CANCER DE ORIGEN PRIMARIO DESCONOCIDO Revisin de tema

ONCOLOGIA

NOVENO SEMESTRE

FUNDACION UNIVERSITARIA SAN MARTIN FACULTAD DE MEDICINA SAN JUAN DE PASTO MAYO DE 2011 CANCER DE ORIGEN PRIMARIO DESCONOCIDO

INTRODUCCION El cncer primario de origen desconocido (CPOD) comprende entre el 5 al 15% de los enfermos con entidades oncolgicas. El CPOD es una de las entidades heterogneas que incluyen una mayora de pacientes con tumores poco sensibles a los tratamientos actuales (solo se benefician de tratamiento paliativo de soporte) y una minora de casos tratables (potencialmente curables con tratamiento oncolgico adecuado). Los pacientes portadores de CPOD se presentan con deficiente capacidad funcional fsica o pobre estado clnico global, siendo habitual que la enfermedad tumoral invada mltiples sitios viscerales, con mayor frecuencia: hgado y pulmn, adems de metastatizar el sistema esqueltico. An con una exhaustiva bsqueda del tumor primario, este se diagnostica solamente en el 15 a 20% de los casos, comnmente enfermedades neoplsicas de pulmn y pncreas; es usual tambin, que los resultados teraputicos, utilizando quimioterapia generen reducida eficacia (bajas tasas de respuesta), sin incidir o prolongar la sobrevida, que habitualmente es de 3 a 4 meses. La prueba inicial para establecer el diagnstico de cncer es la evaluacin histolgica, considerndose posteriormente la localizacin del lugar de origen del tumor. Recientemente sin embargo, el tratamiento de algunos pacientes ha mejorado sustancialmente debido al advenimiento de tcnicas diagnsticas ms sofisticadas, que permiten la identificacin de subgrupos de cncer de primario desconocido pasibles, potencialmente de ser rescatados o controlados con tratamientos oncolgicos combinados, (ciruga, radio y/o quimioterapia). Esencialmente, a travs de mtodos patolgicos, bsicamente la inmunohistoqumica, se ha facilitado el reconocimiento, dentro de este grupo heterogneo de sndromes que constituyen el cncer de primario desconocido, de entidades quimiosensibles. Paralelamente, estrategias diagnsticas ms puntuales y limitadas, implementadas en reducidos lapsos, tambin han contribuido a definir con mayor precisin los subgrupos de cncer de primario desconocido, que presentan mayores tasas de respuesta teraputica y sobrevidas prolongadas. Por lo tanto, cualquier plan o rutina diagnstica debe focalizarse a documentar los subgrupos de cncer de primario desconocido, potencialmente tratables y

curables, por ejemplo: linfomas, tumores de clulas germinales extragonadales, cncer de mama-smil, cncer de ovario-smil y cncer de prstata-smil, y algunos carcinomas indiferenciados que remedan en su biologa, a tumores germinales ( entre otros sndromes), utilizando para este fin, los tests que brindan comnmente informacin de mayor relevancia. DEFINICION El COD se define como una lesin maligna confirmada histolgicamente, incompatible con un tumor primario en la zona de la biopsia, cuyo origen no se ha identificado, a pesar de una anamnesis cuidadosa, un examen fsico completo, estudios bsicos de laboratorio, radiografa simple de trax y estudios adicionales dirigidos por los hallazgos iniciales. EPIDEMIOLOGIA Y CONSIDERACIONES BIOLOGICAS Comprende el 3- 4 % de los tumores, tienen una incidencia de 7-12 * 100 000 habitantes por ao. Con una relacin 5:4, hombre: mujer, una edad media 65 aos. En nios son menos de 1 % de los tumores slidos diagnosticados. El 66 % reciben solo tratamiento de apoyo. Muchos estudios reportan en autopsia la localizacin del tumor en un 57% y un 25% sigue siendo un misterio posterior a la necropsia, solo 25 % llega a ser evidente en la vida. Un 60 % de los pacientes tienen dos rganos afectados en el momento de la presentacin y un 30 % ms de tres afectados. Las localizaciones ms comunes de tumor primario, son pulmn (20%) y pncreas (25%), otras posibles localizaciones a tener en cuenta son el tracto gastrointestinal (estmago, colon y recto), el tracto hepatobiliar y el rin; siendo mucho ms raros los de origen en mama, prstata y ovarios. Debido a la secuencia de eventos inducidos durante la carcinognesis puede haber metstasis clnicamente evidentes de tumores primarios microscpicos. Los sitios de metstasis ms frecuentemente son hgado, pulmn, hueso y pleura. Presentan una rpida progresin de los sntomas, con un crecimiento tumoral rpido y metstasis siguiendo un comportamiento nada frecuente. El pronstico es pobre, con una esperanza de vida de 3 a 6 meses, no ms del 15 % de los enfermos estn vivos a los 12 meses, posteriores al diagnstico, pero la supervivencia puede diferir en los subgrupos histolgicos. Se han revisado los casos diagnosticados de COD en Asturias en el quinquenio 1992-96 con el objetivo de describir sus caractersticas epidemiolgicas, las decisiones diagnsticas tomadas en estos pacientes y el grado de adecuacin de estas decisiones a un protocolo terico. CUADRO CLINICO

Los pacientes consultan por sntomas diversos, fatiga, prdida de peso, dolor, masas subcutneas y adenopatas. La presencia de adenopatas cervicales de un carcinoma escamoso suelen ser ms frecuentes en pacientes de edad media o avanzada. Si se encuentran en el tercio superior o medio es ms probable que el tumor primario este a nivel de cabeza y cuello, por lo que es necesario recurtir a una endoscopia de la nasofaringe, orofaringe, laringe, trquea, y esfago superior, con biopsia de las zonas sospechosas, si son de localizacin cervical inferior o supraclavicular (los depeor pronstico) hay que sospechar en un tumor infraclavicular, siendo el ms frecuente el cncer pulmonar oculto, por tanto,si las radiografas de trax y el examen de cabeza y cuello son normales estara indicado realizar una tomografa torcica. Si existen ganglios axilares en una mujer, se debe sospechar la presencia de una adenocarcinoma de mama ipsilateral oculta, por lo que esta indicado aplicar las tinciones de inmunoperoxidasas para los receptores de estrgeno y progesterona sobre el tejido ganglionar, conviene realizar una exploracin mamaria, una mamografa o ecografa mamaria. Si existen adenopatas inguinales de un tumor escamoso, es imprescindible explorar minuciosamente el rea genital y anorectal con biopsia de las zonas sospechosas. Masas en la lnea media, tales como adenopatas o masas mediastnicas y/o retroperitoneo, y niveles elevados de -HCG o AFP en el suero, en gente joven (<50 aos), sobre todo en hombres, hacen sospechar del sndrome de clulas germinales extragonadales. Si el paciente presenta dolor seo y se descubren lesiones que impresionan metstasis osteoblsticas en un varn de edad media o avanzada, se debe pensar en un adenocarcinoma de prstata metastsico. APROXIMACION DIAGNOSTICA En 1979 Stewart y Tattersall describieron las desventajas de una evaluacin general o pesquisa del tumor primigenio en los pacientes con metstasis de Adenocarcinoma de Origen Desconocido; estos autores desaconsejaban ya hace 24 aos la planificacin de programas diagnsticos extensos que incluyeran la evaluacin de reas que no expresaran manifestaciones clnicas. Existe hoy consenso acerca de la estrategia diagnstica inicial en el CPOD; la misma debe ser limitada y conservadora, o sea explorar nicamente las regiones que generan sintomatologa y concomitantemente, efectuar exmenes basales, comunes a todos los enfermos portadores del sndrome.

1. Revisin del material patolgico (determinacin o confirmacin del tipo histopatolgico del tumor de origen indeterminado). 2. Confeccin de historia clnica; examen fsico, que incluir tambin: examen mamario, pelviano y rectal. 3. Test de sangre oculta en materia fecal. 4. Radiografa de trax. 5. Test bioqumicos completos (a considerar marcadores biolgicos tumorales: CA125 o CA15,3 en mujeres, aFP y GCH en hombres y mujeres, PSA en hombres). 6. Tomografa computada abdomino-pelviana. 7. Mamografa en mujeres Igualmente algo muy importante para tener en cuenta es el reconocimiento de subgrupos de pacientes con tratamiento eficaz que la bsqueda exahustiva del tumor primario. El tumor primario se conseguira identificar, tras una amplia batera de pruebas diagnosticas, en una minora de las ocasiones y sin que ello modifique el pronostico y prcticamente carezca de implicaciones teraputicas, mas sin embargo es necesario realizar una limitada maniobras diagnosticas: Anamnesis y exploracin fsica: se presentara atencin a los sntomas que pudiera orientar a la localizacin del tumor primario. Debe incluir antecedentes personales, familiares y habitos txicos. Pruebas complementarias bsicas Laboratorio: deben realizarse hemograma, bioqumica sangunea, electroforesis srica, test de sangre oculta en heces y sistemtico de orina. El uso de una amplia batera de marcadores tumorales sricos no es aconsejable ya que no mejora las posibilidades pronosticas ni teraputicas. La determinacin de algn marcador puede valor orientativo si se gua por alguna sospecha diagnostica en funcin del tipo histolgico y la presentacin clnica. Pruebas de imagen: la realizacin de radiografa de trax y TAC abdominal puede identificar el tumor primario y completar el estudio de extensin de la enfermedad. En general no se recomienda la realizacin rutinaria de otras pruebas de imagen que no vaya dirigida segn datos recogidos en la historia clnica.

No se dispone actualmente de suficiente experiencia con tomografa por emisin de positrones (PET) para hacer alguna recomendacin al respecto. Revisin anatomopatolgica: La patologa es la piedra angular en el diagnstico de los cnceres de origen no determinado. Para lo cual es preferible recurrir a la biopsia de una de las metstasis ms accesibles. La excepcin a la regla es el caso de las adenopatas cervicales con alta sospecha de cncer de cabeza y cuello, donde es preferible realizar una puncin con aspiracin con aguja fina, pues la biopsia modifica los planos quirrgicos y dificulta el posterior tratamiento. La presencia de glndulas en el adenocarcinoma, cuerpos de psamoma en el cncer de ovario y tiroides, o una estructura fusiforme en los sarcomas), son fundamentales para su diagnstico. Las tinciones de ainmunoperoxidasas estn dirigidas a detectar la estirpe histolgica de la que deriva el tumor y a predecir la terapia a usar. Anlisis inmunohistoqumicos: Los anticuerpos dirigidos contra determinados componentes celulares permiten caracterizar los tumores no identificados con tcnicas convencionales se usan anticuerpos para definir el linaje, el antgeno leucocitario comn sugiere una neoplasia linfoide (linfoma), y que responder al tratamiento con la misma probabilidad que si no existiera ambigedad diagnstica, la queratina (carcinoma), la protena s-100 (melanomas primarios y metastsicos, tumores de origen neuroendocrino, carcinoide y neuroepitelioma). Otros mtodos diagnsticos: El microscopio electrnico podra ayudar en el diagnstico del 15 % de tumores pobremente diferenciados, sin embargo, es cara por lo que se reserva en neoplasias en donde el linaje no es claro. Este mtodo es superior a la tincin con inmunoperoxidasa para identificar sarcomas y tumores neuroendocrinos pobremente diferenciados y puede contribuir para el diagnstico diferencial en tumores de clulas escamosas y adenocarcinomas; permite descubrir uniones intercelulares, la presencia de grnulos neurosecretores (tumores neuroendocrinos) y microvellosidades (adenocarcinomas). La identificacin de anormalidades cromosomicas en el diagnostico es aun limitado. La translocacin cromosmica especfica t ( 11: 22), ha sido encontrado en neuroepiteliomas perineurales, las anormalidades del cromosoma 12, en tumores de clulas germinales, la translocacin t (14:18) en Linfoma folicular y de

clulas B grandes difuso; la translocacin t (8:14) en linfoma Burkitt; la translocacin t (11:14) en Linfoma de clulas del manto, las anormalidades del cariotipo del brazo corto del cromosoma 1, se ha encontrado en muchas metstasis de tumores slidos. Existen estudios que indican que un 11% de los sujetos con COD poco diferenciados, sobre expresan el HER2/ neu (7-8). Los diferentes marcadores tumorales son usados para el diagnostico y respuesta al tratamiento. Otra prueba diagnstica que puede resultar til en estos tumores es la determinacin del genoma del virus Ebstein-Barr (VEB) mediante la reaccin en cadena de polimerasa (PCR) en el tejido tumoral, lo que sugiere que se trata de un carcinoma Nasofarngeo. TRATAMIENTO El tratamiento depende del tipo histolgico de carcinoma encontrado dentro de la patologa: Adenocarcinoma bien o moderadamente bien diferenciado Mujeres con metstasis en ganglios axilares: Si no hay otras localizaciones metastasicas se recomienda realizar mastectoma radical modificada ipsilateral. La linfadenectomia axilar seguida de radioterapia sobre la mama es una alternativa de tratamiento razonable, aunque su eficacia no ha sido comparada de forma directa. Se administrara tratamiento adyuvante con quimioterapia, radioterapia (si fueran mas de 4 ganglios afectos) y hormonoterapia (si los receptores hormonales fueran positivos). Si hubiera otra localizaciones metastasicas en el momento del diagnostico no se realizara la mastectoma. En este caso la quimioterapia y la hormonoterapia apropiadas para cncer de mama metastasico puede ser el tratamiento paliativo eficaz. Mujeres con carcinomatosis peritoneal: Estas pacientes deben recibir tratamiento de carcinoma de ovario avanzado, con ciruga citorreductora lo mas amplia posible seguida de quimioterapia adyuvante con esquemas que incluyan un taxano o un platino. Vanores con metstasis blasticas oseas: se recomienda terapia hormonal antiandrogenica. Carcinoma escamoso Se debe realizar tratamiento local en todas las localizaciones cervicales afectas con radioterapia o con diseccion cervial seguida de radioterapia. Los resultados

de ambos procedimientos son iguales. La radioterapia debe administrarse en los mismos campos y a las mismas dosis en los pacientes con cncer de cabeza y cuello. Estudios recientes sugieren que la administracin de quimioterapia de forma concurrente o antes de la ciruga puede ser beneficiosa. ESTRATEGIAS TERAPEUTICAS ACTUALES Durante los ltimos aos, la introduccin de nuevos agentes quimioterpicos con mecanismos de accin noveles ha incrementado el beneficio de la terapia sistmica en malignidades epiteliales comunes. Estas drogas que incluyen: taxanos (paclitaxel y docetaxel), gemcitabina e inhibidores de la topoisomerasa 1 (irinotecan y topotecan) tambin han potenciado la eficacia teraputica en el carcinoma de sitio primario desconocido. Quimioterapia en combinacin emprica basada en taxanos-platino En la primera evaluacin de taxanos en la terapia emprica del carcinoma del primario desconocido, se evalu la combinacin de paclitaxel (200 mg/m2/ev/da 1), carboplatino (AUC 6/ev/da 1) y etoposido (50/100 mg/vo/alternativamente dia 1 al 10); este programa ambulatorio se planific a intervalo de 21 das; 4 ciclos en total en los pacientes respondedores. Se incluyeron en este estudio 64 enfermos con tumores indiferenciados y diferenciados de primario desconocido (31 presentaban adenocarcinoma diferenciado). La respuesta global fue 47 % con 13 % de respuestas completas; la sobrevida media fue de 13 meses y el rgimen fue bien tolerado particularmente cuando se lo compar con previas combinaciones basadas en cisplatino. Experiencias adicionales con este programa confirmaron los resultados iniciales; en un grupo de 77 pacientes la sobrevida fue de 11 meses, con sobrevida a 1 y 2 aos de 48 % y 20 % respectivamente. Consecuentemente, la sobrevida media de todos los ensayos empleando regmenes taxanoplatino fue de 8 a 13 meses superior a la obtenida con los programas teraputicos precedentes en comparacin retrospectiva. Por lo tanto, hasta que se completen estudios randomizados se considera que la terapia emprica basada en taxano-carboplatino es la de eleccin en el tratamiento de induccin o primera lnea para los pacientes con cncer de primario desconocido (carcinomas indiferenciados, adenocarcinomas indiferenciados, tumores neuroendrcrinos indiferenciados y adenocarcinomas bien diferenciados) que presenten buen estado general fsico.

Gemcitabina Similar a los taxanos, la gemcitabina es una nueva droga que tendra un rol potencial en el tratamiento del carcinoma de sitio primario desconocido. En un ensayo se evalu gemcitabina agente nico como teraputica de segunda linea en pacientes con carcinoma de primario desconocido. Treinta y nueve enfermos recibieron gemcitabina (1000 mg/m2/ev/das 1, 8 y 15, cada 28 das); el 79 % de los enfermos no haba respondido a regmenes en combinacin basados en taxano-platino. Aunque la tasa de respuesta objetiva fue solo 8 %, respuestas menores y mejora de sntomas se obtuvieron en un 25 % de pacientes adicionales. Ms recientemente, se evalu la combinacin de paclitaxel, carboplatino y gemcitabina como terapia de primera linea en enfermos con cancer de primario desconocido. En un grupo de 113 pacientes los resultados de este programa fueron semejantes a los del rgimen paclitaxel-carboplatino-etopsido; la sobrevida media fue de 9 meses y la tasa de sobrevida actuarial a uno o dos aos fue del 42 % y 23 % respectivamente. En otro estudio, la combinacin gemcitabina-irinotecan planificada como regmen de segunda linea gener 20 % de tasa de respuesta en un grupo de 40 pacientes que no haban respondido a paclitaxel-carboplatino-etopsido. Teraputicas con Agentes Dirigidos Datos limitados estn an disponibles acerca de la expresin de factores de crecimiento en pacientes con carcinoma de primario desconocido. En un grupo de cien enfermos con carcinoma indiferenciado o adenocarcinoma indiferenciado de sitio primario desconocido se identific relativa baja expresin de Her-2 (11 %); sin embargo, la expresin de receptor de crecimiento epidrmico no fue determinada. Es factible que la expresin de factor de crecimiento epidrmico ocurra frecuentemente en los adenocarcinomas de sitio primario desconocido, porque este mecanismo es comn en muchos tumores epiteliales. Existen ensayos actualmente en curso que tienen como objetivo evaluar el rol de inhibidores de factores de crecimiento epidrmico en combinacin con quimioterapia en el tratamiento de primera lnea de pacientes con adenocarcinoma de primario desconocido.

PRONOSTICO El grupo de pacientes que presentan el subgrupo favorable es una minora. La gran mayora de estos pacientes no se incluyen en estos subgrupos y presentan un peor pronstico, con supervivencias medias de entre 4 y 7 meses. La quimioterapia sistmica se emplea para controlar los sntomas y en un intento de mejorar la supervivencia aunque no se ha identificado un rgimen estndar. Para mejorar el precario pronstico de estos enfermos, los estudios realizados en los ltimos aos, han insistido en la introduccin de nuevos agentes citotxicos con amplio espectro de actividad clnica, tales como la gemcitabina o los taxanos. Diferentes esquemas de quimioterapia con taxanos/platinos han resultado ser positivas, produciendo las tasas de respuesta ms altas observadas, con supervivencias medias de 8-9 meses. Sacar conclusiones definitivas de estos estudios es difcil dada la heterogenicidad de este tipo de poblacin y de la naturaleza retrospectiva de la comparacin. Numerosos ensayos fase II han demostrado que los esquemas de quimioterapia en combinacin tienen una modesta actividad en este grupo de pacientes. Culine y col.30 compara las respuestas a un esquema clsico de quimioterapia (cisplatino-gemcitabina) frente a esquemas con nuevos frmacos (cisplatinoirinotecan), ambos han demostrado eficacia frente al tumor, aunque la supervivencia media sigue siendo corta. No se ha demostrado que los nuevos frmacos hayan presentado un avance en el tratamiento de los COD. Los pacientes que sean muy mayores o que presenten muy mal estado general son mucho mejor manejados con cuidados paliativos.

BIBLIOGRAFIA

1. AN. MED. INTERNA (Madrid) Vol. 19, N. 8, pp. 405-408, 2002 2. REVISTA MEDICA DE COSTA RICA Y CENTOAMERICA LXIV (581) 243246; 2007 3. Guias clnicas de la sociedad Gallega de medicina interna: cncer de origen desconocido; Rosario Hernandez Garcia; Juan Manuel Guerra: pags 1-9 4. Cncer de origen desconocido: Carlos A. Delfino, Jorge L. Hidalgo, Dra. Graciela M. Caccia 5. http://www.biocancer.com/journal/444/1-introduccion 6. http://www.asarca.org.ar/archivos/pautas03/Primario%20desconocido. PDF