NOTA CLNICA

Encefalopata hiperamonimica por cido valproico

E. Durn-Ferreras a, P.L. Jimnez-Vilches b, J.M. Galn-Barranco a, R. Fernndez-Bolaos Porras a
ENCEFALOPATA HIPERAMONIMICA POR CIDO VALPROICO Resumen. Introduccin. Uno de los efectos adversos idiosincrsicos menos frecuentes del cido valproico (VPA) es la encefalopata. Presentamos un caso. Caso clnico. Mujer de 83 aos sin antecedentes de inters, que tras sufrir una hemorragia subaracnoidea postraumtica y dos crisis epilpticas, recibe tratamiento con VPA. Pocos das despus ingresa en Urgencias por cuadro progresivo de torpeza mental, nuseas y apata. La exploracin sistmica era normal. Neurolgicamente destacaba la inatencin y la desorientacin a pesar de un buen nivel de conciencia y la confusin mental. Los niveles de VPA estaban en rango infrateraputico y la analtica bsica (incluido el perfil heptico) era normal, salvo por una hiperamoniemia. Tambin eran normales los estudios de neuroimagen y el anlisis del lquido cefalorraqudeo. Un electroencefalograma (EEG) revel signos de encefalopata difusa grave con ondas trifsicas y ondas lentas, por lo que se descart un estado epilptico no convulsivo. Tras retirar el VPA, la paciente mejor hasta su situacin basal en 48 horas, y el EEG se normaliz, al igual que los niveles de amonio. Conclusin. Ante cualquier paciente al que se le haya instaurado VPA recientemente, y que presente un cuadro de confusin mental, es preciso considerar una encefalopata por dicho frmaco. [REV NEUROL 2008; 46: 537-9] Palabras clave. cido valproico. Carnitina. Encefalopata. Hiperamoniemia.

INTRODUCCIN El cido valproico (VPA) es un frmaco antiepilptico (FAE) ampliamente usado y conocido en el mundo. Aunque se utiliza sobre todo en el tratamiento de la epilepsia (donde destaca por su amplio espectro de eficacia y por tener mejor tolerabilidad que alguno de los nuevos FAE indicados en crisis generalizadas [1]), es un frmaco til en la profilaxis de la migraa, en el dolor neuroptico y en el trastorno bipolar. Sus efectos adversos incluyen tanto la dependencia de la dosis como las reacciones idiosincrsicas. Las ms frecuentes del primer grupo son las nuseas, los vmitos, el incremento de peso, las alteraciones del cabello (sobre todo alopecia), las alteraciones neurolgicas (temblor, sedacin, alteraciones del nivel de conciencia, etc.) y las endocrinopatas (ovario poliqustico). De las segundas destacan las alteraciones hematolgicas, las hepatopatas, que pueden ser desde leve incremento de transaminasas hasta hepatitis aguda fulminante, y las alteraciones pancreticas [2]. Del segundo grupo, una de las complicaciones menos frecuentes del VPA es la aparicin con su uso de encefalopata. Presentamos el caso de una paciente que present dicho cuadro y revisamos la fisiopatologa de ste.
CASO CLNICO Mujer de 83 aos de edad con excelente calidad de vida previa y sin antecedentes personales de inters salvo estreimiento, osteoporosis y fractura lumbar traumtica 20 aos antes. Quince das antes del ingreso en nuestro hospital sufre una agresin con resultado de fractura costal y clavicular izquierdas, as como traumatismo craneoenceflico. Se la traslada a otro centro donde se detecta, mediante pruebas de neuroimagen, hemorragia subaracnoidea y mnimo hematoma subdural, por lo que se opta por un trataAceptado tras revisin externa: 07.03.08.
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miento conservador. Durante su estancia en dicho centro presenta dos crisis epilpticas, por lo que recibe tratamiento con VPA intravenoso al inicio y, posteriormente, oral; tras confirmar la mejora en las pruebas de neuroimagen, recibe el alta con una dosis de 500 mg/8 h de VPA. Pocos das despus, la familia la trae de nuevo al hospital por un cuadro progresivo de apata, nuseas y confusin mental. Durante la exploracin neurolgica la paciente estaba consciente (responda a las preguntas), inatenta, desorientada y con confusin mental; el resto de la exploracin neurolgica y sistmica fue normal. La analtica bsica (hemograma y bioqumica) fue normal. Los niveles de VPA estaban en 30 g/dL, es decir, en rango infrateraputico (50-100 g/dL). Una puncin lumbar revel un estudio citobioqumico de lquido cefalorraqudeo normal. Los estudios de neuroimagen (tomografa axial computarizada y resonancia magntica craneales) mostraron mnimos restos de la hemorragia subaracnoidea previa sin hidrocefalia ni resangrado. Un electroencefalograma (EEG) evidenci signos graves de encefalopata difusa, sin signos de paroxismo, con actividad lenta generalizada y ondas agudas trifsicas (Fig. 1). Se sospech la existencia de encefalopata por VPA y se detect una hiperamoniemia plasmtica de 200 g/dL (rango normal: 19-87 g/dL), por lo que se retir dicho frmaco y se sustituy por levetiracetam. En pocas horas la paciente recuper progresivamente el nivel de conciencia y su nivel de relacin con el medio, volviendo a su situacin basal. A las 48 horas el EEG se haba normalizado (Fig. 2), al igual que los niveles de amonio (40 g/dL). Se dio de alta a la paciente con dosis de 500 mg/12 h de levetiracetam (que se retir dos meses ms tarde), y desde el alta sigue asintomtica, sin que haya presentado crisis ni alteraciones del nivel de conciencia.

Servicio de Neurologa. b Unidad de Cuidados Intensivos. Hospital de Valme. Sevilla, Espaa. Correspondencia: Dr. Eduardo Durn Ferreras. Urbin, 17, 9. A. E-41005 Sevilla. E-mail: eduardoduranferreras@gmail.com 2008, REVISTA DE NEUROLOGA

DISCUSIN El VPA es un FAE de amplio espectro que tambin se utiliza en otras patologas como el dolor neuroptico o la profilaxis de la migraa. En general es un frmaco eficaz y bien tolerado, aunque no est exento de reacciones adversas. Dentro de las idiosincrsicas que pueden aparecer se incluye una complicacin infrecuente, la encefalopata por VPA con hiperamoniemia (EVHA). Este cuadro se caracteriza por la existencia de confusin mental y bradipsiquia, y pueden existir dficit neurolgicos focales y vmitos, as como disminucin del nivel de conciencia, que puede oscilar entre la somnolencia hasta el estupor o coma [3]. Ante un paciente de estas caractersticas habra que realizar un EEG

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para descartar un estado epilptico no convulsivo (aunque hay casos descritos de un estado epilptico en el contexto de una EVHA [4]) y un estudio analtico general que incluya funcin heptica y niveles de VPA para desestimar la opcin de una encefalopata toxicometablica (por intoxicacin por el frmaco o por hepatitis iatrgena). Si con el EEG confirmamos un cuadro encefaloptico con la aparicin de ondas lentas generalizadas a veces pueden aparecer ondas trifsicas, como en nuestro caso, e incluso descargas epileptiformes y la analtica referida no muestra alteraciones y se acompaa de hiperamoniemia, estaremos ante una EVHA [5]. Nuestra paciente reuna todas esas caractersticas. El cuadro suele aparecer horas despus de iniciar el tratamiento con VPA, y aunque casi todos los casos descritos han sido con la forma oral, se ha comunicado tambin con la intravenosa [6]. Nuestra paciente haba recibido ambas formas. Muchos pacientes presentan niveles de Figura 1. Electroencefalograma que muestra signos de encefalopata difusa grave con actiVPA en rango teraputico o, como en nuestro ca- vidad lenta generalizada y ondas agudas trifsicas. No se detecta actividad paroxstica. so, infrateraputico, lo que descarta un efecto dependiente de la dosis. Se desconoce la incidencia de la EVHA, aunque se estima que es muy baja. Entre 1979 y 2005 se haban comunicado 51 casos. En Alemania, en 10 aos se describieron 19 casos, lo que hace pensar que, si bien es muy inhabitual, puede estar infradiagnosticada [7]. Hace mucho que se conoce que la hiperamoniemia desempea un importante papel en la patogenia de la encefalopata por VPA [8], aunque no se sabe exactamente la causa de sta. El amonio (producto de la degradacin de aminocidos) [9] se metaboliza en la mitocondria del hepatocito a travs del ciclo de la urea. Una vez metabolizado a la urea, sta se elimina por la orina. Debido a la hiperamoniemia, algunos autores implican al rin y otros al hgado. En el primer caso sera facilitando la eliminacin de carnitina lo que acaba produciendo hiperamoniemia [10]. En el hgado, el mecanismo sera a tra- Figura 2. Electroencefalograma normal tras la retirada del tratamiento. vs de un metabolito del VPA, el propionato, potente inhibidor del ciclo de la urea a nivel mitocondrial del he- fenobarbital y, en menor medida, fenitona, carbamacepina o topatocito [11]. Tambin se relacion con un dficit de la enzima piramato [11]). No obstante, es importante sealar que hay cadel ciclo de la urea, ornitina transcarboxilasa, que afecta a una sos descritos sin hiperamoniemia [6,7,16,17], por lo que deben de cada 30.000 mujeres (est asociado al cromosoma X [12]), intervenir otros factores. Se postula que la encefalopata por aunque en la mayora de los pacientes se ha comprobado que VPA puede dividirse en dos grupos: la que tiene o no fallo hepno presentaban este dficit [13]. En nuestro centro no se reali- tico, y dentro de cada una puede distinguirse con o sin otros facz al no disponer de dicha tcnica. Se ha postulado que la hipe- tores [7]. Tampoco se sabe qu predispone a algunos pacientes ramoniemia estimula la glutaminasa, lo que provoca acumula- en tratamiento con VPA a presentar una EVHA. Por otro lado, cin de glutamina en los astrocitos, responsable del edema ce- hay que destacar que entre el 16 y el 52% de los pacientes que rebral [3,14]. As, se han encontrado concentraciones elevadas reciben VPA presentan hiperamoniemia y se encuentran asintode glutamina en sangre y lquido cefalorraqudeo en pacientes mticos [11], y a esos pacientes no hay que retirarles el tratacon EVHA [15]. miento. Por lo tanto, no deben monitorizarse los niveles de amoExisten factores que favorecen la aparicin del cuadro. Por nio en todos los pacientes que reciban VPA, pero s en aquellos un lado, las personas de edad avanzada como en nuestro caso que comiencen a presentar sntomas neurolgicos [10]. parecen tener una especial predisposicin, aunque las causas esAdems de medidas de soporte vital, el tratamiento del cuagrimidas (comorbilidad y comedicacin) no existan en nuestra dro incluye la retirada del VPA, lo que provoca la normalizacin paciente [16]. Otro factor es la politerapia (especialmente con de la clnica, del EEG y de la hiperamoniemia [3], en horas o

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das, aunque hay casos descritos de recuperaciones ms prolongadas [7]. El VPA es un cido graso de cadena corta que en parte se metaboliza por -oxidacin con la participacin de la carnitina, que es un cofactor esencial para el transporte de los cidos grasos en la mitocondria. Al parecer, el VPA disminuye los niveles de carnitina al facilitar su excrecin renal [18]. Esto provoca el que no se disponga de los cidos grasos para cubrir las necesidades energticas, con lo que se activa la oxidacin de cidos grasos que da lugar a la formacin de amonio [13]. Por lo tanto, se ha sugerido que los suplementos de carnitina pueden

prevenir la aparicin de la EVHA (si se administra en pacientes con mayor riesgo) o acelerar su mejora si aparece. Hay datos que parecen confirmar este hecho [19], adems de que disminuye la mortalidad en hepatopatas graves por VPA [20] y que es un frmaco seguro [21], aunque no hay base cientfica para recomendar su uso. En resumen, ante cualquier paciente que est tomando VPA y que se produzcan cambios en el estado mental, debe considerarse una EVHA.

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HYPERAMMONAEMIC ENCEPHALOPATHY DUE TO VALPROIC ACID Summary. Introduction. One of the less frequent idiosyncratic side effects of valproic acid (VPA) is encephalopathy. Here we report one case. Case report. An 83-year-old female with no relevant past history, who received treatment with VPA following a post-traumatic subarachnoid haemorrhage and two convulsive seizures. A few days later, she was admitted to the Emergency Department because of a progressive clinical picture of mental slowness, nauseas and apathy. The systemic examination was normal. Neurologically, the most striking features were inattention and disorientation, despite her having a good level of consciousness, and mental confusion. Levels of VPA were within the below-therapeutic range and the basic lab findings (including hepatic profile) were normal, except for hyperammonaemia. Neuroimaging studies and cerebrospinal fluid analysis were also normal. An electroencephalogram (EEG) showed signs of severe diffuse encephalopathy with slow, triphasic waves and a non-convulsive epileptic status was therefore ruled out. After withdrawing the VPA, the patients condition improved until her basal situation was reached in 48 hours and the EEG became normal, as did her ammonium levels. Conclusion. When faced with a patient who has recently been taking VPA and who presents a clinical picture of mental confusion, the possibility of encephalopathy due to said drug must be taken into consideration. [REV NEUROL 2008; 46: 537-9] Key words. Carnitine. Encephalopathy. Hyperammonaemia. Valproic acid.

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