FACTORES QUE MODIFICAN LOS EFECTOS DE LOS FRMACOS

DR. JOS PREZ URIZAR

DIPLOMADO EN FARMACIA, UASLP 2010

CURVA CONCENTRACIN (DOSIS) - EFECTO

INTENSIDAD DEL EFECTO

EFECTO MXIMO VARIABILIDAD

POTENCIA

CONCENTRACIN DEL FRMACO

FACTORES QUE MODIFICAN LOS EFECTOS DE LOS FRMACOS

CUANTITATIVOS Peso corporal Edad Sexo Variables fisiolgicas Estado patolgico Va de administracin Momento de la administracin Cambios en la inactivacin y excrecin del frmaco Desarrollo de tolerancia Factores ambientales Factores genticos Interacciones medicamentosas CUALITATIVOS Alergias

FACTORES QUE MODIFICAN LOS EFECTOS DE LOS FRMACOS

Edad Composicin corporal Gnero Fisopatologa Tolerancia Efecto placebo Gentica Variabilidad Farmacocintica (biodisponibilidad) Cumplimiento

FARMACOGENTICA
Estudio de los factores genticos que subyacen a la
variabilidad en la respuesta farmacolgica y toxicolgica Variaciones genticas en la farmacocintica Variaciones genticas en la farmacodinamia

FARMACOGENMICA

Aplicacin de la genmica a la farmacogentica Enfoque genmico a la medicin de efectos farmacolgicos Genmica en el descubrimiento de frmacos Mtodos genmicos para identificar la susceptibilidad en genes que gue la seleccin del mejor tratamiento farmacolgico

COSTOS DEL SISTEMA DE SALUD (USA)

Gasto total $425 mil millones de dolares 75% se emplea en el tratamiento de enfermedades crnicas

POLIMORFISMO FARMACOGENTICO
Rasgo
monognico causado por la presencia en la misma poblacin de mas de un alelo en el mismo locus y ms de un fenotipo con respecto a la interaccin de un frmaco con el organismo

Genoma humano: 3 billones de nucletidos 1 variacin en la secuencia por cada 300

nucletidos

80% de polimorfismos en nuclotidos

simples (PNS; ~10 millones)

~ 100 000 PNS afectan una funcin

orgnica

POLIMORFISMO FARMACOGENTICO EN LA HIDROXILACIN DE DEBRISOQUINA

FUNCIONAL NORMAL ENZIMA FUNCIONAL LENTA

POLIMORFISMO FARMACOGENTICO
Desde 1953 se ha observado un incremento en
polimorfismos genticos en las enzimas que metabolizan a los frmacos, entre los que se encuentran la n-acetil transferasa, s-metil transferasa y recientemente la familia de enzimas del citocromo p450

METABOLISMO
CONJUNTO DE BIOTRANSFORMACIONES
QUE SUFRE UN FRMACO METABOLITOS PUEDEN SER ACTIVOS O INACTIVOS ALGUNOS SE ELIMINAN MS RPIDAMENTE DEL ORGANISMO QUE EL FRMACO DEL QUE PROVIENEN

FARMACOS CON METABOLITOS ACTIVOS

CODEINA: MORFINA IMIPRAMINA: DESIMIPRAMINA FENACETINA: PARACETAMOL DIAZEPAM: N DESMETILDIAZEPAM PRIMIDONA: FENOBARBITAL OXICARBAMAZEPINA: ALBENDAZOL: ALBENDAZOL SULFOXIDO

REACCIONES DE BIOTRANSFORMACIN
F. Activo F.Inactivo (pro-frmaco) F. Activo F. Activo
Metabolito Inactivo Metabolito Activo Metabolito Activo (teraputico) Metabolito Activo (txico)

REACCIONES DE FASE I: OXIDACIN, REDUCCIN, HIDRLISIS

EJEMPLOS: Carbamazepina: Fenitona: Etosuximida: Imipramina: Amitriptilina:

Epxido de Carbamazepina Parahidroxifenitoina Hidroxietilsuximida Desimipramina Nortriptilina

REACCIONES DE BIOTRANSFORMACIN
REACCIONES DE FASE II: CONJUGACIN
(GLUCURONIDACIN, ACETILACIN, SULFATACIN)CONJUGADOS HIDROSOLUBLES
Inactivos?.... Generalmente 6-Glucurnido de Morfinamas potente que el frmaco original)

SISTEMA OXIDATIVO DEL MICROSOMA HEPTICO: VIA DEL CITOCROMO P45O

Monooxigenasas y oxidasas de accin mixta Fraccin microsmica del hgado (retculo endoplsmico) Complejo con NADPH-Cit p-450 Reductasa Regulacin de la expresin del Cit p-450 a nivel transcripcional
Constitutiva. Nivel basal Segn el gnero. Segn el tejido Influencia de inductores

SISTEMA DE MONOOXIGENASAS DEL CITOCROMO P45O

Principal catalizador de las reacciones de transformacin de
frmacos

Desde su origen, hace mas de 3500 millones de aos, la familia

del gen citocromo p450 se ha diversificado para encargarse del metabolismo de un numero creciente de frmacos, toxinas en alimentos y sustancias ambientales

En seres humanos se han identificado 12 familias del gen del

citocromo p450

Las familias 1, 2 y 3 (CYP 1, CYP2 y CYP3) son las enzimas

que intervienen en la mayor parte de las biotransformaciones de frmacos

SISTEMA OXIDATIVO DEL MICROSOMA HEPTICO: VIA DEL CITOCROMO P45O

P-450 CYP1A1 CYP1A2 TEJIDO Varios INDUCIBILI DAD Si SUSTRATOS P-450 CYP2E1 CYP3A3 /3A4 /3A5 TEJIDO Hgado Intestino Hgado Intestino

Hgado

Posible

CYP2A6

Hgado

Posible

CYP2B6
CYP2C8 CYP2C9

Hgado
Hgado Hgado Intestino Hgado

Posible
No

No

CYP2C19

No

CYP2D6

Hgado Rin

No

Benzopireno HIDROCARBUROS AFLATOXINA B1 CAFEINA Arilaminas heterocclicas FENACETINA/ACETAMINOFEN Cumarina Dietilnitrosamina Ciclofosfamida Tolbutamida R-Mefenitona R-Mefenitona Tolbutamida Warfarina Diclofenac Diazepam Omeprazol Propranolol Debrisoquina ESPARTENA MORFINA

INDUCIBIL IDAD Si

SUSTRATOS

Si

Halotano Etanol Aflatoxina B1 NIFEDIPINA TESTOSTERONA Ciclosporina

OXIDACIN VIA CITOCROMO P450

INDUCTORES ENZIMTICOS Hidrocarburos aromticos policclicos, humo de cigarrillos, carnes asadas: carbono induce familia CYP1A Glucocorticoides y antiepilpticos: CYP 3A4 Isoniazida, acetona, consumo crnico de etanol: CYP2E1 Algunos inductores tambin inducen la actividad de enzimas que intervienen en biotransformaciones de fase II como las glucuroniltransferasas y las transferasas de glutation

OXIDACION VIA CITOCROMO P45O

INHIBIDORES ENZIMTICOS: Quinidina: inhibidor del CYP2D6 Cimetidina y ketoconazol: inhiben el metabolismo oxidativo al formar un complejo fuertemente unido con el hierro del hem del citocromo p450 Levodopa+ carbidopa (inhibidor dopa descarboxilasa) Niveles plasmticos aumentan

N-ACETIL TRANSFERASA HEPTICA

DIFERENCIAS EN POBLACIONES:
ACETILADORES RPIDOS ACETILADORES LENTOS

NO HAY DIFERENCIA EN LA CALIDAD DE LA

ENZIMA DIFERENCIAS EN LA CANTIDAD DE LA MISMA

IMPORTANCIA CLINICA DE LA NACETILACIN

Acetiladores lentos son ms propensos a
neuropata perifrica as como a sndrome de lupus eritematoso Acetiladores rpidos: dao heptico Frmacos: hidralazina, procainamida, isoniazida, sulfas

FENOTIPO ACETILADOR DE ISONIAZIDA EN DIFERENTES GRUPOS

POBLACION Indios sur (madras) Caucasicos Negros Esquimales Japoneses Chinos NUMERO 1477 % AC. LENTOS 59
AC. RAPIDOS AC. RAPIDOS Heterozigotos Homocigotos % %

35.6

5.4

1958 531 485 2141 682

58.6 54.6 10.5 12 22

35.9 38.6 43.8 45.3 49.8

5.5 6.8 45.7 42.7 28.2

FARMACOGENTICA
POLIMORFISMO METABLICO CONDICIN PATOLGICA CAUSA POBLACIN CARACTERSTICA FRMACOS

Acetilacin

Metabolismo lento: toxicidad

Diferencias en cantidad de n-acetil transferasa

50 % caucsicos 10- 20% asiticos 0 % indoamericanos

Hidroxilacin de debrisoquina

Baja hidroxilacin: toxicidad

Deficiencia en 1 (o mas) citocromos (cyp2d6)

Isoniazida Procainamida Dapsona Sulfas 6 10% caucsicos Nortriptilina 1 % asiticos Metoprolol Mefenitoina Dextrometorfan
1 / 250 en todas las poblaciones

Hidrlisis de succinilcolina

Menos colinesterasa en plasma: Apnea prolongada

Genes anormales.

Suxametonio

TRANSTORNOS FARMACODINMICOS GENTICAMENTE CONDICIONADOS

SIGNO CLNICO MECANISMO Porfiria: Inducibilidad de cido aminolevulnicosintetasa Deficiencia de glu-6fosfatodeshidrogenasa Hipersensibilidad a la vitamina K Mecanismo desconocido FRMACO INVOLUCRADO

Dolor Abdominal

Barbitricos (inductores)

Anemia hemoltica
Resistencia a warfarina Hipertermia maligna y rigidez muscular

Nitrofurantoina Primaquina Warfarina Halotano Suxametonio

Clozapina

Clomipramina

Perfenacina

Teofilina

Cafna

Imipramina

Tacrina

Antipirina

CYP 1A2

Propranolol

Inhibidores: Fluvoxamina Furafilina

Inductores: Fumar Omeprazol PAH

Sustratos endgenos: estradiol Uroporfiringeno III

Amitriptilina Citaprolam

Moclobemida Diazepam

Omeprazol

CYP 2C19 Imipramina % metabolizadores pobres 2 blancos 4 negros 10 finlandeses del este 20 orientales Frmacos prueba: Mefenitona (Omeprazol) (Proguanilo)

Proguanilo

Inhibidores: Fluoxetina Fluovoxamina Ketoconazol Moclobemida

Ciclosporina A Carbamazepina Quinidina Bloqueadores de los canales de Calcio Terfenadina

Eritromicina

Tamoxifenos

CYP 3A4

Algunas Benzodiazepinas

Inhibidores: Ketoconazol Eritromicina Jug de uva

Inductores: Carbamazepina Dexametasona Rifampicina

Expresin: Intestino delgado e hgado

Frmacos prueba: Cortisol Dapsona Eritromicina

Antiarrtmicos: Amiodarona Flecainida

-bloqueadores: Propranolol Metoprolol Codena

Antidepresivos: Fluoxetina Levomepromazina Paroxetina Perfenazina Quinidina Tioridazina

Neurolpticos: Perfenazina Tioridazina

CYP 2 D6

% Metabolizadores pobres: 1 negros 1 orientales 7 blancos

Frmacos prueba Debrisoquina Dextrometorfn Espartena

CYP 2D6
Relacin debrisoquina / 4-OH-debrisoquina: 0.6-1.5
extenso y 19.3-22.9 pobre 7% caucsicos son metabolizadores pobres debido a la presencia de un alelo CYP2D6*4 mutado. Poblaciones orientales el alelo esta ausente y por lo tanto el 1% metabolizadores pobres. Asiticos tienen una menor actividad del CYP2D6 que los caucsicos debido a una mutacin presente en CYP2D6*10 (50% poblacin).

CYP 2D6
Dosis de antidepresivos y neurolpticos menores en asiticos
(riesgo de neuropata). 51 metabolizadores pobres y 102 extensos. Diferencias significativas en personalidad. Metabolizador pobre: mayor vitalidad, eficiencia y facilidad de toma de decisiones Relacion entre el fenotipo podria apoyar la idea de que la hidroxilasa de debrisoquina metaboliza substancias endgenas importantes para el funcionamiento del sistema nervioso central.

CYP 3 A4
Metabolismo intestinal Jugo de toronja: inhibidor de CYP 3A4, por lo que los
niveles de algunos frmacos se incrementan al ser administrados conjuntamente: Nifedipina, nitrendipina, prazicuantel, sildenafil

 Gracias por su atencin !!

jpurizar@uaslp.mx

 Gracias por su atencin !!

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