Miocarditis.

Miocardiopatía inflamatoria crónica
Carlos Dumont, Fabián Diez
Hospital Italiano "Garibaldi" de Rosario, Santa Fe, Argentina.

Introducción La miocarditis es definida histopatológicamente como la inflamación del miocardio. Este término fue introducido a comienzos del siglo XIX e inicialmente fue usado para las enfermedades del coraz ón que no estaban asociadas a anormalidades valvulares. Con el reconocimiento de la importancia de la oclusión arterial coronaria como causa de enfermedad del músculo cardíaco, a principio del siglo XX, el término fue descartado. En la 2da. mitad del mismo siglo, una importante constelación de observaciones clínicas renovó el interés en la inflamaci ón del musculo cardíaco, ya que fueron aislados virus, en estudios post-morten, en adultos y niños con enfermedad cardíaca aguda [1,2] . A comienzos del siglo XXI se ha demostrado en experimentos animales una fuerte relación patogénica entre agentes infecciosos (habitualmente virus) y una subsecuente alteraci ón immune a nivel miocárdico resultando en una miocardiopatía dilatada (MCD) [3,4] . Recientes estudios han abierto nuevas perspectivas en la patogénesis inmunológica y molecular de la miocardiopatía (Miocardiopatía inflamatoria), lo que implica un desafio clínico y científico de la entidad. Estos dos caminos son, por un lado a través de un mecanismo inmunopatológico; por otro lado, la infección aguda o latente del miocardio [5-9] . Estudios en humanos, han demostrado la presencia de genoma viral en el músculo cardíaco de pacientes portadores de miocardiopatía dilatada. Enterovirus, Adenovirus, Influenza, HIV, Parvovirus, Epstein-Barr, Herpes, Hepatitis C y otros han sido involucrados en la patogénesis de algunas miocardiopatías dilatadas idiopáticas [5] . Por otro lado estudios inmunohistoquímicos demostraron que alrededor de la mitad de estos pacientes presentan inflamación por un mecanismo autoinmunitario en ausencia de genoma viral [10,11]. Considerando los diferentes mecanismos etiopatogénicos de la inflamación miocárdica, planteamos el término de miocarditis aguda, con o sin manifestaciones clínicas, a la infección de origen viral u otras causas. Por otro lado, la miocardioptía inflamatoria crónica, es aquella miocardiopatía dilatada donde se demuestra inflamación por un mecanismo inmunológico, con o sin presencia viral [12] . Epidemiología La miocarditis es una enfermedad insidiosa que usualmente es asintomática. Algunos estudios sugieren, que es una causa importante de muerte súbita inexplicable (20%) en adultos menores de 40 años [13] o Atletas jovenes [14]. Estudios retrospectivos y prospectivos demostraron inflamaci ón miocárdica entre el 1% al 9 % en exámenes post-morten de rutina [15,16] . Etiología Como mencionamos anteriormente existen variadas causas de miocardiopatía inflamatoria. Sin ningún lugar a dudas, las más frecuentes son de causa infecciosa, además existen otras causas como enfermedades sistémicas, drogas, alérgicas, toxinas, etc [12]. Virus, bacterias, hongos y protozoos están implicados como agentes infecciosos, existiendo consenso que la mayoría de las miocarditis son de origen viral.

la detección de ellos es muy variable oscilando entre el 0 % y 75 % [36] . que demostraría la hipótesis de murina-infecciosa derivada de los modelos murinos.Inicialmente el diagnóstico de miocarditis viral se realizaba a través de la detección serológica (viremia) o del dosaje de títulos de anticuerpos en el suero de los pacientes durante la fase aguda o la convalescencia [17]. La mayoría de estos estudios fue realizado en pacientes portadores de miocardiopat ía dilatada y no en pacientes con miocarditis aguda. Citomegalovirus. En los corazones de los donantes para transplante cardíaco se encontraron bajos niveles de CAR. ésta última asociada a disfunción miocárdica aguda [45] .26. aunque existen otras drogas como las antraciclinas y cocaína. las que son poco frecuentes. Además. es la más frecuente en el mundo.35] . por Trypanosoma Cruzi. Recientemente se ha puntualizado que el diagnóstico de miocarditis viral debe realizarse a trav és de la biópsia endomiocárdica utilizando técnicas como la PCR (reacci ón de la cadena pesada de la polimerasa) [18] y la hibridación.20]. tienen como húespedes las c élulas endoteliales vasculares. Influenza. Los parvovirus a diferencia de los anteriores.40. MUNNPS virus. no asi en los explantados en los c úales se encontraron niveles elevados. Hepatitis C. ya que el porcentaje de autoanticuerpos presentes en ésta última es muy . Fisiopatología Existe una amplia gama de agentes virales cardiotrópicos. de manera que no todo miocardio es capaz de reaccionar con una inflamación ante la infección viral [6] . A través de estudios de ácidos nucleícos virales (PCR) se han detectado en el miocárdio inflamado en forma aguda o crónica diferentes virus como Enterovirus. Epstein Baar. recordando que la inflamación miocárdica no depende unicamente del virus sino que también dependerá de la receptividad del h úesped (variabilidad individual). Existe a nivel molecular señales que determinarán la evolución de esa inflamación. La miocarditis parasitaria. hacia una remisi ón de la enfermedad o a un deterioro de la estructura citoesquelética y su funci ón.41] . endémica en zonas de América del Sur y Central. no cualquiera ante una infecci ón por coxsakie o adenovirus desarrolla una miocarditis. Rubéola. resultando en un epifenómeno [46. Se han identificado en el corazón receptores para los virus coxsackie y adenovirus llamados CAR (receptores para coxsakie y adenovirus). no asi el parvovirus que infecta las c élulas endoteliales intramiocárdicas [21-34] . la cúal depende del número de receptores CAR que determinarán la magnitud de la respuesta inflamatoria y el curso cl ínico posterior [42 -44]. De manera que la presencia o ausencia de una viremia no permite diagnosticar miocarditis viral sino por medio de las técnicas moleculares previamente enunciadas. Pero los resultados obtenidos con esta técnica también han sido altamente variables y se presume que está relacionado con el número de muestras obtenidas en cada paciente [19. En ésta ultima. El enterovirus es capaz de producir miocarditis aguda o crónica o un cuadro histológico similar a la miocardiopatía dilatada [21-23. Recientes estudios han identificado pacientes con miocardiopatía dilatada que presentaron disbalances entre los linfocitos T y los helper. Otras causas de miocarditis son las bacterianas.47] . Se han identificado autoanticuerpos antimiocárdicos contra las proteínas de las mitocondrias. sin embargo. las proteínas contráctiles. Herpes Virus. receptors ß1 adrenérgicos y muscar ínicos. ya sea por acción directa o a través de mecanismos inmunológicos. los mismos penetran en el intersticio donde se han encontrado citoquinas capaces de lesionar estructural y funcionalmente a las células mioc árdicas [5. cuadro cl ínico similar a un infarto agudo de miocardio de origen aterosclerótico. Una de las drogas más frecuentes es la Doxorrubicina. Los más frecuentes son los adenovirus y enterovirus los cúales tienen propiedades de lisis celular. Expresado de otra manera. produciendo inflamaci ón y trombosis. También existen numerosas drogas que originan inflamación miocárdica. causando la enfermedad de "Chagas-Mazza". Lo que no está debidamente esclarecido es si los autoanticuerpos en la miocardiopat ía dilatada son los directamente patogénicos o si es una respuesta inflamatoria a la necrosis del miocito.25. Adenovirus. Los enterovirus producen alteraciones en las proteinas de las c élulas húesped por si mismos o a trav és de proteinasas virales que aféctan principalmente la distrofina (proteina intrasarcoplásmica que se une a la actina) [37-39] .

una reunión de anatomopatólogos publicó los llamados criterios de "Dallas" en la década del '80 [50]. Est án los pacientes asintomáticos con anormalidades electrocardiográficas y otros. los criterios de "Dallas" han sido cuestionados ya que el hallazgo histológico presenta una amplia variabilidad. el diagnóstico siempre es histológico. Estudios de investigaci ón en animales y el análisis de las muestras histológicas a través de la inmunohistopatología y la biolog ía molecular han permitido mejorar la sensibilidad para el diagnóstico de miocarditis. La identificaci ón de linfocitos B y linfocitos Killer. además. la detección de antigeno leucocitario humano (HLA) para demostrar inflamaci ón por inmunohistoquímica. Por tal motivo el nacimiento de la biopsia endomiocárdica (BEM).variavle oscilando entre un 25 % y 75 %. Se han realizado BEM en pacientes con miocardiopatía dilatada a través de las técnicas previamente enunciadas y se ha demostrado que alrededor del 50% de los pacientes biopsiados presentaron criterios histológicos. en 658 BEM consecutivas de pacientes con miocardiopat ía dilatada. En un pequeño porcentaje de pacientes con miocardiopatía isquémica igualmente se encontraron autoanticuerpos. la cual presentó una sensibilidad cercana al 90 % [51] . hasta el caso extremo que se presenta con un edema agudo de pulmón inexplicable o bien shock cardiogénico con o sin dilatación ventricular [6. y con la técnica inmunohistológica (linfocitos T >7 x mm2 ) en el 43 %. la cual es la consecuencia final de una alteración estructural y funcional irreversible del miocardio [9] . Las CAM atraviesan las células endoteliales y uniendosé a los receptores de los leucocitos. De manera que un aumento significativo de los CD 3 fue referido como el patrón oro para el diagnóstico de miocardiopatía inflamatoria crónica [8] . Con el objetivo de buscar consenso para tal fin. elevaci ón de la eritrosedimentación e incremento de los marcadores de injuria miocárdica. La misma identifica a la miocarditis aguda con la presencia de miocitolísis e infiltrado linfocitario además de cuantificar porcentualmente la magnitud de la fibrosis miocárdica. se encontró enterovirus en el 15% y adenovirus en el 7% [9] . VCAM 1 (CD 106) y el CD 29. aumentando la sensibilidad diagnóstica. expresi ón de una respuesta inmunológica inespecífica. Para el diagnóstico inmunohistológico de inflamación miocárdica es necesario la presencia de linfocitos T citotóxicos activados. además de la histología. Diagnóstico La presentación cl ínica de la miocarditis aguda es muy amplia. La detecci ón de acidos nucleicos virales por (PCR) en las BEM no habilita para el diagnóstico de miocarditis la cual debe basarse en la clínica. las c úales expresan el mecanismo inmunológico de las células endoteliales e intersticiales. la que depende del observador y de la cantidad de muestras obtenidas. Debido a su baja sensibilidad y especificidad. histología y estudios inmunopatológicos. diferenciandola de la idiopática. humoral y celular. .6 %. macrófagos y moléculas de adhesi ón celular (CAM). y sobretodo inmunológicos y/o genomas virales que permitirían hacer el diagnóstico de una miocardiopatía inflamatoria crónica. Recientes estudios analizaron. permiti ó analizar las muestras histológicas y buscar los signos para el diagnóstico de ésta enfermedad. El laboratorio puede demostrar la presencia de leucocitosis. Si bien los criterios cl ínicos enunciados pueden ser de valor para la presunción de miocarditis aguda. con cl ínica de insuficiencia cardíaca y signos de dilatación ventricular. Por lo tanto el rol de los autoanticuerpos en la fisiopatología de la miocarditis aguda y la subsecuente dilatación ventricular aún está discutida [48] .49] . ICAM1 (CD 54). Una simple infecci ón viral sanguínea (viremia) puede darnos una PCR (+) en la BEM sin que ello implique diagnóstico de miocarditis [9] . Las CAM identificadas son el HLA. En una publicaci ón de Kuhl y cols. El electrocardiograma puede mostrar signos como la presencia de alteraciones del ST-T simulando una pericarditis o infarto de miocardio o ectopías auricular y/o ventricular o trastornos de conducción auriculoventricular y/o ventricular. En un estudio realizado en 299 pacientes portadores de miocardiopatía dilatada. se dirigen hacia la matriz extracelular y el sarcolema del miocito [8] . Es importante ante la presencia de una presunta miocarditis aguda el antecedente reciente de un cuadro cl ínico compatible con manifestaciones gastrointestinales y en menor medida respiratorias. el diagnóstico de inflamación según el criterio de Dallas fue del 5. no permite diagnosticar miocardiopat ía inflamatoria [52] .

TNF alfa. IL 1. IL 12. etc. AAT II.64].Se han utilizado otros m étodos no invasivos para diagnosticar miocarditis. puede identificar inflamaci ón mioc árdica en ausencia de alteraciones histológicas [53]. La antimiosina marcada con indio 111. Los pacientes que progresan a una ICC severa. AAT II y últimamente la espironolactona [63. encontr ándose un 80 % tipo I (Rigidez) y un 10 % tipo III (Elasticidad). por lo que su uso debe ser cuidadoso y a baja dosis [62] . Cuando ella es favorable. aumentando su degradación a través de las metaloproteinasas que favorecen el remodelamiento [59-61] . En los pacientes que presentan una miocardiopatía inflamatoria y diagnosticados clinicamente como miocardiopatías dilatadas idiopáticas. Tratamiento Miocarditis aguda El tratamiento de la miocarditis aguda podemos dividirlo en sintomático y específico. sino también del metabolismo de la matriz extracelular la cúal es de fundamental importancia en la estructura y funcionamiento cardíaco. El objetivo es contrarrestar los efectos delet éreos en el miocardio de la activaci ón del sistema renina -angiotensiona. es mucho lo que queda por ofrecer desde el punto de vista terapéutico considerando que actualmente la mortalidad promedio de esta patología es cercana al 10 % anual [64]. el sistema inmunológico y de una base molecular como son los receptores celulares virales. el incremento de las citoquinas altera el metabolismo de la matriz. Si bien ha sido recomendada. de todas maneras este estudio tiene una alta especifidad y una baja sensibilidad. Evolución La evolución de la miocarditis viral dependerá del virus. IECA. Tratamiento específico Tratamiento Anticitoquinas Estudios experimentales demostraron que el factor de necrosis tumoral Alfa (TNF Alfa) aumenta la actividad . Si bien el tratamiento sintomático mejora los parámetros clínicos y hemodin ámicos en pacientes con dilatación ventricular y manifestaciones clínicas de insuficiencia cardíaca. la misma corresponde a la persistencia del virus en c élulas miocárdicas y/o por un mecanismo autoinmunitario que produce la perpetuación y nuevo compromiso de otras células cardíacas. En aquellos casos donde persiste la afectación miocárdica despúes de la etapa aguda. basándose el mismo en el empleo de diuréticos y drogas que atenúan los sistemas reninaangiotensina-aldosterona y simpático (IECA. La insuficiencia cardíaca depende no sólo de la agresión y muerte celular. IL 10). el tratamiento de la insuficiencia cardíaca con digoxina merece una mención especial. IL 4. se ha demostrado un aumento de las citokinas proinflamatorias e incremento de la mortalidad. si los pacientes presentan signos de insuficiencia cardíaca severa o schock cardiogénico podrían requerir la utilización de inotrópicos endovenosos o recurrir a la utilizaci ón de sistemas de asistencia ventricular.) y las antiinflamatorias (Interferon. La colágena es el componente primordial de la misma. Miocardiopatía inflamatoria Los avances terapéuticos farmacológicos han incluído. lo desarrollaremos a continuaci ón. espironolactona y betabloqueantes). existiendo una íntima relaci ón entre la severidad del cuadro clínico y los niveles humorales de las mismas [58] . El sintomático es básicamente de soporte y en pacientes que cursan con insuficiencia cardíaca en cualquiera de sus grados. En la miocarditis. denotando la persistencia del agente causal o un mecanismo inmunológico insuficiente para la resolución de la enfermedad [54 -57]. el 50 % termina indefectiblemente en un transplante cardíaco (TxC) [64] . con eliminación del virus y restituci ón anátomo-funcional completa del corazón. El curso clínico posterior también dependerá del disbalance entre las citoquinas proinflamatorias (Complemento. a pesar del tratamiento farmacológico instituído. además de los digitálicos y diuréticos. se ha detectado genoma viral en una cifra cercana al 22% y la positividad en la inmunología celular y humoral en el 50%. los betabloqueantes. Considerando que el tratamiento especifíco podria ser similar en la miocarditis aguda y la miocardiopatía inflamatoria. existe una respuesta inmunológica antiviral satisfactoria. Por ultimo.aldosterona y el sistema simpático. En la miocarditis aguda.

aumentando el indice cardíaco y disminuyendo la resistencia vascular periférica. Según otros estudios en miocarditis aguda. en segundo lugar. los resultados no han sido eficaces. Estos perpetúan el proceso inflamatorio intramioc árdico provocando remodelamiento intersticial y déficit contráctil. realizados a través de pulsos diarios y consecutivos durante 4 días y repitiendosé al mes. demostrando mejoría de la FEVI tanto en niños como en adultos. Este efecto beneficioso se observó en presencia de CAM. Es por ello que los inhibidores del TNF alfa disminuyen las metaloproteinasas con la consiguiente reducción del remodelamiento y la insuficiencia cardíaca. Inmunoadsorción La presencia de autoanticuerpos cardíacos circulantes demuestra un proceso inmunológico en actividad. De manera que el criterio para el tratamiento inmunosupresor sería en aquéllas miocardiopatías dilatadas inflamatorias con la presencia de marcadores celulares inmunológicos. En las infecciones por virus de la hepatitis C y ausencia de compromiso hepático. hemodinámicos y la desaparici ón de los moduladores inmunológicos celulares. reevaluados a los 6 meses. en un reciente estudio randomizado utilizando inmunosupresores e incluyendo gamaglobulina de "pool". reduciendo el infiltrado linfocitario y CAM. La inmunosupresión es el tratamiento por excelencia en miocarditis eosinofílica [77] . ya que la depresi ón del sistema inmunológico disminuye la capacidad de respuesta antiviral. con inmunoadsorción del suero en pacientes con miocardiopatía dilatada inflamatoria y autoanticuerpos en el suero. Imnunosupresión El tratamiento inmunosupresor está relacionado con las consecuencias a largo plazo que puede producir la miocarditis a nivel de la inmunidad celular y humoral. o bien un solo pulso inicial.71]. Sin embargo. La finalidad de este tratamiento es la sustitución o adsorción de inmunoglobulina G. en aquellos pacientes que no mejoraron. no así en aquellos en los cúales se demuestre la presencia viral. En primer lugar.79]. se utilizó gammaglobulina hiperinmune de "pool".70]. hubo una mejoría en los parámetros clínicos. Sin embargo.de las metaloproteinasas disminuyendo por consiguiente la colágena de la matriz extracelular y produciendo remodelamiento y alteraci ón funcional del miocardio. el mismo no demostró diferencias a favor de la rama tratamiento [70.72]. además de contrarrestar su acción proinflamatoria y depresora de la contractilidad [65-67] . se demostró por biología molecular la persistencia de genoma viral [65. Por este motivo la inmunoadsorci ón puede tener un papel importante en la evoluci ón de la miocardiopatía inflamatoria [65]. Felix y cols [65] realizaron un trabajo no controlado. La biología molecular detectó.75]. la presencia de genomas virales como responsables de la perpetuaci ón inflamatoria [68] . En otro estudio con el mismo esquema inmunosupresor y presencia de miocardiopatía dilatada inflamatoria. En otros estudios no controlados. Debido a esta teoría han sido desarrollados estudios con inmunosupresores. Concomitantemente se observó con respecto al grupo placebo que las BEM en el grupo con . se observó además del virus un gran componente inmunológico. [78. En un estudio no controlado con terapia inmunosupresora y diagnóstico de miocarditis aguda. cuando se realizó el tratamiento inmusupresor basándose en los criterios de "Dallas". no hubo beneficios en esta patología [76] . en presencia de insuficiencia cardíaca de reciente comienzo o miocardiopatías post-parto [74. porque un grupo de estos pacientes pueden ir a una remisión espontánea. En el grupo que no experimentó mejoría hubo una mayor incidencia de TxC y muerte súbita. la inmunosupresión mejoró los parámetros clínicos y hemodinámicos en un 64 %. ya que la mejoría es transitoria y recrudece una vez suspendido el tratamiento inmunosupresor [73] .68. aún con bajo o nulo infiltrado linfocitario [68. a los 3 meses y al año de iniciada. recientes publicaciones han demostrado que la utilización de drogas inmunosupresoras como azathioprina y corticoides en pacientes donde el diagnóstico de inflamación se realizó por t écnica inmunohistológica (hallazgo de Linfocitos T y CAM). a células gigantes granulomatosa [80] y miocarditis asociadas a enfermedades del sistema conectivo [81] y rechazo posttransplante cardíaco [82].

si el virus persiste o se pone en juego un mecanismo autoinmune se perpetúa la inflamaci ón. podemos decir que con el avance de las técnicas diagnósticas (inmunohistología y biología molecular) para definir la etiopatogenia del proceso inflamatorio y el mayor entendimiento de los mecanismos que conducen al daño miocárdico. De manera que este tratamiento puede ser efectivo en las miocardiopatías virales [83] . estos hallazgos señalan que el efecto clínico beneficioso se basa en la eliminación del virus. IFN Alfa proveniente de los leucocitos. donde la producción de IFN está en relación con la recuperación natural de la infección. demostrada en investigaciones clínicas y experimentales. incremento de la FEVI y reducción de los diámetros ventriculares. Benirschke K. Tratamiento antiviral Tres tipos de Interferon (IFN) con estructuras y propiedades antigénicas diferentes han sido identificados en humanos. Severe generalized disease (encephalohepatomyocarditis) occurring in the newborn period and due . Considerando que los genomas virales no fueron detectados después del tratamiento. Bloqueo de los receptores virales Considerando que la respuesta inflamatoria miocárdica est á en funci ón del número de receptores CAR. Conclusión La miocarditis viral puede tener diferente evolución. Esta acción ocurre en la célula infectada y las vecinas no comprometidas. se demostró que pacientes con persistencia del genoma y disfunci ón ventricular izquierda se beneficiaban con el tratamiento con IFN ß. Analizando un estudio piloto en fase II. la terapia a través de vectores gen éticos resultaría dificultosa debido a la barrera que impone el endotelio de los vasos intramiocárdicos inmersos en la matriz de tejido conectivo y además. en cada paciente podría proveer alguna respuesta terapéutica en esta enfermedad. el tratamiento específico. la miocarditis de causa viral sugiere la utilización de estrategias antivirales. la infecci ón viral puede resolverse y de esta manera regresar la afección mioc árdica. Esto se asoció a una mejoria clínica. permitirán en un futuro próximo el tratamiento adecuado para detener la progresi ón del deterioro histológico y clínico. Bibliografía 1. indicando su eliminación (adenovirus y enterovirus). Kibrick S. el genoma viral no se detectó en las BEM de todos los pacientes tratados. han prevenido el desarrollo de miocarditis en animales luego de ser infectados. Por último. vacunas antivirales o ambas. IFN ß proveniente de los fibroblastos y INF Gamma proveniente de los linfocitos. el reconocimiento de bases genéticas de inmunidad cardíaca. Concluyendo. El tratamiento antiviral es independiente del tipo de virus y resulta en un bloqueo intracelular del ciclo de replicación viral. La disminuci ón de su producci ón aumenta la severidad de la infecci ón. Despúes de 6 meses de tratamiento. que aún puede ocurrir en pacientes con miocardiopatía dilatada de larga historia de esta enfermedad [83]. por la expresión numérica de receptores de las c élulas miocárdicas. Sin embargo. esta "in mente" que el tratamiento con bloqueo de estos receptores cambiaría el curso de la enfermedad. en una etapa que aún no se haya producido la lesión miocárdica generalizada e irreversible. las cuales difieren en cada paciente [6] . Los IFN juegan un papel fundamental en la defensa natural contra la infección viral. el tratamiento con el mismo protege contra la infección viral. Es por ello que el analisis histológico además de las técnicas inmunohistoquímicas y de biología molecular. el avance en el estudio de la etiología de la miocardiopatía inflamatoria permitir á en un futuro cercano definir el tratamiento médico específico. La utilización de vacunas antivirales específicas. sin embargo su utilización en humanos aún es incierta [85].inmunoadsorci ón tenian una significativa reducci ón en el n úmero de linfocitos además de los CAM (HLA). estandarizado. con infecci ón viral positiva. Si el sistema inmunológico es adecuado. aún no está definido en la miocardiopatía inflamatoria crónica. La teoría que los agentes antivirales podrían reducir el número de células infectadas en los fibroblastos de miocardio está siendo evaluada en un estudio Europeo llamada ESETCID [84] . Por último. Sin duda alguna. ya sea a trav és de un tratamiento antiviral y/o inmunosupresor.

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