REVISIN

Trombofilias y trombosis venosa profunda

Thrombophilia and deep vein thrombosis
Departamento de Ciruga Facultad de Medicina Universidad de Salamanca Gmez Castro S. Lozano Snchez F. S. Alberca Silva I. Lpez Snchez M. L. Gmez Alonso A.

RESUMEN
En esta publicacin los autores presentan: primero, una actualizacin del tema. Despus de una introduccin, se expone el concepto y las caractersticas de las trombofilias, una clasificacin de las mismas y se pormenoriza el estudio de la antitrombina III y del sistema de la protena C, de los factores V y II, la hiperhomocistenemia y del sndrome antifosfolpido. Asimismo se presentan las asociaciones posibles de diversas situaciones tromboflicas. El segundo apartado destacado son las consideraciones prcticas del tema expuesto. Y finalmente, se expone la experiencia de los autores. Palabras clave: Trombosis venosa profunda, enfermedad tromboemblica venosa, trombofilias. Gmez Castro S, Lozano Snchez F S, Alberca Silva I, Lpez Snchez M L, Gmez Alonso A Trombofilias y trombosis venosa profunda Mapfre Medicina, 2002; 13: 53-62

ABSTRACT
This paper first includes an update on the subject. After an introduction, the authors discuss the concept and characteristics of thrombophilias and their classification, and make a detailed study of antithrombin III and the protein C system, factors V and II, hyperhomocysteinemia and the antiphospholipid syndrome. The potential associations of various thrombophilic conditions are also discussed, as well as practical considerations about the subject. Finally, the experience of the authors is discussed. Key words: Deep vein thrombosis, venous thromboembolic disease, thrombophilia. Gmez Castro S, Lozano Snchez F S, Alberca Silva I, Lpez Snchez M L, Gmez Alonso A Thrombophilia and deep vein thrombosis Mapfre Medicina, 2002; 13: 53-62

Correspondencia: Francisco S. Lozano Snchez Departamento de Ciruga Facultad de Medicina Universidad de Salamanca Avda. Alfonso X Sabio, s/n 37007 Salamanca E-mail: lozano@gugu.usal.es

Fecha de recepcin: 20 de agosto de 2000

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INTRODUCCIN Entendemos por enfermedad tromboemblica venosa (ETV) al proceso caracterizado por la coagulacin de la sangre en el interior de las venas (trombosis) junto a la posible consecuencia del desprendimiento, desplazamiento y fijacin en el pulmn de la totalidad o de un fragmento del cogulo (embolia). As ponemos en evidencia el importante carcter evolutivo de la trombosis de las venas profundas (TVP), llamando la atencin sobre el hecho, a veces fatal, de la embolia pulmonar (EP). Dicho de otro modo, la ETV une conceptualmente la TVP con su ms peligrosa eventualidad clnica, la EP. La ETV es la tercera causa de mortalidad cardiovascular tras la cardiopata isqumica y los accidentes cerebrovasculares. Su permanente actualidad radica en: 1) su frecuencia, 2) la citada gravedad (EP fatales), 3) secuelas (sndrome postrombtico y/o restriccin del rbol pulmonar), y 4) sus implicaciones socioeconmicas. Desde el ao 1856 se consideran situaciones favorecedoras de TVP los factores descritos por Virchow: parietal, hemodinmico y sanguneo. Sin embargo, los actuales conocimientos los enfocan de una forma muy distinta. En principio hay que destacar la gran interrelacin entre todos ellos (etiologa multifactorial). El presente trabajo revisa el factor sanguneo a travs del estudio de las trombofilias.

Las trombofilias congnitas, las de mayor inters actual, se definen como una especial tendencia gentica a la trombosis. Pueden existir formas hereditarias/familiares. Una definicin ms exacta de trombofilia congnita sera aquella que contempla la mutacin especfica de genes que codifican diferentes protenas implicadas en el sistema hemosttico. Las caractersticas de las trombofilias congnitas son: Trombosis venosa (> 90% de los casos). Es posible la trombosis arterial. Frecuente aparicin a edades tempranas (< 45 aos). Episodios de repeticin (> 50%). Historia familiar de trombosis. Localizaciones inusuales de las trombosis (por ejemplo, mesentrica). Intensidad desproporcionada al estmulo. Otras condiciones asociadas con trombofilias familiares son: Necrosis cutneas asociadas a anticoagulantes orales. Prpura fulminans (neonatos). Prdidas fetales recurrentes (por trombosis de la placenta). La clasificacin de las trombofilias es: a) Genotpicas/fenotpicas: dficit antitrombina III (descrito en 1965); dficit de protena C (1980); dficit de protena S (1981); resistencia a la protena C activada (fenotipo) (1993); hper-homocisteinemia (1994); factor V Leiden (1994); factor II 20210 A (1996); factor V Cambridge (1998); factor V Hong-Kong (1998). b) Fenotipo dudoso (alteraciones del): fibringeno, plasmingeno, coofactor de la heparina, PAI y tPA, EPI. c) Adquirido: sndrome antifosfolpido.

ESTADO ACTUAL DEL TEMA: TROMBOFILIAS En un libro publicado por nosotros sobre la ETV (ao 1991) (1) decamos: existe un listado de raros trastornos hereditarios que a travs de la hipercoagulabilidad predisponen a la ETV. En el momento actual las cosas han cambiado tanto que los factores genticos pueden estar implicados en la patogenia, de al menos, el 30% de las TVP (2). En la dcada de los ochenta, el 55% de nuestras TVP eran catalogadas como idiopticas. Hoy sabemos que muchas de esas se relacionan con situaciones de trombofilia. Estos nuevos conocimientos estn obligando a modificar nuestra conducta profilctica (primaria o secundaria) ante la ETV. El concepto de trombofilia es una especial tendencia a la trombosis. Puede ser congnita o adquirida.
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Antitrombina III y sistema de la protena C La formacin de la trombina (protena que forma el cogulo) est modulada por la accin de diversas protenas naturales, que actan como inhibidores fisiolgicos de la coagulacin: antitrombina III o cofactor de la heparina, protena C y su cofactor la protena S. Tambin el sistema reticuloendotelial y la trombomodulina contribuyen a reducir la trombina circulante. Las denominadas antitrombinas (AT) son glicoprotenas que inhiben la coagulacin sangunea. Se han descrito al menos seis, siendo la prin58

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cipal la AT-III con idntica actividad al cofactor de la heparina y que acta a distintos niveles por unin con la heparina. Un dficit de AT-III (ausencia por error innato del metabolismo o falta de su funcin aunque est presente en el plasma como protena aberrante) puede dar lugar a cuadros de trombosis. El dficit de AT-III en homozigotos es incompatible con la vida. Al igual que la AT-III, el sistema de la protena C (y su cofactor la protena S) tambin son inhibidores fisiolgicos de la coagulacin (Figura 1). Su dficit ocasiona trombosis. Tambin se relacionan con las necrosis cutneas inducidas por anticoagulantes orales. En neonatos homozigotos, su dficit ocasiona la temida Prpura fulminans. De forma muy resumida se puede decir que existen varios tipos de alteraciones: AT-III (I-clsica, II-RS, II-HBS y II-EP), protena C (I-clsica y IIvariantes) y para la protena S (tipos I-clsica, II y III). Una revisin de la literatura (31 estudios), efectuada por Van den Belt y cols (1997), presenta los siguientes resultados: 1) baja prevalencia de estas trombofilias; 2) alta relacin con la aparicin de TVP (media del 47,2%), y 3) elevada recurrencia de TVP (media del 64%) (Tabla I). En este mismo orden de ideas, la trombomodulina (protena de membrana, expresada sobre las clulas del endotelio vascular) acta como cofactor de la trombina en la activacin de la protena C y cuyo papel es importante en el proceso de la coagulacin (Figura 1). Es evidente que la funcin anticoagulante del sistema de la protena C es bsico en la prevencin de la ETV, por ello una supuesta alteracin de este cofactor con dficit en su funcin o una expresin gentica reducida o

inadecuada podra constituir una anomala favorecedora de TVP. Aunque raros, existen portadores homozigotos con mutaciones del gen de la trombomodulina (4).

Factor V El factor V (Figura 1) es una cadena glicoprotica de 2.196 aminocidos, que presenta una organizacin en varios dominios (A1-A2-B-A3-C1C2). La trombina activa el factor V (factor Va) al actuar en tres posiciones: 709, 1018 y 1545. La protena C activa acta sobre el factor Va sobre las posiciones 306, 506 y 679, para inducir inactivacin del mismo (factor Vi) (Figura 2). En el ao 1993 se describe la resistencia a la protena C activa RPCa (fenotipo) y un ao ms tarde se conce la alteracin gentica ms frecuente relacionada con dicha resistencia (factor V Leiden). En la actualidad, la RPCa es considerada como el factor tromboflico con mayor implicacin en la ETV (5) (Tabla II).

TABLA I. Dficit de antitrombina III, protena C o S y episodios de TVP*

Dficit N. estudios Frecuencia de TVP Recurrencia AT-III PC PS 17 18 16 39,3% 58,0% 53,8% 66,7% 72,4% 56,0%

* Modificado de Van den Belt y cols (1997).

XI

XIa IX

VIIa FT

SISTEMA PROTENA C

VIII

IXa VIIIa Ca PL
Complejo Xasa

VIII VIIa FT

X Xa Va Ca PL
Complejo protombinasa

V VI PCa Trombomodulina PS PC

Protombina Trombina

Figura 1. Esquema de la coagulacin y del sistema de la protena C.

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709 1018

1545 B A3 C1 C2

Factor V
A1 A2 305 506 679

Activacin (trombina) : Ca2+ : Inactivacin (PCa)

Factor Va

Factor Vi : Ca2+ :

Figura 2. Activacin e inactivacin del factor V (modificado de Dahlbck y cols, 1996).

TABLA II. Frecuencia de diferentes estados tromblicos*

Defecto Resistencia PCa/factor V Leiden Protrombina 20210 A Dficit protena C Dficit protena S Dficit antitrombina III Disfibrinogenemia Mutaciones trombomodulina
* Makris y cols, 1997.

Poblacin Poblacin sana (%) con TVP (%) 3-6 1-2 0,2 0,1 0,02 < 0,01 < 0,01 20 06 03 1-2 01 < 0,1 < 0,1

en el gen del factor V, debido a una transicin de G por A en el nucletido 1691 (G1691A) en el exn 10, que ocasiona una sustitucin del aminocido arginina por glutamina en la posicin 506 (Arg 506 --- > Gln). Es lo que conocemos como factor V Leiden y que constituye la alteracin gentica que ms frecuentemente contribuye a un estado de trombofilia. Se produce as una sntesis anmala del factor V resistente a la degradacin por la protena C y se genera un estado de hipercoagulabilidad. Ello supone un riesgo entre 5-10 veces para sufrir una TVP en pacientes heterozigotos, aun en ausencia de otros factores. Como luego ampliaremos, la presencia de otros factores predisponentes a ETV (adquiridos o congnitos) aumenta an ms el riesgo. El tipo de herencia de esta alteracin es autosmico dominante, habindose identificado individuos homozigotos (una de cada 5.000 personas) cuyo riesgo de TVP es 91 veces superior a la poblacin normal (7, 8) (Figura 3). Tambin es necesario conocer como existen diferencias raciales en la incidencia de la RPCa (factor V Leiden). Esta alteracin es ms prevalente en la raza caucasiana (5,27%), respecto de la hispana (2,21%), nativa americana (1,25%), afroamericana (1,23%) o asitica (0,45%). Por otro lado, no existen diferencias entre ambos sexos entre caucasianos (9). Indudablemente ello comporta implicaciones prcticas para decidir la deteccin de esta anomala.

Factores Cambridge y Hong Kong Si bien la mayora de las veces, el responsable de la RPCa es una anomala gentica, un 15% de todos los casos no se deben a mutaciones. Otras circunstancias como el embarazo, el puerperio, la toma de anticonceptivos orales o la presencia de valores elevados del factor VIII (von Willebrand), que actan como procoagulantes, pueden ser responsables de esta resistencia a la PCa. Sin embargo, slo en un 16% de los casos no se conoce el factor responsable (6). Generalmente, la resistencia a la protena C se asocia a diversas mutaciones genticas: factor V Leiden, factor V Cambridge (Willianson, 1998), factor V Hong Kong (Chan, 1999) y futuras mutaciones por describir. La sntesis del factor V es codificada por un gen del cromosoma 1. Son dos nuevas mutaciones del factor V, recientemente descritas en pacientes con TVP. La primera (Cambridge) consiste en una transicin G

Sin TVP (%) 100 Normal 80 60 40 Homozigotos 20 0 20 40 60 80 Edad Heterozigotos

Factor V Leiden En la mayora de los casos en que se detecta una RPCa, sta es debido a una mutacin puntual
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Figura 3. Pacientes libres de TVP (%) segn la edad, portadores/no portadores del factor V Leiden (Dahlbck et al., 1996).

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por C en el nucletido en posicin 1091 y es responsable del cambio del aminocido arginina por treonina en la posicin 306 (Arg 306 ---> Tre). La segunda (Hong Kong) en la transicin A por G en el nucletido en posicin 1090, en el exn 7 del gen del factor V, producindose esta vez el cambio del aminocido arginina por glicina en la posicin 306 (Arg --- > Gli). Los hallazgos del estudio de Franco y cols (10) no apoyan el hecho de que estas mutaciones del gen del factor V constituyan factores de riesgo para presentar ETV.

Factor II La protombina (factor II) es codificada por un gen localizado en el cromosoma 11. La mutacin del gen de la protombina (extremo 3, no traducido) consiste en el cambio de la guanina por adenosina en el nucletido 20210 (G20210A). Ello conlleva aumentos de hasta un 30% de protombina circulante, la cual como sabemos es precursora de la trombina o protena encargada de la formacin del cogulo. Su incidencia es del 2% en sanos, del 6% en trombosis no seleccionadas y del 18% en trombosis familiares. La presencia de esta mutacin incrementa por tres el riesgo tromboemblico. Este incremento es superior a cinco en los pacientes con ETV recurrente (11). Respecto a las diferencias demogrficas se ha sugerido que la prevalencia de la protombina 20210A es casi el doble en el sur de Europa respecto a los pases nrdicos. Al igual que sucede con el factor V Leiden, existen datos contradictorios del papel de la mutacin 20210A de la protombina como factor de riesgo de trombosis arterial (8).

nifiesto que la asociacin est presente entre el 5,7-34,8% de los casos. En otro orden de cosas, recordar que la relacin entre arteriosclerosis precoz y HHC parece probada. Existen situaciones congnitas de HHC. La mutacin C677T del gen de la metilen-tetrahidrofolato-reductasa (MTHFR) ocasiona una modificacin del aminocido citosina por timina en el nucletido 677. Los portadores de esta anomala suelen desarrollar hiperhomocisteinemia (Figura 4). La prevalencia de homozigotos para MTHFR demostr un aumento de 2-3 veces el riesgo de TVP. En heterozigotos la presencia de esta mutacin no aumenta el riesgo de TVP, ni tan siquiera en los pacientes con factor V Leiden o mutacin del gen de la protombina (13). Desde un punto de vista profilctico-teraputico es importante saber cmo la administracin de suplementos de cido flico y de vitamina B12 contribuye a la disminucin de los valores de homocistena en sangre (14).

Sndrome antifosfolpido El sndrome antifosfolpido primario (origen desconocido) o secundario a enfermedad sistmica o autoinmune, especialmente lupus eritematoso sistmico, se caracteriza por inducir trombosis arteriales y/o venosas, trombopenia y prdidas fetales, junto a la deteccin de anticuerpos antifosfolpidos. Los anticuerpos antifosfolpidos (aPL) son inmunoglobulinas preferentemente de tipo IgG, que se dirigen frente a los fosfolpidos de carga negativa (cardiolopina, fosfatildilserina, etc.). Los aPL

Tetrahidrofolato METIONINA

Hiperhomocistinemia (HHC) La frecuencia de HHC en la poblacin normal es del 5% y en la poblacin con TVP del 10%. Despus del factor V Leiden y las altas concentraciones de factor VIII sera la alteracin ms prevalente. Al parecer, los pacientes con valores elevados de homocistena en ayuno (con valores superiores a dos derivaciones estndar respecto de la poblacin normal) tienen una probabilidad tres veces mayor de presentar un episodio tromboemblico. Un metaanlisis realizado por Ray (12) en seis estudios en que relacionan HHC y TVP puso de ma61

5, 10-metilen tretahidrofolato *

B12 HOMOCISTENA

5, 10-metilen tretahidrofolato REMETILACIN

B6 CISTATIONINA

CISTENA * Mutacin C677T del gen * de la MTHFR TRANSULFURACIN

Figura 4. Homocisteinemia. Metabolismo de homocistena.

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pueden ser detectados por mtodos coagulomtricos, de floculacin o ELISA, y para reaccionar contra los citados fosfolpidos precisan de un cofactor (soporte proteico). El primero de estos cofactores (descubierto en el ao 1990) fue la beta2-glicoprotena (Figura 5). Posteriormente, otras estructuras proteicas como la protombina, o incluso las protenas C y S, han sido descritas como posibles cofactores fosfolpidos; incluso, el factor XII quiere incorporarse a este grupo de cofactores (15). Estos ltimos hallazgos han desencadenado un nuevo debate: el dficit de factor XII constituye otro factor de riesgo trombtico? La presencia de aPL no slo incrementa el riesgo de trombosis; la presencia de anticuerpos anticardiolipina a los seis meses de un episodio tromboemblico venoso predice un elevado riesgo de recurrencia y de muerte (16). El riesgo de recurrencia aumenta progresivamente con el ttulo de anticuerpos. El sndrome aPL generalmente es una situacin de trombofilia adquirida, pero tambin pueden existir implicaciones genticas (Figura 5), donde existe una mutacin del gen de la GPI (presente en los portadores del alelo APOH*3w), en donde se produce la sustitucin de un aminocido (Trp316 --- > Ser) que podra modificar este punto de unin a los fosfolpidos, lo cual slo sucede en los homozigotos, ya que en los heterozigotos hay suficiente concentracin de GPI no mutada para permitir la unin a los fosfolpidos y permitir la aparicin de anticuerpos anti-B 2-glicoprotena (17).

como la interaccin gen-gen propio de los individuos homozigotos incrementa el riesgo de trombosis (x 80) frente a los heterozigotos (x 7). Algunas situaciones en homozigotos son incluso ms graves: incompatible con la vida (dficit de AT-III) o purpura fulminas en neonatos (dficit protena C o S). 2. Combinaciones genticas: si cada trombofilia gentica presenta un determinado riesgo de trombosis, es lgico pensar que la asociacin de varias de ellas incremente an ms el riesgo. La Figura 6 representa este hecho (7). La asociacin factor V Leiden y la deficiencia de protena S hace que pocos portadores de ambas alteraciones queden libres de episodios trombticos a lo largo de su vida. Es posible cualquier tipo de asociacin (18). Su conocimiento es importante para realizar un correcto diagnstico y as poder tomar las mejores decisiones profilcticas. Veamos algunos ejemplos: Como no todos los pacientes portadores del factor V Leiden presentan complicaciones tromboemblicas, se sugiere que existen otros factores de riesgo gentico adicionales en los portadores sintomticos, como la mutacin de la protombina o del gen de la MTHFR (hiperhomocisteinemia). El estudio de Tosetto y cols (19) es concluyente en este sentido. En igual direccin, Souto y cols (11) observan como el 55% de sus pacientes con mutacin del gen de la protombina presentan otras alteraciones asociadas, principalmente el factor V Leiden y los anticuerpos anticardiolipina. La presencia conjunta de la mutacin del factor V y del gen de la protombina aparece en el 1 de la poblacin en general y en el 1-5% de los pacientes con TVP. Los pacientes con un primer

Asociaciones 1. Interaccin gen-gen (homozigotos): ya hemos mencionado, a propsito del factor V Leiden,

Anticuerpos antifosfolpido: Coagulomtricos = anticoagulante lupico Floculacin = serologa lutica reagnica falsamente post. ELISA = anticuerpos anticardiolipina

Sin TVP (%) 100 80 FV 60

Fosfolpidos de carga negativa (cardiolipina, fosfatidilserina, etc.) + Soporte proteico (B2-glicoprotena I o GPI)*
* Mutacin en el gen de la GPI (alelo APOOH+3w) * Slo se manfiesta en homozigotos

40 PS 20 FV + PS 0 20 40 60 80 Edad

Figura 5. Actuacin de los anticuerpos antifosfolpidos.

Figura 6. Pacientes libres de TVP (%) segn la edad, en presencia de factor V Leiden ms/menos dficit de protena S (Dahlbck et al., 1996).

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episodio de TVP heterozigotos con ambas alteraciones presentan un elevado riesgo de recurrencia de la TVP y son candidatos a tratamiento anticoagualnte de por vida (20). 3. Interaccin gen-factor ambiental: una tercera asociacin seran factores genticos y ambientales. Son ejemplos tpicos la asociacin trombofilia y embarazo/puerperio o con la ingesta de anticonceptivos orales. La ETV representa la principal causa de mortalidad en la mujer embarazada. El riesgo de ETV durante el embarazo en las mujeres con trombofilia vara entre el 32-44% en las portadoras de un dficit de ATIII, entre 3-10% en el dficit de protena C y entre 0-6% en la protena S. Un 78% de las mujeres embarazadas que presentan una TVP es resistente a la protena C activada, y en un 46% el estudio del genotipo corresponde a un factor V anmalo (Leiden). Sin embargo, no se recomienda de forma rutinaria el cribado de trombofilia en las mujeres embarazadas, estando nicamente justificado en caso de historia familiar o personal de trombosis (21). Igualmente la ingesta de anticonceptivos orales ante la presencia de factor V Leiden supone un elevado riesgo de TVP (Tabla III) (22). Son posibles otras asociaciones: genticas (por ejemplo, factor V Leiden) y ambientales (edad avanzada, ciruga, traumatismos, etc.) (18). En conclusin, individualmente cada factor posee una diferente intensidad desencadenante de trombosis, que en ocasiones puede ser muy moderada. La asociacin con otros factores, bien sean genticos o ambientales, muchas veces ser transcendental.

fermedad (prevalencia de diferentes trombofilias) se plantean dos problemas: 1) identificacin de los grupos de riesgo y, en caso positivo y 2) medidas preventivas a adoptar: primarias y secundarias. En este sentido, la mayora de autores consultados estn ms de acuerdo en primar una adecuada tromboprofilaxis en situaciones de riesgo, que un cribado sistemtico de la poblacin. En principio parece un problema del coste: las determinaciones tromboflicas (genticas) son ms caras que las heparinas de bajo peso molecular. Por ello, es preciso disear estrategias con un aceptable coste-beneficio. 1. pregunta: Cundo investigar la existencia de trombofilias? En nuestra opinin, creemos muy recomendable la investigacin en las siguientes situaciones: a) Pacientes: 1) primer episodio supuestamente idioptico, 2) TVP recurrente, 3) edad < 45 aos, 4) historia familiar de trombosis. En todas estas situaciones la rentabilidad es muy alta. b) Poblacin general/sana: slo si existen antecedentes familiares documentados de trombofilia. No se recomienda de forma rutinaria la bsqueda de trombofilias en las mujeres embarazadas. Durante el embarazo slo est justificada la bsqueda de trombofilias en caso de historia familiar o personal de trombosis o tras un episodio trombtico durante un embarazo previo. En estas situaciones hasta un 50% de las mujeres presentan algn defecto tromboflico. 2. pregunta: Qu trombofilias investigar? Dado que la RPCa es la anomala ms frecuente, parece lgico que el primer paso en la investigacin de una trombofilia sera determinar sta mediante mtodos coagulomtricos, ms econmica que la deteccin gentica de la anomala del factor V por reaccin de la cadena de la polimerasa. No obstante, si se desea hacer una correcta identificacin del riesgo, es importante recordar la asociacin RPCa con otros factores genticos. Nosotros en las situaciones anteriormente indicadas solicitamos: RPCa (factor V Leiden), factor II 20210, anticuerpos antifosfolpidos, niveles de AT-III, niveles de protena C y S y ms recientemente de homocistena. 3. pregunta: Profilaxis primaria = evitar un primer episodio de TVP? Los pacientes con conocida trombofilia deben recibir profilaxis antitrombtica en situaciones de riesgo sobreaadido (ciruga, traumatismo, etc.). Contraindicar la ingesta de anticonceptivos orales en mujeres con alteraciones tromboflicas.
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CONSIDERACIONES PRCTICAS Dada la magnitud del problema (consecuencias de la ETV) y conocida la distribucin de la enTABLA III. Riesgo de TVP, anticonceptivos orales y factor V Leiden*
Grupo Contraceptivos orales FV Leiden heterozigoto FV Leiden heterozigoto + CO FV Leiden homozigoto FV Leiden homozigoto + CO
* Weiss, 1999.

Riesgo relativo de TVP 4-8 107 30-50 180 100

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4. pregunta: Profilaxis secundaria = evitar recidivas? Despus del episodio agudo (TVP) y ante la presencia de un factor de riesgo trombtico constante, como son las anomalas en los sistemas fisiolgicos del control de la hemostasia, parece de sentido comn prolongar la anticoagulacin, incluso de forma indefinida. La decisin sobre la duracin del tratamiento anticoagulante se sustenta siempre en la tasa de complicaciones (hemorrgicas) y de recurrencia. Las recomendaciones respecto a la intensidad y duracin de la anticoagulacin, despus de una TVP, en los pacientes portadores de factor V Leiden (la alteracin ms frecuente) no son claras. En general ante una trombofilia conocida debemos prolongar ms de seis meses la anticoagulacin oral. Ms difcil de precisar son las situaciones de tratamiento indefinido (de por vida); stas pudieran ser: Pacientes con trombofilia conocida y ms de dos episodios de TVP. Pacientes con trombofilia conocida (homozigoto) y slo un primer episodio de TVP. Pacientes con un primer episodio de TVP con dos alteraciones genticas (heterozigotos) y que, por tanto, presentan un elevado riesgo de recurrencia de la TVP.

Impacto de la aparicin de la RPCa Entre 1993 (conocimiento de la RPCa) y 1995 estudiamos el impacto de una nueva trombofilia: RPCa (25). Sobre 73 TVP de causa inexplicable (idiopticas), encontramos 14 pacientes con RPCa (19,2%). Pasar del referido 4,4% al 19,2%, motivo nuestro inters por el estudio de las trombofilias. En resmen: relevancia clnica de la RPCa. Se inicia la carrera investigadora sobre las trombofilias.

Se incrementa el listado de trombofilias. Alteraciones genticas Conjuntamente con el Servicio de Hematologa de nuestro hospital continuamos atentos a la bibliografa y observamos cmo se incrementaba el listado de trombofilias (aparicin del factor V Leiden en 1994 y del factor II 20210 en 1996). A partir de 1996 realizamos varios estudios, comunicados en nuestro Congreso Nacional de la especilidad (XLIV Jornadas Angiolgicas Espaolas, 1998) y otra publicacin (26). a) Objetivo: analizar la incidencia de alteraciones genticas en pacientes con ETV: en 96 pacientes consecutivos con ETV estudiamos la variacin del gen de la protombina (G/A en posicin 20210) y su asociacin con el factor V Leiden. En este grupo de pacientes, la prevalencia del FV Leiden (la forma ms frecuente de RPCa) y del FII210210 fue del 15,6% y 11,5%, respectivamente, superior a la observada en los controles (3%). Observamos una asociacin en el 2,1% de los pacientes. Tambin se realiz un estudio a familiares, que expondremos posteriormente. Conclusin: importancia de la gentica en las trombofilias, llamando la atencin a la herencia de estas alteraciones (formas familiares). b) Objetivo: analizar la incidencia de diversas causas de trombofilia en pacientes con ETV: 167 pacientes diagnosticados de ETV de forma consecutiva (menores de 50 aos). Se excluyeron aquellos pacientes con patologa de base (neoplasias, hepatopatas, infecciones y enfermedades autoinmunes). Se examinan muestras citratadas de paciente con al menos un episodio de ETV (en perodo libre de anticoagulacin). Determinaciones fenotpicas (dficit ATIII, dficit de PC, dficit PS, RPCa, presencia de aPL) y genotpicas (existencia del FV Leiden y bsqueda de la mutacin FII.20210). Resultados (Tabla IV).

EXPERIENCIA PERSONAL En 1981 (23), comenzamos a ocuparnos de la ETV. Con respecto a las trombofilias, la primera comunicacin de nuestro grupo se realiz en 1991. A continuacin, exponemos de forma resumida las distintas investigaciones realizadas al respecto.

Antes del conocimiento de la RPCa En la dcada de los ochenta (24) estudiamos la incidencia de trombofilias en 204 pacientes diagnosticados de TVP. Slo nueve (4,4%) presentaban alguna alteracin hemosttica. En concreto el dficit de protena C en tres pacientes (1,5%), el dficit de protena S en otros tres (1,5%), la alteracin del plasmingeno en dos (1%) y la deficiencia de antitrombina III en uno (0,5%). En resumen, antes del conocimiento de la RPCa (1993), las trombofilias tenan poca relevancia.
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Trombofilias y trombosis venosa profunda

TABLA II. Situaciones de trombofilia en pacientes con TVP

Trombofilia aPL Dficit ATIII Dficit PC Dficit PS RPCa RPCa (FV Leiden) FII-20210 Negativos N. 11 13 13 13 56 22 16 75 % 06,6% 01,8% 01,8% 01,8% 33,5% (39,3% de RPCa) 09,6% 44,9%

100 100 90 90 80 80 70 70 60 60 50 50 40 40 30 30 20 20 10 10 0 0

Histrico 1991-1998

Idiopticas

Secundarias

Figura 7. Evolucin de la etiologa de la TVP con el conocimiento y desarrollo de las trombofilias.

TABLA V. Evolucin de la etiologa de la TVP Conclusin: en grupos seleccionados, la incidencia de alteraciones de la coagulacin conocidas que justifiquen episodios de TVP es superior al 50% (en nuestro estudio el 55,1%). La causa ms frecuente fue la RPCa (33,5%), si bien el FV Leiden slo se demostr en el 39,3%. En segundo lugar, el FII-20210, seguido de cerca por la presencia de aPL. Las deficiencias de ATIII, PC y S presentaron valores marginales. Todo ello conlleva consecuencias profilctica y teraputicas.
Grupo Alteraciones N. Idiopticos Secundarios sanguneas

Histrico* 200 110 (55,0%) 090 (45,0%) 06 1(3,0%) Estudio ** 436 175 (17,2%) 361 (82,8%) 92 (21,1%)
* 1987-1990; ** 1991-1998.

Nuestra ltima serie. Incorporacin de la homocisteinemia Alta presencia de alteraciones (FV Leiden y FII 20210) en los familiares estudiados. Aparicin de casos homozigotos (1,4 y 0,6% respectivamente). Asociacin de ambas alteraciones en el 1,1%, ninguno en asintomticos (familiares o controles) (Tabla VI). En 1999 hemos incorporado el estudio de la homociteinemia, los datos son muy preliminares y slo un caso sobre 25 pacientes ha dado positivo (4%).

Impacto de las trombofilias en la actual etiologa de las trombosis En 1998, estabamos convencidos del cambio del patrn etiolgico, del dinamismo de las trombofilias y del impacto de la gentica. Realizamos el estudio que a continuacin presentamos, comunicado en dos congresos nacionales de la especialidad (XI Reunin Nacional de Invierno de Ciruga Vascular, 1999; Congreso del ICS, 1999). Objetivo: valorar el impacto de las trombofilias en la etiologa de la ETV. Entre 1987-1998 incluimos 636 pacientes, divididos en dos grupos: a) control prospectivo en 200 casos (1987-1990), y b) estudio en 436 casos (1991-1998), de los que 167 ETV eran de etiologa clnica idioptica. Determinaciones: anticoagulante lpico (ACO lpico); dficit ATIII; dficit PC y PS; RPCa y existencia de FV Leiden; y bsqueda de la mutacin FII 20210. Los resultados se presentan en la Figura 7 y Tabla V. Conclusion: patrn etiololgico cambiante. Los casos idiopticos pasan del 55% al 17,2%.
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TABLA VI. Estudio genrico de tres poblaciones en relacin con dos trombofilias (pacientes con TVP, sanos y familiares de pacientes con trombofilia)*
FV Leiven +/ +/+ Pacientes (175) 12% 1,4% Controles (100) 14% 0%0 Familiares (47) 53% 4%,0
* Aos 1994-1999.

FII 20210 +/ +/+ 08,6% 0,6% 03%,0 0%,0 48,0% 0%,0

FV + FII +/ 1,1% 0%,1 0%,0

MAPFRE MEDICINA, 2002; vol. 13, n. 1

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S. Gmez, F. S. Lozano, I. Alberca, et al.

CONCLUSIONES El delicado equilibrio entre coagulacin y fibrinolisis se rompe en algunas situaciones debido a la presencia de determinados factores, unos ambientales y otros heredados (en ocasiones juntos), generando un estado de hipercoagulabilidad. La ETV es considerada, cada vez con mayor frecuencia, una enfermedad multignica. La bsqueda de nuevas mutaciones, en la prctica totalidad de protenas implicadas en el sistema hemosttico, est siendo muy activa y a buen seguro modificarn nuestro actual conocimiento. El conocimiento y manejo de las trombofilias presenta serias implicaciones diagnsticas, profilcticas, teraputicas e incluso mdico-legales.
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