Syphilis Control A Continuing Challenge

Edward W. Hook, III, M.D., and Rosanna W. Peeling, Ph.D. N Engl J Med 2004; 351:122-124July 8, 2004

Article Citing Articles (30)

Syphilis. The name of this widespread and ancient disease is familiar to health care providers worldwide. This name recognition, however, belies the complexity of the disease, as well as the diagnostic and therapeutic challenges that continue to affect global efforts to control syphilis. Early (primary or secondary) syphilis is typically marked by ulcerative lesions that occur initially at the site of inoculation, followed several months later by widespread cutaneous, mucosal, and even systemic manifestations of the dissemination of the causal agent, Treponema pallidum (see Figure 1FIGURE 1

Treponema pallidum in a Skin-Biopsy Specimen (Steiner Silver Stain).). Even without

treatment, both primary and secondary lesions resolve, and the infection enters a latent stage. During this stage, there are no clinical manifestations of disease, yet the infection may still be passed to children born to infected mothers; it may also progress, resulting in late (tertiary) manifestations, including late neurosyphilis, cardiovascular disease, and space-occupying inflammatory lesions (gumma). The ill effects of syphilis, however, go far beyond the disease's effect on individual infected persons. Early syphilis is associated with the infection of sexual partners and an increased risk of acquisition or transmission of human immunodeficiency virus (HIV). The transmission of syphilis to infants of untreated mothers may occur at any stage of infection. The disease remains a public health problem worldwide. The World Health Organization (WHO) estimates that there are 12 million new cases of syphilis each year, with more than 90 percent

occurring in developing nations (see Figure 2FIGURE 2

Estimated Annual Number

of New Cases of Syphilis among Adults.). Congenital syphilis remains a leading cause of stillbirths and

death among neonates in many developing countries. In Russia and much of Eastern Europe, the reemergence of syphilis is contributing to burgeoning HIV epidemics. In North America and Western Europe, where the disease is less common, the epidemiology of syphilis has shifted so that the infection is disproportionately common among men who have sex with men and persons who use cocaine or other illicit drugs; in these regions, the rates of infection are again rapidly increasing. Despite dramatic advances in other biomedical fields, the tools for the management and control of syphilis have changed little in the past 60 years. Although they are effective for many infected persons, these tools serologic testing, penicillin therapy, and a clinic-based infrastructure for the control of sexually transmitted diseases have limitations. Addressing these limitations could enhance syphiliscontrol efforts.

It is not practical to cultivate T. pallidum for diagnostic purposes. Dark-field microscopy is not widely available and can be performed only in the small proportion of infected persons who have lesions. Consequently, serologic testing, used both in screening for asymptomatic infections and as an adjunct to clinical diagnosis, remains the principal tool for the diagnosis of syphilis, as it has been since the 1930s. Although relatively simple, inexpensive, and sensitive tests are commercially available, a major limitation is the inability to perform serologic testing easily on site and provide treatment during the same clinic visit. Furthermore, serologic diagnosis and follow-up may be confounded by false positive tests and a slow serologic response to therapy; it has been observed that one year after the receipt of recommended penicillin therapy, more than 15 percent of patients with early syphilis do not have serologic evidence of a therapeutic response, despite the resolution of clinical manifestations of infection. The Sexually Transmitted Diseases Diagnostics Initiative of the WHO is currently conducting field evaluation of four rapid, point-of-care serologic tests for syphilis that were found to provide reproducible and accurate results with the use of whole-blood specimens. These tests cost less than $1 apiece, are simple to perform, and require minimal training and no equipment. Effective point-ofcare tests of this sort could substantially enhance control efforts in many settings by improving the screening of pregnant women before childbirth and the on-site testing of patients with suspicious clinical lesions, and thereby facilitating the timely treatment of infected persons. Few of the newer antibiotics have been studied extensively as possible syphilis therapies. In the early 1940s, syphilis was among the first infections to be treated with penicillin. At present, long-acting (benzathine) penicillin remains the best-studied drug and is the only medication that is routinely recommended for patients with syphilis who are not allergic to penicillin. Effective single-dose oral therapy could enhance syphilis control, particularly if it were used in combination with accurate, rapid, point-of-care diagnostic tests. The pharmacologic properties of azithromycin and data from small case series suggest that this drug may be a promising alternative for syphilis therapy. However, as described by Lukehart and coworkers in this issue of the Journal (pages 154158), there are case reports of treatment failures, and a genetic mutation of T. pallidum has been associated with resistance to macrolides and related antibiotics. Therefore, azithromycin use is not recommended unless careful follow-up can be ensured. The National Institute of Allergy and Infectious Diseases is sponsoring an ongoing randomized clinical trial comparing azithromycin with benzathine penicillin for the treatment of early syphilis; the trial will provide data on the usefulness of this new drug for syphilis therapy. Finally, clinic-based efforts to eliminate the disease have not succeeded. Syphilis persists in developing nations and is resurging in parts of the world where the rates of disease were once lower. Simple, affordable tools for diagnosis and curative therapy are already available. The absence of a sound health care infrastructure has been cited as another missing link in syphilis-control efforts. Many infants in developing nations still die of congenital syphilis, despite the fact that current serologic tests cost less than 50 cents and one dose of benzathine penicillin costs 23 cents. The combination of rapid

on-site testing and oral treatment may offer a viable solution for decentralized, primary carebased syphilis-control programs. Point-of-care serologic tests could be provided for at-risk persons wherever they might be found. A single-dose oral regimen will be preferable to one that requires injection. This combined approach could be considered for use in outbreaks as well. Syphilis remains a worthy target for biomedical research. There are still important unanswered questions about the organism, the disease, and appropriate management strategies. Modern approaches to the understanding of the pathogenesis of syphilis, the development of improved diagnostic tests, and the implementation of decentralized management strategies offer the promise of improving syphilis control. Although some progress has been made, questions remain about the management of long-standing latent infections, central nervous system involvement, and the interaction between syphilis and HIV. Answers and solutions are urgently needed.

SOURCE INFORMATION
From the Departments of Medicine, Microbiology, and Epidemiology, University of Alabama at Birmingham; and the Sexually Transmitted Disease Control Program, Jefferson County Department of Health both in Birmingham, Ala. (E.W.H.); and Diagnostics Research and Development Program, UNICEF/UNDP/World Bank/WHO Special Program for Research and Training in Tropical Diseases, World Health Organization, Geneva (R.W.P.).

Kontrol Sifilis - Sebuah Tantangan Lanjutan

Edward W. Hook, III, MD, dan Rosanna W. Peeling, Ph.D. N Engl J Med 2004; 351:122-124July 8, 2004

Sifilis. Nama penyakit ini luas dan kuno akrab bagi penyedia layanan kesehatan di seluruh dunia. Pengakuan nama, namun, memungkiri kompleksitas penyakit, serta tantangan diagnostik dan terapi yang terus mempengaruhi upaya global untuk mengendalikan sifilis. Sifilis awal (primer atau sekunder) biasanya ditandai dengan lesi ulseratif yang terjadi awalnya pada tempat inokulasi, diikuti beberapa bulan kemudian oleh kulit luas, mukosa, dan bahkan sistemik manifestasi dari penyebaran agen kausal, Treponema pallidum (lihat Gambar 1FIGURE 1 Treponema pallidum dalam Spesimen Kulit-Biopsi (Steiner Perak Stain).). Bahkan tanpa pengobatan, baik lesi primer dan sekunder menyelesaikan, dan infeksi memasuki "laten" panggung. Selama tahap ini, tidak ada manifestasi klinis penyakit, namun infeksi tersebut masih dapat diteruskan kepada anak-anak yang lahir dari ibu yang terinfeksi, tetapi juga dapat berlanjut, sehingga terlambat (tersier) manifestasi, termasuk neurosifilis terlambat, penyakit jantung, dan ruang-mendudukiinflamasi lesi (gumma). Efek buruk dari sifilis, namun, jauh melampaui efek penyakit itu pada orang yang terinfeksi individu. Sifilis dini dikaitkan dengan infeksi pasangan seksual dan peningkatan risiko akuisisi atau penularan human immunodeficiency virus (HIV). Transmisi sifilis pada bayi dari ibu yang tidak diobati dapat terjadi pada setiap tahap infeksi. Penyakit ini masih menjadi masalah kesehatan masyarakat di seluruh dunia.Organisasi Kesehatan Dunia (WHO) memperkirakan ada 12 juta kasus baru sifilis setiap tahun, dengan lebih dari 90 persen terjadi di negara berkembang (lihat Gambar 2 Jumlah 2FIGURE Tahunan Perkiraan Kasus Baru Sifilis antara Dewasa.). Sifilis kongenital tetap menjadi penyebab utama kematian bayi saat dilahirkan dan kematian di antara neonatus di banyak negara berkembang. Di Rusia dan sebagian besar Eropa Timur, timbulnya kembali sifilis memberikan kontribusi untuk berkembang epidemi HIV. Di Amerika Utara dan Eropa Barat, di mana penyakit ini kurang umum, epidemiologi sifilis telah bergeser sehingga infeksi adalah tidak proporsional umum di antara pria yang berhubungan seks dengan laki-laki dan orang yang menggunakan kokain atau obat-obatan terlarang lainnya; di wilayah ini, tingkat infeksi yang lagi meningkat pesat. Meskipun kemajuan dramatis dalam bidang biomedis lainnya, alat-alat untuk pengelolaan dan pengendalian sifilis telah berubah sedikit dalam 60 tahun terakhir.Meskipun mereka efektif untuk orang yang terinfeksi banyak, alat - serologis pengujian, penisilin terapi, dan infrastruktur berbasis klinik untuk kontrol penyakit menular seksual - memiliki keterbatasan. Mengatasi keterbatasan ini dapat meningkatkan sifilis-upaya pengendalian. Hal ini tidak praktis untuk menumbuhkan T. pallidum untuk tujuan diagnostik. Gelap-bidang mikroskop tidak tersedia secara luas dan dapat dilakukan hanya dalam sebagian kecil orang yang terinfeksi yang memiliki lesi. Akibatnya, pengujian serologi, digunakan baik dalam skrining untuk infeksi tanpa gejala dan sebagai tambahan untuk diagnosis klinis, tetap menjadi alat utama untuk diagnosis sifilis, seperti yang telah sejak 1930-an. Meskipun tes yang relatif sederhana, murah, dan sensitif tersedia secara komersial, keterbatasan utama adalah

ketidakmampuan untuk melakukan pengujian serologis dengan mudah di situs dan memberikan pengobatan selama kunjungan klinik yang sama. Selanjutnya, diagnosis serologik dan tindak lanjut dapat dikacaukan oleh tes positif palsu dan respon serologis lambat untuk terapi, melainkan telah diamati bahwa satu tahun setelah diterimanya direkomendasikan terapi penisilin, lebih dari 15 persen pasien dengan sifilis awal tidak memiliki serologis bukti respon terapi, meskipun resolusi manifestasi klinis infeksi. Penyakit Menular Seksual Diagnostik Inisiatif dari WHO saat ini sedang melakukan evaluasi bidang empat cepat, point-of-perawatan tes serologis untuk sifilis yang ditemukan untuk memberikan hasil yang reproducible dan akurat dengan menggunakan seluruh darah spesimen. Tes ini biaya kurang dari $ 1 masing-masing, yang sederhana untuk melakukan, dan memerlukan pelatihan yang minimal dan tidak ada peralatan. Efektif point-of-perawatan tes semacam ini secara substansial dapat meningkatkan upaya pengendalian di banyak rangkaian dengan meningkatkan skrining ibu hamil sebelum melahirkan dan pengujian di tempat pasien dengan lesi klinis curiga, dan dengan demikian memudahkan perawatan tepat waktu dari orang yang terinfeksi. Beberapa antibiotik yang lebih baru telah dipelajari secara luas sebagai terapi sifilis mungkin. Pada awal 1940-an, sifilis merupakan salah satu infeksi pertama yang diobati dengan penisilin. Saat ini, long-acting (benzatin) penisilin tetap merupakan obat terbaik dipelajari dan merupakan satu-satunya obat yang secara rutin dianjurkan untuk pasien dengan sifilis yang tidak alergi terhadap penisilin.Efektif dosis tunggal terapi oral dapat meningkatkan kontrol sifilis, terutama jika digunakan dalam kombinasi dengan akurat, cepat, point-of-perawatan tes diagnostik. Sifat farmakologis dari azitromisin dan data dari serangkaian kasus kecil menunjukkan bahwa obat ini dapat menjadi alternatif yang menjanjikan untuk terapi sifilis. Namun, seperti yang dijelaskan oleh Lukehart dan rekan kerja dalam Journal (halaman 154-158), ada laporan kasus kegagalan pengobatan, dan mutasi genetik T. pallidum telah dikaitkan dengan resistensi terhadap makrolida dan antibiotik yang terkait. Oleh karena itu, azitromisin penggunaan tidak dianjurkan kecuali hati tindak lanjut dapat dipastikan. Institut Nasional Alergi dan Penyakit Infeksi mensponsori percobaan klinis berlangsung acak membandingkan azitromisin dengan benzatin penisilin untuk pengobatan sifilis dini; sidang akan memberikan data tentang kegunaan dari obat ini baru untuk terapi sifilis. Akhirnya, klinik berbasis upaya untuk menghilangkan penyakit ini belum berhasil.Sifilis tetap ada di negara berkembang dan resurging di bagian dunia mana tingkat penyakit pernah lebih rendah. Sederhana, alat terjangkau untuk diagnosis dan terapi kuratif sudah tersedia. Tidak adanya infrastruktur perawatan kesehatan yang baik telah dikutip sebagai link lain hilang dalam sifilis-upaya pengendalian. Banyak bayi di negara berkembang masih mati sifilis kongenital, meskipun fakta bahwa tes serologi saat ini biaya kurang dari 50 sen dan satu dosis penisilin benzatin biaya 23 sen. Kombinasi yang cepat di tempat pengujian dan pengobatan oral mungkin menawarkan solusi yang layak untuk desentralisasi, perawatan primer berbasis sifiliskontrol program. Point-of-perawatan tes serologi dapat disediakan untuk di-risiko orang mana pun mereka mungkin akan ditemukan. Sebuah rejimen dosis tunggal oral akan lebih baik untuk yang membutuhkan injeksi. Pendekatan dikombinasikan dapat dipertimbangkan untuk digunakan dalam wabah juga. Sifilis tetap menjadi target layak untuk penelitian biomedis. Ada pertanyaan yang belum terjawab masih penting tentang organisme, penyakit, dan strategi manajemen yang

tepat. Pendekatan modern untuk memahami patogenesis sifilis, pengembangan tes diagnostik ditingkatkan, dan pelaksanaan strategi manajemen desentralisasi menawarkan janji meningkatkan kontrol sifilis. Meskipun beberapa kemajuan telah dibuat, pertanyaan tetap mengenai pengelolaan lama infeksi laten, keterlibatan sistem saraf pusat, dan interaksi antara sifilis dan HIV. Jawaban dan solusi yang sangat dibutuhkan.

SUMBER INFORMASI

Dari Departemen Kedokteran, Mikrobiologi, dan Epidemiologi, Universitas Alabama di Birmingham, dan Program Pengendalian Penyakit Menular Seksual, Jefferson County Departemen Kesehatan - baik di Birmingham, Alabama (EWH); dan Diagnostik Penelitian dan Pengembangan Program, UNICEF / UNDP / Bank Dunia / WHO Program Khusus Penelitian dan Pelatihan Tropical Diseases, Organisasi Kesehatan Dunia, Jenewa (RWP).

http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMp048126