del sistema y la destruccion de depésitos y come ponentes criticos del sistema, - Las tuberias de una instalacion han de ser construidas en acero comy miendan el uso de acero inoxi dable 316L con bajo contenido en carbono por ser el que mejor resiste Ia accién corrosiva del agua destilada. Hoy dia se acon- seja un acero inoxidable de alta calidad, terminadas las superfi- cies en contacto con el agua con, un buen pulide (electropulide preferentemente) y soldaclo al argon con perfecto acabado, pues sino existinin puntos de ataque del agua que podrin producir corrosion, ibe destacar que en algunos casos los fabricantes han co- menzado a utilizar tuberias de PVDF (luoruro de polivinilide- jute es- te tipo de m: calor in extraceiOn de sustancias por lixiviacién. Sin embargo este ti po de tuberias exigen una aten- 6a considerable puesto que al calentarse, suele combarse_y puede ejeier presion sobre [a Conexion soldaula y provocar fur fas, y ademas al menos al prin- ipio los niveles de fluoruros son elevados. Esta tuberia resul ta apropiada para sistemas de transporte de productos donde tuna contaminacién metilica de bajo nivel pueda acelerar la de- gradacién del firmaco, por ejemplo en el sector de la biow tecnologia, ~ Las valvulas mas usadas son las de mariposa, de bola y de diafragma. No obstante, Gnica- mente las valvulas de diafragma pueden ser usaclas después de unidades de tratamiento de agua que retengan solidos disueltos en el agua (Gsmosis inversa 0 equipos desionizadores) ya que este tipo de villvulas son facil mente sinitizables, - Los depésitos son generalmen- te construidos en acero inoxida- ble, aunque ciertos tipos de po- limeras pueden ser usados co- mo material de construccién en sistemas donde el agua circule a temperatura ambiente, Sin em bargo debe ser comprobada, en este caso, la resistencia de estos polimeras a los productos saniti- zantes asi como al agua, con ob- jeto de asegurar que no existan cesiones de constiuyentes de los polimeras al agua La capacidad de los depésitos debe ser acorde a la capacidad de produccion del sistema, Asi- mismo, los depésitos deben dis poner dle un filtro de venteo hi- drofébico para permitir fluctua- ciones en los niveles del agi del depésito, Este filtro de ven teo deberit ser de 0,22 jim, con objeto de esterilizar claire y evi- lar contaminaciones microbiolé- gicas en el agua. Deben dispo- ner de discos de ruptura como seguridad de [a integridad meci- nica del deposito. 4.1.4, SANITIZACION Y ESTERILIZACION A INTERVALOS FRECUI “TES, Se debe tener en cuenta que para la correcta calidad quimica y microbiologica del agua puri ficada que pueda obtenerse mediante Ia aplicacion de un disefio, es muy importante el cumplimiento de un programa de mantenimiento, de sanitiz ion, limpieza y esterilizacion del anillo de distribucion y de ciertos. equipos criticos como son: filtros de carbén, resina de intercambio idnico, ésmos inversa, resinas de electrodesio- nizacion, ete. con objeto de te- ner controlade microbiolé mente el funcionamiento det sistema y evitar la aparicion de biofilms y el crecimiento micro- biolégico. B PT Ey (Rea Decreto 1138/1980 del 14 de sepsin Sspecmbre (19) 0 Faure, M. “Une instalation d'eau paris 18991. 7” Lacey etVchetin Farman. 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