HORMONAS TIROIDEAS Y OSTEOPOROSIS rine) aloe Karner M. Katz L. Morden herria ies acaba Worona R. Burdman J.A. Buenos Aires PenneHORMONAS TIROIDEAS Y OSTEOPOROSIS Fenenbok E. Karner M. Katz L. Moiguer S. Reidel L. Tetelbaum F. Worona R Burdman J.A Servicio de Endocrinologia Nuevo Hospital Israelita "Ezrah" Terrada 1164, C.P. 1416 Buenos Aires ArgentinaHORMONAS TIROIDEAS Y OSTEOPOROSIS ‘ste capitulo se refiere fundamentalmente al efecto de las hormonas tiroideas sobre el hueso y las consecuencias del incremento en su concentracién sérica sobre los proce- sos de formacién 6sea y sus alteraciones como la osteope- nia y la osteoporosis. El desarrollo de este tema lo hemos subdividido en varias areas que incluyen: |) Hueso normal y patolégico. Il) Hormonas tiroideas y hueso li!) Estudios de nuestro Servicio sobre hormonas tiroideas (HT) y densidad mineral 6sea (DMO) HUESO NORMAL Y PATOLOGICO GENERALIDADES a definicién aceptada de Osteoporosis es: "Una _enferme- dad esquelética sistémica caracterizada por una masa Osea baja y por el deterioro microarquitecténico del tejido éseo, con un aumento subsecuente de la fragilidad del hueso y susceptibilidad al riesgo de fractura". Es una enfermedad si- lenciosa, que deja de serio'en el momento de la fractura. . Esta definicion centraliza esta patologia en que es una afeccién Qsea sistémica, no incluyendo en la misma las causas localiza- das de osteoporosis como la neoplasia, la inmovilizaci6n, se- cundarismos, etc. La importancia del correcto diagnéstico de osteoporosis radica en la posibilidad de realizar prevencion y tratamiento, con el-consiguiente beneficio de disminuir el indice de fracturas, que es la consecuencia final en un alto porcentaje © de pacientes. De alli la trascendencia del diagnéstico precoz. Los sitios mas comunes de fractura son: colurnna, mufiecas y caderas. Las consecuencias mas graves esian asociadas a la fractura de cadera, la cual determina un aumento de la mortalidad que se calcula entre un 15 y 20% de los pacien- tes afiosos. La incidencia de osteoporosis en relacion al se- xo es de 3:1 a favor de las mujeres.{Qué es lo que lleva a estas fracturas? Es la proporcién de hueso ecupado por tejido 6seo disminuido y aumento en la porosidad del mismo De lo desarrollado hasta ahora surge como dato importante e| costo que representa para los sistemas de salud la gran incidencia de fracturas, que se incrementan aiio a afio por la prolongaci6n de expectativa de vida. Se sabe que la mayor cantidad de fracturas de cadera en mujeres posmenopausi- cas se produce a la edad promedio de 75 anos ll FACTORES DE RIESGO DE LA OSTEOPOROSIS ) Los factores de riesgo para la osteopenia y la osteoporosis se pueden clasificar en genéticos, nutricionales, de estilo de vida y enddcrinos (Tabla 1). Sin embargo, el factor de riesgo primario es la disminucién de los niveles de estrégenos du- rante la menopausia natural 0 quiruirgica. Este factor de ries- go afecta potencialmente a todas las mujeres no ooforecto- mizadas y que alcanzan la edad media de 51 anos. La raza es un factor genético importante para la osteoporo- sis, sobre la base de las significativas diferencias raciales en cuanto a masa Osea. Las mujeres de raza negra, por lo ge- neral, tienen una mayor masa dsea que las mujeres blancas. El porcentaje de pérdida 6sea después de la menopausia también es menor en las mujeres de raza negra. Los antecedentes familiares de osteoporosis, especialmente femenina, también son un factor genético importante. Las variaciones en los genes que codifican el receptor de la vi- tamina D prevalecen en las mujeres posmenopausicas con menor densidad 6sea, pero la importancia de este factor en el proceso de la osteoporosis atin no se ha confirmado. Hay varios factores nutricionales que estan asociados con una menor masa Osea y mayor riesgo de osteoporosis: |) La disminuci6n en la ingestion de calcio durante la premeno-pausia. Il) La ingestién elevada de cafeina. Ill) El consumo excesivo de alcohol, de sodio y proteinas animales, y la dis- minucién de la vitamina D en la dieta. IV) El tabaguismo y una vida sedentaria. La masa ésea es menor en mujeres del- gadas y en mujeres con anorexia nerviosa y habitos de ejer- cicio excesivo, que frecuentemente producen disfuncién menstrual. V) Los farmacos como |a heparina, los agentes anticonvulsivantes y quimioterapéuticos, la tiroxina, los in- munosupresores y los corticosteroides. WTabla 1: FACTORES DE RIESGO DE LA OSTEOPOROSIS O Raza GENETICO O Sexo © Prevalencia familiar O Baja ingestion de calcio O Alcohol elevado NUTRICIONALES O Cafeina elevada © Sodio elevado © Proteinas animales elevadas © Consumo de cigarrillos © Poca actividad fisica © Edad de menopausia ESTILO DE VIDA ENDOCRIN es © Composicidn corporal © Heparina 2: e O Anticonvulsivantes A O Agent terapéuticos FARMACOTERAPIA | ~ oo uoaenl O Inmunosupresores O Corticosteroides © Preparados con hormona tiroidea FISIOPATOLOGIA OSEA El tejido mineral 6seo est& compuesto principalmente por calcio y fésforo en proporcién de 10:6, predominantemente como cristales de hidroxiapatita. Completa esta composicion la presencia de otros iones como sodio, magnesio y fluor. En el adulto el hueso se renueva continuamente y la actividad de las células de resorcién es igual a las de formaciénExiste un mecanismo de activacién que se produce cuando el grupo de osteoclastos es atraido a un sitio sobre la super- ficie 6sea. En salud ocurre una activacién cada 10 seg. La hormona paratiroidea (HPT) como las HT incrementan la fre- cuencia de activacion. Es importante sefalar que una unidad estructural dsea lleva varios meses en ser sintetizada y mineralizada, pero la resorcion 6sea osteoclastica sélo necesita de dias para producirse. Existen dos tipos de tejido 6seo normal en los adultos: hue- so cortical 0 compacto y hueso esponjoso. El 80% de la ma- sa esquelética es cortical. El hueso esponjoso restante inclu- ye las placas y barras trabeculares. Existen patrones trabe- culares tipicos o caracteristicos en muchas localizaciones como columna, cadera y talén. El tejido dseo que se cree ri- gido es en realidad dinamico y esta en permanente recam- bio. Lo componen tres elementos fundamentales: las células éseas, la matriz organica y la fracci6n mineral. Las células 6seas son: osteoblastos, osteoclastos y osteoci- tos. Los osteoblastos son células de formacién ésea y deri- van de células progenitoras conectivas pasando por una etapa de pro-osteoblastos. Los pro-osteoblastos son indife- renciados, tienen un bajo contenido en fosfatasa alcalina, y son metabdlicamente menos activos que los osteoblastos. Aquellos osteoblastos que permanecen encerrados dentro de la matriz 6sea son los osteocitos y son las células mas diferenciadas. Los osteoclastos son células altamente di- ferenciadas, relacionadas con los macréfagos y con activi- dad litica, actuando en el proceso de resorci6n 6sea. Su localizacion preferencial es en los sitios de remodelacion Osea activa. Los osteoclastos se originan en células hemato- poyéticas mononucleadas circulantes y en células de la médula 6sea.El 90% del peso esquelético se adjudica a Jas fibras de cola- geno de la matriz é6sea. Las proteinas de la matriz 6sea como la osteocalcina, entre otras, pueden ser empleadas para valorar la tasa de renovacién ésea en la evaluacién de la osteoporosis. MARCADORES OSEOS La formacion y la resorci6n 6seas son los dos procesos que caracterizan la actividad del metabolismo dseo. En condicio- nes normales se presenta un equiliprio entre ambos procesos, manteniendo un recambio tipico para cada edad. Cuando exis- te alguna enfermedad como endocrinopatias o la enfer- medad de Paget, se produce un desequilibrio en el sistema. Hoy, mediante técnicas para medir marcadores séricos y uri- narios (Tabla 2), podemos llegar al diagndstico y tratamiento de las enfermedades del metabolismo dseo y, también con ellos, efectuar el sequimiento individual de cada paciente. Tabla 2 MARCADORES MARCADORES DE FORMACION OSEA _DE RESORCION OSEA OEN SUERO OEN SUERO ° Fosfatasas Alcalina total | © Fosfatasa dcida tartrato y osea resistente (TRAP) ® Osteocalcina (BGP) ¢ Péptido carboxiterminal del procolageno tipo |. © Telopéptido carboxitermi- nal del colageno tipo | (ICTP) CEN SUERO U ORINA © Deoxipirinolina (DP y R) CEN ORINA ® Hidroxiprolina / Creatinina ° Calcio / Creatinina ® Crosslaps (Productos de Entrecruzamiento del .coldgeno tipo |) © Piridinolina (Py R) ¢ Telopéptido aminoterminal del colageno tipo | (NTX)MARCADORES DE LA FORMACION OSEA OSTEOCALCINA La osteocalcina (OC) 0 bone gla protein (BGP) es una proteina no colagena especifica del hueso y de la dentina, sintetiza- da solamente por los osteoblastos y adontoblastos durante la fase de mineralizacion de la matriz extracelular. Su funcién especifica no esta definida pero algunas evidencias sugie- ren un papel en la modulacién de la mineralizaci6n o en el recambio del tejido dseo. Es la principal proteina no coldge- na del hueso; representa el 10-20 % de las proteinas d6seas no colagenas y el 2 % de las proteinas dseas. Se sintetiza en los osteoblastos, se incorpora a la matriz extracelular del hueso y una parte es liperada a la circulacién sanguinea. Su vida media es de 10-70 min. y la elimina el rifion. Sus niveles se elevan en enfermedades que cursan con actividad osteo- blastica aumentada como la enfermedad de Paget, osteo- porosis, el hipertiroidismo, acromegalia e hiperparatiroidismo. Disminuye en situacién de baja actividad osteoblastica como la corticoterapia, la malnutricién, hipotiroidismo e hi- poparatiroidismo. FOSFATASA ALCALINA Es el marcador de actividad osteoblastica més utilizado, Re- sulta de la suma de la actividad de las isoenzimas hepatica, renal, 6sea, intestinal y placentaria. La fosfatasa alcalina Osea la producen los osteoblastos e indica la actividad osieo- blastica y de formacién dsea. Se cree que es importante en la formacién y mineralizacion ésea. PEPTIDOS DEL COLAGENO Son una familia de proteinas fibrosas, con funcién estructu- ral, que estan presentes en los tejidos conectivos y en la ma-triz extracelular (hay 18 tipos). Los tipos |, Il y Ill son los mas abundantes en el cuerpo. En adultos, las enfermedades me- tabdlicas y 6seas, como hipoparatiroidismo, Graves y Paget, asi como la acromegaiia y la insuficiencia renal crénica, de- terminan niveles elevados de péptidos del colageno. MARCADORES DE LA RESORCION OSEA HIDROXIPROLINA URINARIA La hidroxiprolina constituye el 13 % del contenido de ami- noacidos del colageno. La hidroxiprolina liberada durante la degradacién del calageno no es reutilizada para la sintesis, por lo que ha sido empleada como marcador de la resorcién ésea. PIRIDINOLINA Y DEOXIPIRIDINOLINA Los puentes de unién de piridinio (cross-links) estabilizan la fibrilla del colageno y se forman extracelularmente du- rante el curso de la maduracién del colageno. Estos puen- tes de union forman parte de compuestos que son liberados. ala circulacién durante la resorcién 6sea y excretados en orina en forma libre (40 %), 0 unida a péptidos (60%), Son caracteristicos del colageno tipo || del cartflago y del cola- > geno tipo | del hueso y la dentina. Los principales com- puesios que contienen tales puentes de unidn son la piri- dinolina, presente en el cartilago y el hueso, y la deoxipiridi- nolina, que es especifica del hueso. Los niveles urinarios de piridinolina y deoxipiridinolina se correlacionan con de- terminaciones de resorcién y recambio éseo. Son marca- dores sensibles y especificos del recambio del cartilago y del hueso. En el recambio 6seo estan aumentados: me- nopausia, hiperparatiroidismo, metastasis Oseas, Paget, osteoporosis. La determinacién de las piridinolinas presenta varias venta- jas sobre la determinacién de la hidroxiprolina urinaria, ya que los cross-links son propios del colageno fibrilar maduroy por eso derivan s6lo de la resorcién dsea, pues el colage- no recién sintetizado (no fidrilar) no presenta este tipo de es- tructura; por el contrario, la hidroxiprolina puede ser liberada también durante la formacién ésea, pues esta presente en los propéptidos del colageno. TRANSPORTE DE CALCIO El transporte desde y hacia el liquido extracelular ocurre a través de la mucosa intestinal, hueso y rifiones. El calcio en- tra al organismo a través de la absorci6n intestinal, la cual se produce a lo largo del intestino delgado y depende tanto de transporte activo como de difusién. Esta absorcién depende de la vitamina D Los estudios con radioisotopos han demostrado que en adultos normales existe un mecanismo permanente de inter- cambio de calcio entre los huesos y el liquido extracelular, lo cual es importante para la homeostasis del calcio plasmati- co. Este mecanismo es mediado por HPT, calcitonina, vita- mina D y otras hormonas como las HT, de crecimiento, este- roides gonadales y adrenales, que no son influenciadas por los niveles de calcio como las del primer grupo ELrifién es un sitio importante para la excrecion de calcio. El calcio es filtrado por el rihén pero la mayor parte es reab- sorbido, Solo se excreta el 1 al 3% por orina. Pequefios cambios en la reabsorcién tubular renal pueden tener efectos significativos en la concentracién de calcio en el liquido extracelular. Dado que la reabsorcién tubular esta bajo control hormonal, y principalmente por la HPT, es que se considera que el rifidn es un 6rgano importante en la regulacién de este ion plasmatico. En la osteoporosis, un aumento en la resorcién 6sea ingrementa el calcio sérico, lo cual inhibe la secrecién de HPT y disminuye la reabsor- cién tubular del mismo. 10ESTROGENOS La deficiencia de estrégenos en la posmenopausia favorece la disminucién de la DMO La expectativa de vida actual de la mujer hace que se incre- mente la posibilidad de padecer osteoporosis. Se sabe que los estrogenos previenen la pérdida de masa 6sea al actuar como agente antirresortivo. Los niveles de estradiol caen a un 10% en su concentracion con respecto a la premenopau- sia. La estrona se convierte en el estrégeno principal luego de la menopausia. Esta conversién se produce principal- mente en el tejido graso, por ende e! nivel estrogénico posmenopausico depende de la masa adiposa. Este hecho explicaria el porqué de la delgadez como un factor de ries- go para las fracturas osteopordticas. RADIOLOGIA El estudio radiolégico es un elemento extremadamente Util en el diagnéstico de osteoporosis, ya que existen pa- trones orientadores para el mismo. En un alto porcentaje de casos, la deteccién radiologica de osteoporosis es un hallazgo. El grado de deformidad vertebral, sobre la base de la dis- minucién de la altura anterior, media y posterior, por si, puede calificar la calidad de hueso y determinar el esta- dio de evolucion de la osteoporosis en: leve, moderada o grave DENSIDAD MINERAL OSEA (DMO) Es una técnica util para el diagnéstico y seguimiento evolu- tivo, ya sea en pacientes normales u osieopordticas. Tiene la ventaja de no ser invasiva, tener una baja exposi- cion a la radiacion y ser de rapida ejecucién. Siempre debe itconsiderarse como un complemento para e! diagndéstico de osteoporosis. Determina el contenido mineral 6seo (Bone Mineral Ca/g) y la densidad mineral 6sea de area (BMD, en g/cm*) La OMS propone que los valores de referencia de la DMO deben referirse al adulto joven y establece los siguientes pa- rametros: 1) Normal: hasta 1, desviacién standard (SD) del valor medio del adulto joven 2) Osteopenia: entre -1 y -2.6 SD del adulto joven. 3) Osteoporosis: por debajo de 2,5 SD del adulto joven. 4) Osteoporosis severa: por debajo de -2,5 del adulto joven mas antecedentes fracturas. Indicaciones para mediciones densitométricos seguin la Na- tional Osteoporosis Foundation: 1) Déficit de estrogenos 2) Deformaciones vertebrales, osteopenia radiolégica u osteoporosis radiolégica 3) Corticoterapia prolongada 4) Hiperparatiroidismo 5) Posmenopausia 6) Antecedentes de fracturas . 7) Menopausia quiruirgica precoz 8) Lactancia prolongada 9) Hipercalciuria 10) Anorexia nerviosa 11) Uso de anticonvulsivantes TRATAMIENTO DE LA OSTEOPOROSIS CALCIO De una ingesta de calcio de 800 mg/dia, solamente 300 mg se absorben por el tracto intestinal. Esta cantidad suple Gni- camente las pérdidas de calcio: 150 mg. En consecuencia, 800 mg solamente alcanzan para mantener el balance de 42calcio en cero. Las demandas de calcio aumentan durante el periodo de crecimiento esquelético (infancia, nifiez y ado- lescencia), durante el embarazo y lactancia, durante la me- nopausia, la vejez y en los pacientes con osteoporosis. En combinacién con osteoformativos y antirresortivos, el cal- cio es indispensable para incrementar y mineralizar la masa ésea. Pueden requerirse dosis diarias de 1500 mg de calcio para evitar el hiperparatiroidismo secundario asociado al en- vejecimiento. Es recomendable indicar los suplementos de calcio en dosis divididas con las comidas y antes de acos- iarse a dormir. VITAMINA D El principal efecto del calcitriol es corregir la deficiente ab- sorcion intestinal del calcio. La dosis diaria recomendada va- rla entre 0,25 y 0,50 mg. Dosis fisiolégicas de vitamina D; de 200 u 800 Ul/dia pueden prescribirse como dosis de mante- nimiento para prevenir y acompafiar cualquier otra terapia concomitante de la osteoporosis. ESTROGENOS La terapia de reemplazo estrogénica hormonal puede uti- lizarse para corregir los sintomas climatéricos y para evi- tar la pérdida de masa Osea. Se puede evitar o aminorar la pérdida de masa 6sea asociada a la menopausia con una dosis de estrégenos diaria de 0,625 mg, ya sea estrége- nos conjugados en forma oral, gel o.parches. En las mujeres con Utero intacto deben prescribirse junto con dosis bajas de progesterona para proteger la posible hiperplasia / hipertrofia del endometrio.CALCITONINA La calcitonina actua directamente sobre los osteoclastos, que tienen receptores especificos. La calcitonina sintética se administra por via nasal o parenteral. La administracion en forma continua en algunos pacientes puede desarrollar resistencia a la droga. Esta complicacién puede ser mas fre- cuenie en pacientes tratados con calcitonina de salmén y no con calcitonina humana. La dosis recomendada es de 100-200 U de calcitonina de salmén o 0,5 mg de calcitonina humana, via subcutanea o intranasal en forma diaria o dias alternos. Juntamente con la calcitonina se debe suministrar calcio (1 g por dia) para pre- venir el desarrollo de hiperparatiroidismo secundario. Es muy efectiva para calmar el dolor. BIFOSFONATOS Los bifosfonatos son compuestos estructuralmente pareci- dos al pirofosfato, excepto que el oxigeno es reemplazado por un carbono. Esta modificacién quimica los hace resis- tentes a la degradacién inducida por la fosfatasa alcalina y acida. Aunque los bifosfonatos se absorben poco, una vez en la circulacién son capturados por el esqueleto y el remanente es excretado por el rifién. En hueso, son absor- bidos hacia la superficie de los cristales de hidroxiapatita. Los bifosfonatos son inhibidores de la resorcién, ya sea por accion sobre los osteoclastos o por incrementar la re- sistencia de la hidroxiapatita a la resorcién osteoclastica | alendronato es un potente bifosfonato que se usa para tratamiento y prevencién de osteoporosis. Aumenta la densidad 6sea. Disminuye la incidencia de fracturas. Se utiliza 10 mg por dia. A veces produce trastarnos digestivos. Ultimamente se ha descripto que el alendronato es significa- tivamente superior a la calcitonina en mejorar la densidad 14mineral Osea luego de 12 meses de tratamiento. CLORHIDRATO DE RALOXIFENO, Es un SERM (Modulador Selectivo de los Receptores de Es- trogenos). Posee efectos farmacolégicos parecidos a los es- trégenos sobre el metabolismo del tejido 6seo (aumento de. la densidad mineral 6sea) pero se comporta como un anta- gonista estrogénico en los tejidos uterino y mamario Su indicacién fundamental es la prevencion de la osteoporo- sis de la mujer menopausica. El clorhidrato de raloxifeno: reduce la absorcién del tejido éseo y disminuye el recambio total. Estos efectos se manifiestan como reducciones en los niveles séricos y urinarios de los marcadores de recambio del tejido 6seo, disminucién de la reabsorcién y aumento de DMO. Se utiliza Unicamente en mujeres posmenopausicas. Se ingiere un solo comprimido diario de 60 mg de ralo- xifeno. Esté contraindicado en pacientes con antecedentes de eventos tromboembdlicos y en aquéllas con sofocones frecuentes, TIBOLONA La tibolona se transforma rapidamente en tres metabolitos diferentes que contribuyen al efecto farmacoldgico de la misma. Dos de los metabolitos ejercen un efecto esencial- mente estrogénico y el tercero, al igual que la molécula sin transformar, tiene las mismas propiedades progestégenas. Los efectos de la tibolona son anélogos a los estrégenos, actuando sobre los sofocos y otros sintomas de la menopau- sia. La tibolona ejerce efectos estrogénicos sobre vagina y huesos. Por su efecto progestageno no estimula al endo- metrio. Actua en la prevencién de osteoporosis, Se utiliza en el tratamiento del sindrome climatérico luego de transcurrido 1 afio de menopausia natural o inmediatamente de meno- pausia quirurgica. Se administra a razon de 1 comprimido diario (2,5 mg).«@\) HORMONAS TIROIDEAS Y HUESO n los foliculos tiroideos se lleva a cabo Ia sintesis de hor- monas tiroideas (HT) (triiodotironina (T3) y tetraiodotironi- na 0 tiroxina (T4). La biosintesis se realiza por etapas: 1) Ingreso de yoduro al foliculo tiroideo (con la participacién de una bomba de yoduro) 2) El yoduro se oxida con intervencidn de la tiroperoxidasa y agua oxigenada y luego se forman la monoiodotirosina (MIT) y diiodotirosina (DIT) en los residuos tirosilos de la tiroglobulina (TG). 3) Las hormonas tiroideas (T3 y T4) se producen por acoplamiento: MiT+DIT=T3 DIT+DIT=T4 La TG se deposita en el coloide. 4) La lisis de la TG permite la liberacién y pasaje de las HT desde el coloide a las células foliculares. 5) De la célula tiroidea, las hormonas son secretadas hacia el espacio extracelular. 6) La T4 se convierte en T3 en tejidos periféricos por accién de una deiodinasa. Las acciones de las HT, mas especificamente de la T3, abarcan un amplio espectro de acciones metabdlicas y alcanzan a gran numero de tejidos del arganismo. Existen variaciones en lo que respecta a la sensibilidad de los di- ferentes tejidos a la accion de la T3, pero todos, en mayor o menor grado, son susceptibles de sufrir cambios en ausen- cia o exceso de HT. La T3 actla uniéndose a un receptor nuclear del cual existen 4 isoformas, induciendo la sintesis de ARNm espe- cificos que codifican la sintesis de enzimas y otras proteinas responsables de la accién hormonalAcciones sobre el hueso Las HT actuan: ° directamenie sobre los osteoblastos a través de su union a sus receptores. De las 4 isoformas de estos receptores, tres estén expresados en vértebras y fémur, sitios de mayor im- portancia en osteoporosis. ° sobre la resorcién osteocldstica por mediadores secreta- dos por los osteoblastos. ° através de receptores de HT en los osteoclastos. Uno de los mediadores de mayor importancia es la interleu- quina 6 (IL6) cuya sintesis esta estimulada por las HT. Tam- bién aumentan la produccion de IL1 que estimula directa- mente los osteoclastos y a su vez la produccidén de IL6, Como es bien conocido, las HT incrementan la secrecién de hormona de crecimiento (GH) y factor insulinosimil (IGF-1), que estimula la proliferacién y diferenciacién de los osteoblastos. El estimulo directo de la resorcién ésea por las HT también es mediado por prostaglandinas y el factor de crecimiento transformante B (TGF-8). A altas concentraciones, las HT in- ducen resorcién dsea in vitro e in vivo. Este efecto lo produ- cen la T3 y T4 y su metabolito activa TRIAC. Concentraciones elevadas y prolongadas de HT en la circu- lacion pueden deberse a causas enddgenas 0 exdgenas. Las endégenas se producen a raiz de enfermedades de la glandula tircidea, con exagerada produccién de T3 y Tay su ejemplo mas comun es la enfermedad de Graves-Base- dow de base autoinmune, También puede ser consecuencia de un ndédulo auténomo hiperfuncionante o de mutaciones puntuales del receptor a TSH que lo transforman en un esti- mulador continuo. Otras causas son muy infrecuentes. Las exdgenas se deben a la administracién terapéutica de HT por hipotiroidismo, o para suprimir TSH en casos de bo- cios difuso 0 nodular, cancer de tiroides, 0 iatrogénica. 7Los efectos de ambos tipos de altos niveles de HT circulan- tes son idénticos y sdlo difieren en relacién con la edad de los pacientes y con los niveles séricos que alcanzan. Con respecto al hueso es muy importante, ademas de la edad de su instauracién y sus concentraciones, el tiempo que permanecen altas las HT. MENFERMEDAD OSEA EN LA DISFUNCION TIROIDEA > Y EN EL TRATAMIENTO CON HORMONA TIROIDEA Dy 1) Hipertiroidismo En el hipertiroidismo, el incremento en la concentracién de HT aumenta la IL6 y, por lo tanto, aumenta la formacion de osteoclastos y en ese sentido podria jugar un rol en la pérdi- da de masa ésea. La IL6 parece ser un efector de la accion de la HPT sobre el hueso. El aumento de resorcién ésea en estas pacientes se eviden- cia por el incremento de la excrecién urinaria de piridolina y deoxipiridolina, en especial en mujeres posmenopausicas. En el hipertiroidismo, la remodelacion del hueso esta acele- rada; disminuye la densidad ésea produciendo osteopenia, con el consiguiente aumento del riesgo de fractura. La pérdida ésea es un rasgo comun del hipertiroidismo. Es- tudios por biopsia de cresta iliaca demuestran que la mayor accién resortiva de las HT es sobre el hueso cortical. En si- tuaciones con aumento de las HT, la resorcién osteoclastica es mayor que la mineralizacion osteoblastica. En términos generales se considera que durante el hipertiroidismo se puede llegar a perder entre un 10 - 20% de hueso. En cuan- to a la recuperacion 6sea con el tratamiento, ésta puede ser parcial o total. A largo plazo, el hipertiroidismo seria un factor de riesgo im- portante para la fractura de cadera. En cuanto al metabolis- mo mineral, en pacientes hipertiroideos se produce un ba- 418lance negativo de calcio, con aumento del calcio i6nico sé- rico. Estan alterados los marcadores bioquimicos de meta- bolismo mineral y 6seo. La fosfatasa alcalina esta aumenta- da y persiste atin elevada después de varios meses poste- riores al tratamiento, posiblemente debido a la persistencia de actividad osteoblastica aumentada. La excrecién urinaria de los derivados piridolinicos esta in- crementada, y cae rapidamente luego del tratamiento 2) Hipertiroidismo subclinico Los pacientes con hipertiroidismo subelinico tienen concen- traciones normales de TS y T4 libres, pero concentracién de TSH subnormal. Hay tres grupos de observaciones que sugieren que estos pacientes podrian presentar efectos adversos: a) Disminucién de la DMO en antebrazo, que se correlacio- na inversamente con los niveles de 74 libre (alin en rangos normales). b) Mujeres posmenopausicas con hipertiroidismo subclinico tratadas con metimazol tienen DMO més alta en antebrazo distal que las no tratadas. ¢) Mujeres posmenopausicas con hipertiroidismo subclinico, tratadas con |" y seguidas por dos afios, no tuvieron pérdi- da dsea en columna y mufeca, pero si la tenian las no trata- das 3) Hipertiroidismo subclinico por hormonoterapia exdgena Pacientes tratados con T4 pueden tener hipertiroidismo sub- clinico y algunos de ellos presentan aumento de la resorcion 6sea, pero no hay mayor indice de fracturas. Diferentes trabajos, incluyendo el de nuestro servicio (ver mas adelante), concluyen que, ajusiando la dosis de T4, el riesgo se minimiza.Estudios efectuados en mujeres premenopausicas que reci- bian T4, mostraron una disminucién del 5% de DMO en mu- feca a los 5 afios y 9% a los 10 aos. Otro estudio similar, efectuado en mujeres posmenopéusi- cas que recibieron dosis promedio de 0,175 mg de T4 por dia, mostré disrninucién de DMO en cuello femoral y trocan- ter, pero no en vértebras. La mayoria de los trabajos mues- tran que en mujeres posmenopausicas puede haber dismi- nucién de DMO con HT, pero deben tenerse en cuenta todos los otros factores que disminuyen la masa ésea. En el hiper- tiroidismo subclinico hay cambios en otros parametros del metabolismo mineral que indican aumento de la resorcion osea: e La excrecion urinaria de piridolina esta incrementada en mujeres posmenopausicas. El telopéptido carboxiterminal esta incrementado mas fre- cuentemente que la osteocalcina en mujeres posmenopau- sicas bajo dosis supresivas de T4. La excrecion urinaria de hidroxiprolina esta aumentada en pacientes que reciben una dosis promedio de 0,130 mg de TA por dia Un importante factor afecta la interpretacion de estos estu- dios, y es la falta de informacién sobre el rol de la deficien- cia de calcitonina. Este es un factor potencialmente impor- tante, dado que la cirugia, el |", y la tiroiditis crénica afec- tan la funcién de las células C. No hay estudios satisfacto- rios que separen la accién de la deficiencia de calcitonina de los efectos de la terapia con T4. A pesar de llevar mas de una década de estudios para determinar los efectos de la HT sobre el hueso, atin los resultados no son concluyentes en determinar si los pacientes que reciben T4 tienen incre- mentado el riesgo de fractura. 20REVENCION Y TRATAMIENTO DE LA PERDIDA DE MASA OSEA Existen varias medidas que pueden prevenir la pérdida de masa Osea debida a HT: Efectuar la terapia supresiva, manteniendo la TSH minima- mente subnormal (entre 0,1-0,5 mU/ml). * Suplemento de calcio. ° Terapia estrogénica de reemplazo. Esta siendo evaluado el efecto de los moduladores selectivos de los receptores es- trogénicos (SERM) ¢ Inhibicion de la resorcién 6sea con bifosfonatos 0 calcito- nina. Se debe definir el grado de supresién de TSH necesario pa- ra alcanzar el objetivo deseado con la terapia supresiva con T4. Por ejemplo, algunos autores recomiendan que pacien- tes con cancer de tiroides mantengan la TSH a concentra- ciones muy bajas (menores que 0,01mU/ml). De todas ma- neras, en un reciente reporte se observé que la tiroglobulina no disminuy6é mas cuando la TSH fue suprimida a menos de 0,4mU/ml. Actualmente se cuenta con ensayos ultrasensibles de TSH — capaces de detectar valores tan bajos como 0,01. mU/ml, que permiten ajustar finamente la dosis de hormona admi- nistrada. Es probable que los efectos adversos se minimicen estratificando los grados de inhibicién de TSH para distintas situaciones clinicas, Esto también se produce para otros efectos adversos de las HT, tales como el efecto deletéreo sobre e| musculo cardiaco. Es importante una buena ingesta de calcio para disminuir los efectos adversos de la hormona tiroidea sobre el hueso, Mujeres posmenopausicas que,tomaban dosis supresivas de T4, y recibieron 1000 mg de calcio/dia, no presentaron pérdida de hueso luego de 2 afios de tratamiento, a diferen- cia de aquéllas que no |o recibieron. 21La terapia estrogénica de reemplazo parece ser protecto- ra cuando se administra junto con la T4. Una significativa disminucién de la masa dsea fue hallada con dosis de 1,6 pg/kg, de T4( pero no menores). En las mujeres que to- maban estrégenos concomitantemente no se detecté pér- dida de masa 6sea. El tratamiento con inhibidores de la re- sorcién sea puede ser util en pacientes con pérdida ésea continua, ya que en pacientes con cancer de tiroides bajo dosis supresivas de 14, no se redujo la densidad mineral utilizando concomitantemente terapia con pamidronato ci- clico. La calcitonina puede tener limitada utilidad. Reduce la excrecién de hidroxiprolina urinaria, y el calcio sérico en pacientes con hipertiroidismo. Pero la calcitonina intranasal con suplemento de calcio no fue mas efectiva que el calcio sdlo en la prevencidn de la pérdida de DMO, ni ésta aumen- 16 con la administracién intranasal de calcitonina junto con el tratamiento con antitiroideos En el tratamiento del hipotiroidismo subclinico, la normaliza- cion de la TSH con T4 en mujeres posmenopausicas no es- ta asociada a una disminucién de la densidad osea. RECOMENDACIONES El hipertiroidismo aumenta el riesgo de osteoporosis y de fractura. El hipertiroidismo subclinico, endégeno o exdgeno, esta asociado a disminucién de la densidad mineral dsea, particularmente en el hueso cortical de mujeres posmeno- pausicas. Sin embargo, no esta claro si estos pacientes tie- nen aumento del riesgo de fractura. Hasta el momento parecen prudentes las siguientes reco- mendaciones: . * Todos los pacientes hipertiroideos, y los hipertiroidismos subclinicos endégenos 0 exdgenos en mujeres posmeno- 22péusicas, deben ser tratados para reducir el riesgo de os- teoporosis. * El riesgo de fractura en mujeres posmenopausicas que re- ciben dosis supresivas de T4 puede ser minimizado agre- gando estrégenos o SERM * Dosis apropiadas de T4 en el hipotiroidismo, con control de TSH, no alterarian el metabolismo éseo. El tratamiento apropiado de reemplazo en el hipotiroidismo evitando la supresién de TSH, probablemente no tenga efec- tos adversos sobre el esqueleto. El tratamiento del hipotiroidismo subclinico probablemente no disminuya la densidad mineral ésea. GR (ll) REED C 1 DENSITOMETRIA OSEA Y HORMONAS TIROIDEAS ) ado que las hormonas tiroideas han sido postuladas co- D* coadyuvantes en el desarrollo de la osteoporosis, ya sea como consecuencia de! hipertiroidismo o de su admi- nistraci6n exdgena, decidimos evaluar la masa mineral 6sea por densitometria en distintas patologias tiroideas, como asi también el compromiso que ejerce la terapéutica con H,T, ya sea_en dosis supresoras 0 sustitutivas. Estudiamos 79 pacientes, 8 de sexo masculino y 71 de sexo femenino, a los que dividimos en cuatro grupos (Figura 1): HGRUPOA 9 pacientes hipertiroideos (Enfermedad de Graves-Basedow). @GRUPOB . 18 pacientes con cancer de tiroides que reciben altas dosis de T4 (%: 0,3 mg/dia) para suprimir TSH desde hace X: 9,8 afios. MH GRUPO C . 24 pacientes con bocio y/o ndédulos tiroideos tratados con T4 (dosis X: 0,1 mg/dia) para frenar TSH y evitar crecimiento glandular desde hace &: 8,7 afios: 23™MGRUPOD 28 pacientes con sobrepeso y con hipotiroidismo subclinico que reciben T4 (dosis X: 0,1 mg/dia) desde hace x: 8 afios. Las pacientes de sexo femenino se dividieron en pre y posme- nopausicas y los hombres en menores y mayores de 65 afios. En todos los pacientes se evalud funcién tircidea previo al tratamiento (captacién y centellograma con |", dosajes de 13, 14, 74 libre, prueoa de TRH-TSH). Los pacientes medi- cados con HT (T4 Montpellier) recibieron dosis de acuerdo con los controles de T4 libre y TSH. Las DMO se realizaron en 2 zonas: columna lumbar y cadera, con aparato LUNAR DPX-L, evaluando Z seguin la siguiente clasificacién: normal, Z hasta -1; osteopenia, Z entre -1 y -2,5 y osteoporosis, Z mayor -2,5, Los resultados obtenidos en los distintos grupos son los si- guientes: Grupo A: HIPERTIROIDISMO (Figura 2) 8 mujeres premenopausicas, DMO normal en 6 y 2 en el |i- mite normal bajo. 1 hombre menor de 65 afios, DMO normal. Grupo B: CANCER DE TIROIDES (Figura 3) 7 mujeres premenopausicas, DMO normal en 4 y osteopenia en 3. 6 mujeres posmenopausicas, DMO normal en 3 y osteope- nia en 3. 4 hombres menores de 65 afios, DMO normal en 4. 1 hombre mayor de 65 afios, DMO normal. ™Grupo C: NODULOS-BOCIOS (Figura 4) 10 mujeres premenopausicas, DMO normal en 7 y osteope- nia en 3. 12 mujeres posmenopausicas, DMO normal en 8 y osteope- nia en 4 2 hombres menores de 65 afios, DMO normal 24® Grupo D: SOBREPESO-HIPOTIROIDOIDISMO (Figura 5) 12 mujeres premenopausicas, DMO normal en 8 y osteope- nia en 4. 16 mujeres posmenopausicas, DMO normal en 10 y osteo- penia en 6. Existen numerosos trabajos publicados donde hallaron ma- yor incidencia de osteoporosis en pacientes hipertiroideos y en aquéllos tratados con hormona tiroidea por aumento del recambio dseo. Si bien en el hipertiroidismo disminuye la densidad mineral osea, ésta se incrementa al normalizarse la funci6n tiroidea. En trabajos publicados recientemente, se demostré que cuando los dosajes hormonales, principalmente de T4 libre y TSH, se mantienen en rangos fisiolégicos, no hay eviden- cia de aumento de pérdida de masa dsea en pacientes tra- tados con HT ya sean pre 0 posmenopéusicas. No observa- mos una mayor incidencia de osteopenia en nuestros pa- cientes hipertiroideos o aquéllos tratados a largo plazo con HT, que en la poblacién general. No hallamos correlacion entre la dosis, el tiempo de trata- miento y la DMO obtenida, ni tampoco comparando las mu- jeres pre y posmenopausicas. Podria ser conveniente estu- diar en estos pacientes la resorcién y la remodelacion dsea a través de otros parametros (piridolina, osteacalcina, etc), para poder predecir quiénes tienen mayor posibilidad de evolucionar a la osteopenia. Por ser la osteoporosis una enfermedad poligénica y multi- factorial, creemos que, en los pacientes que poseen facto- res predisponentes para ella, la administracién de HT y/o el hipertiroidismo podrian acelerar la aparicion y/o la progre- sion de la misma. . Concluimos que, si la HT es administrada en forma fraccio- nada y mantenida bajo monitoreo de T4 libre y TSH dentro 25de los valores fisiolégicos, no produce una disminucién de la masa mineral osea. Figura 1 DISTRIBUCION DE LOS PACIENTES ‘ soiree | : Somiesces f renee ‘muro ohvPoB GAP —GRUPOD Figura 2 I nurs | 2 myoirenp , Tories al shone NORMAL OSTEOPENA Denstometia Figura 3 enuro 8 Tsvenenop Mposmenop. | ‘stombraeess Srorinees NORMAL ‘OSTEOPENIA DensitometriaFigura 4 ‘enuroc | Li= 2 [Roenens 1 Whores . NORMAL, ‘OsTEOPENIA be Figura onvroo ‘ a co 2 rosa. | mronereces o | mromerenes NORMAL OSTEOPENIA| Denstonatia a7BIBLIOGRAFIA 1) Marcadores Bloqulmicos del Metabolsme (seo D it Vargas, L. 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