SNDROMES HEMOGLOBINA S

Servicio de Hematologa- Oncologa Hospital de Pediatra Prof. Dr. J. P. Garrahan Buenos Aires, Argentina.

HEMOGLOBINOPATAS
ALTERACIONES CUALITATIVAS Hemoglobinopatas estructurales ALTERACIONES CUANTITATIVAS Sndromes Talasmicos

HEMOGLOBINOPATAS
Hemoglobinopatas estructurales de importancia clnica Sndromes Hb S Hemoglobina S Heterocigota Hemoglobina S Homocigota Heterocigotas Compuestos (S/C, S/ Talasemia, etc.) Hemoglobinas inestables Hemoglobinas con afinidad O2 alterada Afinidad aumentada (Eritrocitosis) Afinidad disminuida (Cianosis)

HEMOGLOBINOPATAS
Hemoglobinopatas estructurales de importancia clnica Hemoglobinas M (Cianosis) Variantes con fenotipo talasmico Hb Lepore Hb E Hb Constant Spring

HEMOGLOBINA S
MUTACIN GLOBINA
Codn 6
GAG (glutmico) GTG (valina)

Anemia hemoltica

Vaso-oclusin

Episodios dolorosos recurrentes

Dao Multiorgnico crnico

HEMOGLOBINA S
ORIGEN Y DISPERSIN DEL GEN Hb S

HEMOGLOBINA S

Haplotipos Senegal Arabe-Indio Benin Bantu

Hb F +++ +++ ++ +

Hto +++ +++ ++ +

Clnica +/+ ++ +++

Eventos ACS VO

IRC Hy Rta -

FORMACIN POLMERO
Fase Nucleacin Homognea

Hb S solucin

Polmero crtico 30 tetrmeros

Formacin Dominio

Nucleacin Heterognea

Crec. Termodinmicamente favorable

ESTRUCTURA DEL POLMERO

ANEMIA HEMOLTICA
Ausente al nacimiento Declinacin de Hb F Sntesis cadenas S

Polimerizacin Hb S

Alteraciones celulares

Mltiples mecanismos

Hemlisis variable

FISIOPATOLOGA
Hb Hto Reticulocitos LDH Bi T Bi I Sobrevida eritrocitaria Polimerizacin Hb S Dao oxidativo Polimerizacin Hb S Fragmentacin membrana Prdida de Hb
Lisis

Alteracin membrana

Anemia Hemoltica

Eritrofagocitosis SMM

Complemento

Mecanismo Extravascular

Mecanismo Intravascular

VASO-OCLUSIN
Aumento adhesividad a endotelio Rol leucocitos

HB S

Activacin endotelial

Secrecin citoquinas

Vaso-oclusin
Proceso complejo multicelular

Episodios dolorosos recurrentes

Dao multiorgnico crnico

FISIOPATOLOGA

i) Activacin endotelial

iii) Interaccin GR-Leuc ii) Adhesin leucocitaria

CLNICA
Complicacin Vaso-oclusiva
Episodios de dolor ACV Isqumico / hemorrgico Sndrome trax agudo

Caractersticas
70% de los pacientes frecuentes y/o episdicas 10% nios ACV sin clnica, con trastornos cognitivos 40% de los pacientes ms frecuente nios ms grave en adultos 10 40% pacientes disfuncin erctil

Priapismo

SNDROME MANO-PIE

SNDROME TRAX AGUDO

CLNICA
Complicacin Vaso-oclusiva
Enfermedad heptica Secuestro esplnico Abortos espontneos lceras miembros inferiores Osteonecrosis Retinopata proliferativa Insuficiencia renal

Caractersticas
Hepatomegalia brusca y dolorosa Nios <6 aos, infeccin previa 6% de las embarazadas 20% adultos 10-50% adultos 50% adultos Hb S/C 5-20% adultos, anemia severa

NECROSIS AVASCULAR

CLNICA
Complicacin hematolgica
Crisis hiperhemolticas Crisis Aplsticas Litiasis vesicular Infecciones Infecciones parvovirus B19 Asintomtica

Caractersticas

LITIASIS VESICULAR

CLNICA
Complicacin infecciosa
Sepsis

Caractersticas
Streptococcus pneumoniae, < 5 aos. Escherichia coli, adultos Salmonella, Staphylococcus aureus

Osteomielitis

OSTEOMIELITIS

TRATAMIENTO
Qu informacin debe recibir el paciente? Educacin, Sostn Psicolgico, Grupos/Asociaciones
Consejo Gentico Vacunacin Completa Estudio de Histocompatibilidad Soporte Transfusional Tratamiento Quelante Manejo del dolor agudo / crnico Inductores Hemoglobina F (HIDROXIUREA)

CONSEJO GENTICO

ESTUDIO PRE TRANSFUSIONAL

Estudio Inmunohematolgico Completo (ABO; Rh; Kell; Kidd; Duffy; Lewis; MNSs) Serologas previas y semestrales Filtros Transfusin vs Exsanguinotransfusin Registro del volumen administrado

TRANSFUSIONES EPISDICAS
Secuestro heptico /esplnico Crisis aplstica Anemia aguda sintomtica Sndrome de trax agudo Sepsis /meningitis Evento neurolgico agudo Fallo multiorgnico Ciruga

TRANSFUSIONES CRNICAS
Dolor recurrente severo que imposibilita la vida Crisis de secuestro recurrente en nios Sndrome de trax agudo Doppler transcranial anormal

TRANSFUSIONES CRNICAS
MRI patolgica + tests neurocognitivos alterados ACV recurrente Insuficiencia Cardaca Anemia asociada a Insuficiencia Renal Crnica Hipertensin pulmonar o Hipoxia Crnica

TRANSFUSIONES CONTROVERTIDAS
Embarazo MRI normal con tests neurocognitivos alterados Retardo del crecimiento Insuficiencia renal Complicaciones oftalmolgicas severas Inyeccin de medio de contraste

COMPLICACIONES
Sobrecarga de hierro Infecciones Aloinmunizacin

TRATAMIENTO QUELANTE
Indicaciones similares a talasemia Controles similares Biopsia heptica mandatoria

INDUCCIN Hb FETAL
Medidas especficas Induccin Hb Fetal 5-Azacitidina, Butirato Hidroxiurea Episodios de dolor frecuente (>3 /ao); sndrome trax agudo; eventos vaso oclusivos graves, anemia severa Evaluacin inicial clnica y de laboratorio

INDUCCIN Hb FETAL
Medidas especficas Induccin Hb Fetal Hidroxiurea Dosis inicial 10-15 mg/kg/da Aumentar dosis cada 6-8 semanas hasta alcanzar objetivo Dosis Max 35mg/kg Falta de respuesta No cumplimiento del tratamiento Incapacidad biolgica Anticonceptivos

INDUCCIN Hb FETAL
HIDROXIUREA
Reduce la frecuencia de CVO Reduce la frecuencia de sndrome de trax agudo Reduce el requerimiento transfusional

No hay evidencia:
Reduccin de ACV y/o su recurrencia Reduccin de la mortalidad en la poblacin peditrica Toxicidad: Mielosupresin dosis dependiente Carcinognesis

TRASPLANTE C.P.H
CRITERIOS DE INCLUSIN
1. Edad < 16 aos 2. Uno o ms de los siguientes puntos: a) Dficit neurolgico, ACV o hemorragia subaracnoidea b) > 2 episodios de S. trax agudo, enfermedad pulmonar en etapa 1 c) Dolor recurrente y severo por CVO d) Imposibilidad de acceder a un tratamiento adecuado

TRASPLANTE C.P.H
CRITERIOS DE EXCLUSIN
1. Donante con hemoglobinopata mayor 2. Uno o ms de los siguientes puntos: a) Karnofsky < 70% b) Compromiso intelectual grave c) Fibrosis portal moderada/severa d) Filtrado glomerular <30% e) Enfermedad pulmonar grado III-IV f) Cardiomiopata g) Infeccin VIH

TRASPLANTE C.P.H
Walters y col (1996-2000) (n=50) Seguimiento meses Sobrevida global Sobrevida libre de eventos Rechazo/ Reconstitucin autloga Quimerismo estable GVHD agudo grado 2 GVHD agudo grado 3 GVHD crnico limitado GVHD crnico extenso 39 94% (6 aos) 84% (6 aos) 10% 8.5% 7.7% 3.8% NA 3.8% Bernaudin y col (1997) (n=26) 55 92% (8aos) 75% (8aos) 18% 0% 23% NA 7.7% 7.7% Vermylen y col (1998) (n=50) 60 93% (11aos) 82% (11aos) 10% 12.5% 20% 2% 14% 6%