FENIL PROPANOID DAN POLIKETIDA

Klasifikasi dan Asal Usul Fenilpropanoid

Senyawa-senyawa organik bahan alam aromatik ini tersebar luas sebagai zat warna alam yang menyebabkan warna pada bunga-bungaan, kayu pohon tropis,bermacam-macam kupang, lupuk dan lumut, termasuk diantaranya zat warna alizarin. Senyawa-senyawa organik bahan alam aromatik ini seringkali disebut senyawa-senyawa fenol, walaupun sebagian diantaranya bersifat netral karena tidak mengandung gugus fenol dalam keadaan bebas. Pada prinsipnya, sifat-sifat kimia dari semua senyawa fenol adalah sama, akan tetapi dari segi biogenetik senyawa-senyawa ini dapat dibedakan atas 2 jenis utama. Jenis pertama : senyawa fenol yang berasal dari jalur shikimat. Jenis kedua : senyawa fenol yang berasal dari jalur asetat-malonat. Akan tetapi ditemukan pula senyawa fenol yang berasal dari kombinasi antara kedua jalur biosintesis ini, antara lain Havanoid. Kupang adalah sumber yang kaya akan senyawa fenol yang berasal dari jalur asetatmalonat, walaupun dalam tumbuhan tinggi ditemukan pula. Sebaliknya, senyawa fenol yang berasal dari jalur shikimat banyak ditemukan dalam tumbuhan tinggi dan jarang ditemukan dalam kupang. Salah satu kelompok senyawa fenol yang utama, yang berasal dari jalur shikimat adalah fenil-propanoid. Senyawa fenil ini mempunyai kerangka dasar karbon yang terdiri dari cincin benzen (C6) yang terikat pada ujung dari rantai propan (C3). Senyawa fenol yang berasal dari jalur asetat-malonat secara umum disebut poliketida, yang sebagian besar dihasilkan oleh mikroorganisme seperti bakteri, kupang dan lumut. COOH
6 5 1 2

HO OH

OH
Asam Shikimat

3 Kerangka dasar Fenilpropanoid

Beberapa jenis senyawa yang termasuk fenilpropanoid ialah turunan asam sinamat, turunan alilfenol, turunan propenilfenol dan turunan kumarin.

Turunan Sinamat
CO2H CO2H

CO2H

1 6 5 2
OH

3
OH Asam p-kumarat CO2H OH Asam Kafeat

4 Asam sinamat

CH3O

OCH3 OH Asam Sinapat

Turunan Kumarin
8 7 6 5 4 Kumarat 1 O 2 3

HO

Umbeliferon

HO HO

Eskuletin

Turunan Alilfenol

OCH3 OH
Cavicol

O O
Safrol

CH3O O
Miristisin

OH
Eugenol

Turunan Propenilfenol

OCH3
OCH3
Anetol

OH Isoeugenol

CH3O OCH3
Isoelemesin

OCH3

HO O

Isoministisin

JALUR SHIKIMAT
Jalur shikimat untuk biosintesis fenilpropanoid ditemukan untuk pertama kali dalam mikroorganisme, seperti bakteri, kapang dan ragi oleh Davis. Sedangkan asam shikimat sendiri pertama kali ditemukan pada tahun 1885 dari tumbuhan Illicium religiosum, yang dalam bahasa Jepang disebut Shikimi-no-ki, dan kemudian ditemukan dalam tumbuhan. Pokok-pokok reaksi biosintesis dari jalur shikimat : Reaksi Aldol kondensasi antara suatu tetrosa, yakni eritrosa dan asam fosfoenolpiruvat. Gugus metilen C=CH2 dari asam fosfoenolpiruvat berlaku sebagai nukleofil dan beradisi dengan gugus C=O dari eritrosa menghasilkan suatu gula yang terdiri dari 7 atom karbon. Reaksi analog (intramolekuler) menghasilkan asam 5-dehidrokuinat, yang mempunyai lingkar sikloheksan, yang diubah menjadi asam shikimat. Asam prefenat terbentuk oleh adisi asam fosfoenolpiruvat kepada asam shikimat. Aromatisasi dari asam prefenat menghasilkan asam fenilpiruvat, darimana dihasilkan fenilalanin melalui reaksi reduktif aminasi. Akhirnya deaminasi dari fenilalanin menghasilkan asam sinamat. Reaksi paralel yang sejenis terhadap tirosin yang mempunyai tingkat oksidasi yang lebih tinggi menghasilkan asam p-kumarat, asam-asam kafeat, ferulat dan sinapat.

Jalur Asam Shikimat dalam Biosintesis Fenilpropanoid

O C HO OH HO H H2C O C PO3H2 COOH OH O CH2OH CH CH OH

COOH CH2 - H2O CH OH

Eritrosa

Fosfoenolpiruvat

COOH O

COOH HO COOH - H2O [H] O OH OH

HO OH

OH

O OH

OH

Asam 5-dehidrokuinat

Asam 5-dehidroshikimat

COOH H2C HO OH OH

OPO3H2 C COOH HO

COOH H H CH2 C O COOH OH

-

COOH H2O O OH CH2 C COOH

Asam shikimat

Asam korismat

O HO C

O CH2C COOH - H2O - CO2

COOH O

COOH NH2 - NH3

COOH

OH Asam prefenat [O]

Asam fenil piruvat COOH

Fenilalanin [O] COOH

Asam sinamat

O HC C

CH2COCOOH - CO2 O H+

NH2 - NH3

OH Tirosin

OH Asam-p-kumarat

COOH

R1 OH

R2

Asam kafeat : R1 = H ; R2 = OH Asam ferulat : R1 = H ; R2 = OCH3 Asam sinapat : R1 = OCH3 ; R2 = OCH3

Beberapa Turunan Kumarin Sederhana dan Jalur Biosintesis

C6 H H OH H OCH3 OCH3 C7 H OH OH OH OH OH C8 H H H OH OH H

8 7 6

1 O 2 3

5 4 Kumarin (benzopiran-2-0n)

Kumarin Umbeliferon Eskuletin Dafnetin Fraksetin Skopoletin

H OH O H CO2H H Asam sinamat H

H O O C H

- H2O

CO2H

O [O]

HO

HO RO

Kumarin

Umbeliferon

Eskuletin R = H Skopoletin R = CH3

Beberapa Turunan Kumarin Kompleks

CH3O O O O O O

Suberosin

Aurapten

CH3O OCH3 Pukedanin Psoralen Bargapten

HO

CH3O HO

OH

Kumestrol

Dalbergin

Biosintesis Benzofuran
- H2O O H O H+ O _ O 2H - H2O O O OH

O H

Beberapa Alilfenol dan Propenilfenol dan Jalur Biogenesis

5 4 R 3 Alil fenol 2 R 5 4 3 Propil fenol 2

Substituen Cincin
C2 Chavikol Estragol Eugenol Safrol Eleminis Miristisin Apiol C3 C4 OH OCH3 OH -O-CH2-OOCH3 OCH3 -O-CH2-O-O-CH2-OOCH3 OCH3 OCH3 C5 Anetol Isoeugenol Isosafrol Isoelemisin Isomiristisin Isoapiol

OCH3

CO2H [H] R Sinamat R

CH2X - XR

+ CH2

+ HR

Karbokation antara

H-

+ R Propil fenol R Alil fenol

X = -OH atau gugus lain

STRUKTUR DAN BIOSINTESIS POLIKETIDA

Klasifikasi Poliketida
Kerangka dasar karbon Cincin aromatik dengan pola oksigenasi selang-selang berasal dari rantai karbon linier. Poli--keto-karboksilat ( = rantai poliasetil) yang terdiri dari unit C2
O CH2 C CH2 O C CH2 O C CH2 O C CH2

= rantai poliasetil

Dalam suasana basa CH2 dapat menyerah C=O

Beberapa Contoh Senyawa Poliketida Turunan Asil Horoglusinol

O CH3 4 x C2 HO C CH2 O C O C CH2 C CH2 O (C5) CH3 HO Floroasetofenon OH O OH

OCH3

HO Evodionol

Turunan Kromon
O 5 x C2 OH O O OH (C5) O O 5-hidroksi-2-metilkromon Pucenin O OH O CH3 O CH3 HO O CH3

Turunan Benzokuinon
4 x C2 O CH3 O O C O Fumigatin OH HO CH3O O O CH3 HO CH3O O Spinulosin O CH3 OH

Turunan Nafrakuinon
6 (7) x C2 O O O O C O O O Plunibagin (n = 0) Javanisin (n = 1) O OH OH O O CH3 n O CH3 CH3 O CH3

Turunan Antrakuinon
8 x C2 O O O O C O O O O HO CH3 O Endokrosin OH O OH CH3 OH OH O OH CO2H

HO O Emodin

CH3

Biosintesis asam poli--ketokarboksilat

COOH CH3COOH CH3CO SCoA
CO2

CH2

CO

SCoA

Asetil Ko-Enzim A

Malonil Ko-Enzim A

CH3 C S
COOH

O CoA

O CH2 C CH2

O C CH2

O C

O
CH2CO SCoA

O SCoA

CH3CCH2C

SCoA

Asetoasetil Ko-Enzim A

O CH3 C CH2

O C CH2
n

O C CH2

O C OH Poliketida

Asam poli--ketokarboksilat

Reaksi-reaksi Sekunder dan Siklisasi ; Aldol Claisen Laktonisasi Esterifikasi Alkilasi Oksidasi Reduksi Dekarboksilasi

Claisen Laktonisasi Esterifikasi

Kondensasi intramolekuler asam poli--ketokarboksilat

R (a) O COOH O O COOH HO OH

(a)
O R C CH2 O C CH2 O C CH2 O C OH

Asam orselinat (R=CH3)

(b)

O (b) R O

O R O

OH

HO

OH

Asil Floroglusinol

R = CH3-(COCH2)n- ; n = 0, 1, 2, (a) Kondensasi Aldol (b) Kondensasi claisen Kondensasi aldol sering pula terjadi antara gugus metilen dan gugus karbonil yang terletak di bagian tengah dari rantai poliasetil, menghasilkan senyawa-senyawa polisiklik, seperti amodin dan endokrosin dan turunan-turunan lain.

O O O

O O

O O

O OH CH3 OH

OH

OH

O C OH

Oktaasetil

CH3

OH

OH

OH

OH

O C OH

OH O Emodin

CH3

OH O Endokrosin

CH3

O OH O O

(C) O H O H

-piron
(C)
O O O O CH2 C OH O O C H O H R O OO R O O C O O

R C CH2 C CH2 C

(d)

O O O R R O H O H C OH

OH

OH

(d)
R O

CO2H

HO

-piron

Kromon

R = CH3-(C-CH2)-n ; n = 0, 1, 2,

SIFAT-SIFAT DAN SINTESA FENILPROPANOID DAN POLIKETIDA

A. Reaksi dan Sintesa Turunan Sinamat
H O H OR RO trans - sinamat C O

cis - sinamat Ditemukan secara luas di alam, terutama sekali turunan hidroksisinamat, seperti pkumarat, kafeat, ferulat dan sinapat, senyawa-senyawa ini bisa ditemukan dalam bentuk ester Mudah dideteksi dengan kromatografi kertas, noda-nodanya memberikan fluororesensi berwarna biru atau hijau di bawah sinar ultra violet. Intensitas warna dapat ditingkatkan bila diperlakukan dengan uap amoniak. Ditemukan di alam, ikatan rangkap olefin pada umumnya mempunyai konfigurasi trans yang lebih stabil daripada cis. Akan tetapi, konfigurasi ini dapat diubah dari yang satu menjadi yang lain, isomerasi dapat terjadi selama proses pemisahan. Oleh karena itu, turunan sinamat yang dipisahkan dari jaringan tumbuhan lazimnya adalah campuran keseimbangan dari kedua isomer tersebut. Dapat diidentifikasi dari spectrum ultra violet, yang mempunyai serapan maksimum pada panjang gelombang sekitar 245nm dan 320nm. Senyawa-senyawa ini dalam suasana basa, memperlihatkan perpindahan serapan maksimum didaerah ultra violet ke panjang gelombang yang lebih besar. Senyawa-senyawa turunan sinamat dapat disintesis dengan reaksi Perkin, yakni kondensasi aldol antara aldehid aromatic yang sesuai dan anhidrida asam karboksilat dengan adanya garam natrium dari asam tersebut sebagai katalis.
O O C H CH3 C CH3 C O O
CH3COONa 170

CH

CHCOOH

CH3COOH

Pada reaksi ini, kondensasi terjadi antara gugus karbonil dari aldehid aromatic dan gugus metil aktif dari anhidrida asam. Sedangkan fungsi katalis adalah untuk membentuk anion dari gugus metil aktif tersebut. Mekanisme dari sintesis Perkin :

O CH3 C O

O C CH3 CH3COO CH2

O C

O O C CH3 CH3COOH

O C H

O CH3 C O CH3 C O CH3COOH OH O CHCH2COOCOCH3

CH

CH

COOCOCH3

H2O

CHCH2CO

O COCH3

CH3COO

CH
-

CHCOOH

CH3COOH

Turunan sinamat dapat pula disintesis menggunakan reaksi Knoevenagel, yakni kondensasi aldol antara suatu aromatic aldehid yang sesuai dengan asam atau ester malonat, dengan adanya katalis basa. Reaksi secara umum adalah :
COOH
HO2C CH2 basa COOH

C COOH

CO2

CH CHCOOH

O C H COOH CH
HOOCCH2C OOC2H5 basa

Asam Sinamat

COOC2H5
CO2

C COOC2H5

Etil Sinamat

Cara lain untuk mensintesis senyawa-senyawa turunan sinamat ialah kondensasi aldol antara aldehid aromatic yang sesuai dengan ester asetat dengan adanya basa, contoh :

O C H
Benzaldehid Etil Asetat Etil Sinamat

O C CH3CO2C2H5
C2H5ONa

OC2H5

B. Reaksi dan Sintesis Turunan Kumarin

Kumarin

O H
Br2

O
H2 3 kat

O H

Br

Br

H H CH3

CH3

CH3 CH3
Kumarin adalah turunan benzopiranon yang terpenting. C=C pada posisi 3,4 mempunyai sifat olefin yang dapat direaksikan sesuai dengan sifatsifat olefin biasa. Misalnya reaksi adisi : Hidrogenasi berkatalis Bromisasi oleh Br2 Reaksi Diels-Alder, dimana kumarin sebagai dienofil

Senyawa-senyawa turunan kumarin bersifat sebagai basa lemah, sehingga membentuk garam benzopirilium dalam larutan asam kuat. Atom oksigen karbonil dari kumarin berfungsi sebagai donor.
.. O .. O HCl + OH .. O + OH

Kumarin + O

..

OH Cl-

Garam benzopirilium

Distribusi electron dari kation yang dihasilkan dapat dinyatakan oleh beberapa alternative seperti ditunjukkan diatas, maka sifat aromatic dari garam benzopirilium adalah lebih besar dari kumarin semula. Kumarin juga adalah suatu lakton (ester siklik). Oleh karena itu, kumarin larut dalam basa menghasilkan garam dari asam-asam kumarinat. Asam-asam kumarinat bebas, yang mempunyai ikatan rangkap dengan konfigurasi cis, tidak dapat dipisahkan dari garamnya karena akan segera bersiklisasi kembali menghasilkan kumarin. Bila kumarin diperlakukan dengan basa dalam jangka waktu yang lama, ikatan rangkap akan berisomerisasi menghasilkan asam-asam kumarat dengan konfigurasi trans. Asam-asam kumarat ini dapat dipisahkan karena tidak mudah bersiklisasi menjadi kumarin olah asam. Dalam kondisi yang kuat, kumarin bereaksi dengan basa yang menyebabkan terjadinya penguraian, menghasilkan asam-asam salisilat. Reaksi ini dapat digunakan untuk menetapkan struktur kumarin, bila turunan salisilat yang dihasilkan dapat diketahui strukturnya.

OHH+

OOH

OH H

OH

O C OH

basa

H Anion Kumarinat (cis)

OH COOH Asam salisilat COOH H Asam kumarat C O-

OH

H+

OH

H O

Senyawa-senyawa turunan kumarin dapat disintesa dengan cara laktonisasi dari asamasam cis-o-hidroksi sinamat. Akan tetapi, asam-asam ini tidak dapat disintesis dengan cara-cara biasa yang berlaku untuk turunan sinamat, seperti reaksi Perkin dan reaksi Knoevenagel. Sebagaimana diketahui, kedua reaksi ini menghasilkan asam-asam trans sinamat yang dapat menjalani laktonisasi. Salah satu cara untuk mengatasinya ialah membentuk senyawa kumarin langsung di dalam campuran reaksi, sebelum pemisahan asam trans-sinamat.

H Knoevenagel O OH O OH OH C H 0-hidroksi benzaldehid O O

H O C O C O CO2H O O

CH2

C C

OH - CO2

Kumarin

O Perkin (CH3CO)2O C H

O CH3 O

Umbeliferon atau 7-hidroksikumarin adalah senyawa yang banyak ditemukan dalam berbagai tumbuhan. O OH C HO O HO O H OH C O H2SO4 + CH2 0 170 C C O H OH H Resorsinol

H HO O O HO O

H O C O H OH H

H Umbeliferon