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OFICINA ESPANOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPANA

11 N. de publicacin: o 51
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k ES 2 075 403 kInt. Cl. : B01J 2/10

A61J 3/00

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kNmero de solicitud europea: 91810654.3 u kFecha de presentacin : 20.08.91 o kNmero de publicacin de la solicitud: 0 472 502 u kFecha de publicacinode la solicitud: 26.02.92 o

TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA

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54 T tulo: Procedimiento para la fabricacin de pellets. o

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30 Prioridad: 24.08.90 CH 2760/90

73 Titular/es:

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Spirig AG Pharmazeutische Prparate a Froschacker 434 CH-4622 Egerkingen, CH

45 Fecha de la publicacin de la mencin BOPI: o o

01.10.95

72 Inventor/es: Juch, Rolf-Dieter y

Birrenbach, Gerd

45 Fecha de la publicacin del folleto de patente: o

01.10.95

74 Agente: Curell Suol, Marcelino n

Aviso:

En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicacin en el Bolet europeo de patentes, o n de la mencin de concesin de la patente europea, cualquier persona podr oponerse ante la Ocina o o a Europea de Patentes a la patente concedida. La oposicin deber formularse por escrito y estar o a motivada; slo se considerar como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de o a o oposicin (art 99.1 del Convenio sobre concesin de Patentes Europeas). o
Venta de fasc culos: Ocina Espaola de Patentes y Marcas. C/Panam, 1 28036 Madrid n a

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DESCRIPCION La invencin se reere a un procedimiento para la fabricacin de pellets y a la utilizacin de un diso o o positivo adecuado para ello.
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Los pellets son cuerpos aproximadamente esfricos con un dimetro aproximado de 0,5 mm a 2,5 mm e a y contienen una o varias substancias activas, como por ejemplo medicamentos, pesticidas, herbicidas, fertilizantes, cosmticos, reactivos o polvo industrial, o pueden ser portadores neutros, como los pellets e sin substancias activas, construidos usualmente con azcar, pero que no contienen azcar ni almidn. u u o
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La administracin de pellets que contienen medicamentos, envasados en cpsulas o prensados en tao a bletas o tambin en forma de suspensin, lleva consigo importantes ventajas teraputicas en comparacin e o e o con las formas de administracin convencionales. Los pellets habitualmente se distribuyen libremente y o sin obstculos en la zona gastrointestinal, optimizan la absorcin del medicamento en el sentido de una a o reproducibilidad ms elevada del nivel de substancia activa en el plasma y reducen los posibles efectos a secundarios, evitando casi totalmente las concentraciones locales perjudiciales de substancia activa, sin disminuir por ello la disponibilidad biolgica de dicha substancia. o Otra ventaja del pellet consiste en que se les puede dotar idealmente de una envoltura que hace posible la liberacin controlada de la substancia activa. La liberacin controlada puede consistir en una o o resistencia al jugo gstrico y/o en una cesin retardada de la substancia activa del pellet. a o La utilizacin de pellets abre posibilidades insospechadas en el desarrollo de nuevas formas de admio nistracin oral: pueden mezclarse sin ms en una forma de administracin varias substancias, incluso si o a o son qu micamente incompatibles; pueden liberarse diferentes substancias activas en distintos puntos de la zona gastrointestinal; y pueden administrarse pellets de la misma substancia activa con diferentes cuotas de liberacin en una unica forma de dosicacin. o o Adems, debido a su baja relacin entre supercie y volumen, los pellets ofrecen las condiciones a o ideales para aplicar la envoltura. La forma esfrica del pellet, su tamao en gran parte unitario y una e n supercie lisa favorecen, tras la constitucin de una envoltura de este tipo, la reproducibilidad de la o liberacin controlada de substancia activa. Muy distintas son las condiciones por ejemplo en granulados o o incluso extrusionados redondeados defectuosamente, en los que la irregular forma del grano diculta la reproducibilidad de aplicacin de la envoltura, y en los que bsicamente se requieren cantidades mucho o a mayores de aplicacin para poder construir una envoltura completamente cerrada. o La forma esfrica de los pellets posee adems la ventaja de que, gracias a las buenas propiedades e a de uidez, se pueden obtener fcilmente vol menes unitarios y pesos de relleno fciles de reproducir en a u a diferentes formas de administracin. Esto se aplica especialmente en el rellenado de cpsulas de gelatina o a o tambin para el prensado de tabletas. La condicin en todos los casos es que el tama o y la densidad e o n del pellet sean favorables. Por otra parte, los pellets pueden colorearse, por ejemplo con nes de diferenciacin y por razones de aceptacin. Adems, tambin puede efectuarse una aromatizacin. o o a e o Los pellets pueden mostrar la estructura siguiente:

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1. La substancia activa puede estar en el pellet namente distribuida embutida en un armazn, que o regularmente est constituido por un pol a mero. La mezcla de substancias formadoras del armazn o con otros componentes y su concentracin determinan la liberacin controlada. o o
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2. La substancia activa puede ser aplicada en forma de piel alrededor de un pellet sin substancia activa previamente formado. 3. Los pellets pueden estar formados por aglomerados de substancia activa. Para ello, en la mayor a de los casos, son necesarias diferentes substancias auxiliares.

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Con nes de liberacin controlada puede aplicarse una envoltura a los pellets de las dos ultimas clases o citadas. La liberacin de substancia activa puede tener lugar por disolucin de la envoltura o por difusin o o o de la substancia activa diluida a travs de los poros de aquella. e
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Los pellets de la clase descrita anteriormente tambin pueden dotarse de una envoltura para proteccin e o de la substancia activa y mejor manipulacin de los mismos. o

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La fabricacin de pellets puede realizarse de las maneras ms diferentes. Pero hay pocos procedimieno a tos que tengan importancia prctica. a Un mtodo muy difundido de fabricacin de pellets consiste en la utilizacin de calderas para el e o o grageado de comprimidos. Estos dispositivos son, por lo regular, menos costosos que otros aparatos y mquinas. En la caldera los pellets se forma directamente debido al movimiento rotatorio de los maa teriales. Normalmente, el tama o de pellet deseado se consigue posteriormente mediante una serie de n procesos de tamizado. La desventaja de la fabricacin de pellets en la caldera para el grageado de comprimidos es la fuerte o carga trmica del material a peletizar durante los largos per e odos de secado; esto se aplica especialmente en el caso de que se trabaje con agua, soluciones acuosas o dispersiones acuosas. Adems, el desgaste a por friccin de los pellets durante la fase de secado con frecuencia resulta problemtico, ya que puede o a conducir a la formacin de polvo y a los problemas de seguridad para el personal que ste lleva consigo. o e Por otra parte, los pellets tienden a resbalar en la caldera de grageado, lo que se opone diametralmente al movimiento de rotacin ideal. Con frecuencia, en el curso de un proceso de fabricacin, se observa o o tambin un depsito del material a peletizar en la cara interior de la caldera; esta estructura de material e o tambin produce perturbaciones del movimiento de rotacin y prdidas de material imprevisibles. e o e Para neutralizar las desventajas descritas, muchas veces resulta necesario instalar una complicada tcnica de conduccin de aire en la caldera. Tanto los sistemas de entrada y salida de aire como la e o disposicin del dispositivo de rociado y los caudales de aire son muy dif o ciles de estandarizar y tienen una inuencia directa sobre el proceso de fabricacin y el producto resultante del mismo. Por ello, muo chas veces se intenta contrarrestar las desventajas del largo tiempo de proceso mediante la utilizacin de o disolventes orgnicos. Esto genera otras desventajas, como por ejemplo una elevada carga ambiental o a costosos procesos de recuperacin y, nalmente, el contenido casi inevitable de disolventes residuales en o el producto acabado. En conjunto, el peletizado en caldera de grageado es poco adecuado debido a la defectuosa reproducibilidad del procedimiento y a la insatisfactoria homogeneidad de los pellets. Adems, debido al insuciente a control del proceso y a la dicultad de validar el procedimiento, la fabricacin debe ir acompaada de un o n trabajo anal tico intensivo, lo cual encarece sensiblemente el proceso. Otro procedimiento de fabricacin de pellets conocido consiste en la extrusin de la masa a peletizar o o hmeda que contiene la substancia activa, previamente preparada, seguida de un redondeado del extruu sionado todav moldeable, y a continuacin el secado y fraccionado del mismo. a o Ciertamente, en este procedimiento existen diferentes clases de extrusin, pero siempre incluye las tres o etapas bsicas: mezclado de la substancia activa con eventuales substancias secundarias y humidicado; a compactado por extrusin; redondeado, por ejemplo en un esferizador, ya que el extrudado presenta o formas cil ndricas alargadas irregulares. La elevada presin que se forma durante el extrusionado genera un gran calentamiento de la masa a o peletizar y por lo tanto no permite la utilizacin de este proceso con substancias activas sensibles a la o temperatura. La prdida de l e quido que se produce por la misma razn, condicionadamente elevada y que o no se puede calcular previamente, diculta la reproducibilidad del procedimiento y puede, por ejemplo, dicultar mucho el redondeado del extrusionado. Condicionada por la mala reproducibilidad de la composicin del extrusionado y por la limitada cano tidad del mismo que puede redondearse cada vez en un esferizador, una produccin de pellets continuada o de este tipo slo resulta posible en condiciones muy dif o ciles. Adems, se necesita personal especializado para manejar el proceso de extrusionado con xito. a e
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Actualmente tambin pueden fabricarse pellets mediante tecnolog de lecho uidizado. En todos los e a dispositivos utilizables para ella, es de gran importancia la estandarizacin del aire de proceso: ciertao mente, el ajuste correcto del calor y la humedad de la corriente de aire posibilita la reproducibilidad del procedimiento, pero generalmente los pellets producidos son porosos y muchas veces mal redondeados, lo que signica malas condiciones ya conocidas para la posterior envoltura. Las grandes cantidades de aire, que con frecuencia se hallan contaminadas con disolventes, requieren costosas instalaciones de recuperacin y encarecen con gasto de energ e instalaciones el procedimiento, o a 3

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ya de por s caro. Adems, en la mayor de los casos no pueden fabricarse mediante dicho procedimiento a a pellets muy compactados, lo cual representa una dicultad para la dosicacin de substancias activas que o deben administrarse oralmente en dosis elevadas.
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Por otra parte, tambin pueden utilizarse para la fabricacin de pellets dispositivos de centrifugado. e o Las ventajas, en este caso, son los bajos costes de produccin, la exibilidad en relacin a las condiciones o o de fabricacin y la facilidad de automatizacin. Pero las desventajas son los elevados costes de capital o o debidos a las mquinas caras y a su costosa instalacin. a o En el mercado pueden conseguirse numerosas modicaciones de tales dispositivos, pero por lo regular todas incluyen un sistema de entrada y salida de aire, un dispositivo de ltrado, un sistema de rociado y sistemas de seguridad y control. La particularidad del procedimiento radica principalmente en la utilizacin de un disco giratorio. Las fuerzas de gravedad y centr o fuga actan sobre el material, mientras u se inyecta un humidicante en el lecho uidizado. De este modo, es posible obtener directamente pellets marcadamente redondeados a partir de materiales en forma de polvo, por ejemplo mezclas de substancia activa y substancias auxiliares, lo que implica tiempos ms rpidos de proceso y prdidas de material a a e menores. A pesar de su similar construccin, estos dispositivos generalmente estn equipados muy eso a pec camente para el material y la produccin, lo cual representa costes de inversin elevados. o o El documento DE-A 3 207 112 describe un dispositivo y un procedimiento para la fabricacin de o granulado, en el que la substancia a granular, bajo adicin de un humidicante, a travs de un mezclador o e en movimiento centr fugo helicoidal, se coloca dentro del recipiente de mezcla en una trayectoria circular en la direccin del movimiento del mezclador, y el humidicante se a ade al granulado a travs de una o n e tobera. La invencin se plantea el problema de encontrar un procedimiento para la fabricacin de pellets o o que re na las ventajas de los dispositivos de centrifugacin modicados en relacin al redondeado de los u o o pellets, bajo tiempo de fabricacin y buena reproducibilidad, y en caso necesario la ventaja de una elevada o compactacin, como por ejemplo la que se alcanza con el proceso de extrusin, sin adolecer al mismo o o tiempo de las desventajas de los dispositivos y procedimientos del estado de la tcnica. El procedimiento e debe ser de aplicacin universal en un gran nmero de substancias activas estructuradoras, en pellets o u sin substancia activa o en una mezcla en polvo de la substancia activa en caso necesario con substancias auxiliares o tambin en una combinacin de ambos. El proceso debe poder realizarse bsicamente acuoso e o a o acuoso-alcohlico. o Se demostr, sorprendentemente, que este objetivo puede alcanzarse mediante el procedimiento deso crito en la reivindicacin 1 y la utilizacin del dispositivo descrito en la reivindicacin 16. o o o

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Como substancia a peletizar se designa por lo menos una substancia activa, eventualmente en combinacin con por lo menos una substancia auxiliar y/o pellets sin substancia activa, cristales u otros granos o concurrentes.
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La cantidad necesaria de humidicante namente nebulizado depende principalmente de la composicin de la substancia a peletizar. La medida ideal de humedad de la substancia a peletizar se puede o circunscribir con el concepto utilizado en la tcnica de granulacin de bola de nieve, lo que signica que e o una muestra retirada del mezclador al prensarla con la mano conserva su huella sin volver a disgregarse. El contenido de humedad adecuado para ello puede medirse a travs de la humedad relativa del mae terial peletizado. Mediante sensores adecuados, como sensores de humedad electrnicos (por ejemplo de o Datacontrol, fabricante Stankowitz Delmenhorst, Deutschland), puede medirse el aumento de la humedad relativa durante el proceso de fabricacin. La formacin de pellets se implanta a una humedad relativa o o del material a peletizar del 70%, pasa por un mximo en la zona por encima del 90% y alcanza un estado a cr tico en valores de humedad relativa de aproximadamente el 100%, en que el material a peletizar tiende a aglomerarse. La adicin del humidicante y el movimiento de centrifugado helicoidal sobre un circuito en la direccin o o del movimiento del mezclador se mantienen ntegramente, hasta que los pellets alcanzan el dimetro dea seado de aproximadamente 0,5 a 2,5 mm, preferentemente 0,8 a 1,4 mm. A continuacin los pellets, o o bien se secan primero, lo que usualmente puede hacerse sobre rejillas en armarios con ventilacin forzada o o mediante secado en lecho uidizado, separando despus los pellets del tama o deseado por ejemplo e n 4

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mediante tamizado, o bien los pellets todav h medos se separan primero en fracciones y despus se a u e secan. Los de tama os inferior pueden volver a aadirse sin ms a material por peletizar, y lo mismo n n a puede hacerse con los de tamao superior despus de desmenuzarlos, de modo que habitualmente tiene n e lugar una prdida de material de peletizacin inferior al 10%, y en algunos casos incluso inferior al 2% e o de prdida de material durante el proceso de fabricacin a travs de varios ciclos. e o e Como humidicante se toman en consideracin todos los disolventes conocidos. Sorprendentemente, o se ha demostrado que incluso la utilizacin de agua como humidicante resulta admirablemente adecuada o para la fabricacin de pellets. De este modo pueden evitarse los problemas de seguridad que pueden proo ducirse con el empleo de humidicantes orgnicos y los residuos indeseables de disolventes orgnicos en a a los pellets. Evidentemente, tambin resultan adecuadas como humidicantes por ejemplo, las mezclas de e agua y alcohol. Preferentemente, el humidicante se roc de forma continua o discontinua sobre el material a pelea tizar, exigiendo el material movido rpidamente una humidicacin ms rpida, y el movido lentamente a o a a una humidicacin ms lenta. El tama o de las gotas, la formacin de pulverizado y la cuota del mismo o a n o deben ajustarse en cada caso correspondientemente a la capacidad de admisin de humidicante para o obtener pellets seg n la invencin. u o Los mrgenes del nmero de revoluciones del mezclador pueden variar considerablemente seg n la a u u invencin. Pero bsicamente, la fabricacin de pellets en mezcladores ms grandes necesita n meros o a o a u de revoluciones ms bajos. Usualmente, en producciones de hasta 20 kg de material por peletizar, el a mezclador trabaja entre unos mrgenes de 100 a 500 revoluciones por minuto, y en producciones de 30 a a unos 200 kg en unos mrgenes de aproximadamente 40 a 200 revoluciones por minuto. a En el procedimiento seg n la invencin no aparecen sobrecalentamientos del material de peletizacin, u o o ya que la temperatura no sobrepasa los 40 C, y por lo regular se mueve entre los 25 y los 35 C. Evidentemente, en caso necesario tambin puede trabajarse a temperaturas superiores, de hasta 80 C, si la e substancia activa lo tolera o lo exige.
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La duracin de la fabricacin de pellets a escala de produccin no supera generalmente los 360 minuo o o tos, y se sita preferentemente en un intervalo comprendido entre 30 y 120 minutos, dependiendo dicha u duracin esencialmente del tama o de la carga de produccin. o n o
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Por lo tanto, el procedimiento de fabricacin seg n la invencin es tan cuidadoso con el material que o u o con l pueden transformarse tambin materiales de peletizacin muy sensibles a la temperatura. Normale e o mente no resulta necesaria la utilizacin de un sistema de refrigeracin especial, pero en caso necesario o o puede emplearse por ejemplo un mezclador refrigerable de doble pared. As pues, la formacin de pellets depende principalmente, segn la invencin, de la composicin del o u o o material a peletizar, de la clase y velocidad de movimiento del material a peletizar y de las propiedades f sico-qu micas y la humedad de dicho material. Todas las etapas del procedimiento son sencillas de realizar y controlar; si los pellets demasiado grandes o excesivamente peque os tienen la misma composicin que el resto del material peletizado, pueden n o volver a utilizarse sin grandes esfuerzos anal ticos. Otra ventaja del procedimiento consiste en que por lo menos una parte, y preferentemente la cantidad total del material a peletizar, puede ser colocada previamente en el mezclador, con lo cual esta mezcla ya no debe volverse a modicar sino que por ejemplo slo se roc con agua. o a Puede acelerarse el procedimiento utilizando granos de arranque, como por ejemplo material peletizado en granos demasiado peque os reutilizables, cristales de la substancia activa o pellets sin substancia n activa del tama o adecuado. n

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Otra variante del proceso consiste en que al utilizar granos de arranque, una parte del material a peletizar se espolvorea de modo continuo o discontinuo sobre los granos en rotacin, empleando al mismo o tiempo un humidicante, y la aplicacin por capas del material a peletizar prosigue hasta la formacin o o de pellets del tama o deseado. n
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Mediante esta variante de procedimiento, se acorta la duracin del proceso de fabricacin y se aumenta o o el rendimiento en pellets con aproximadamente el mismo dimetro. a 5

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En la utilizacin de pellets sin substancia activa como granos de arranque, los pellets demasiado o grandes y demasiado pequeos as como la parte de polvo restante despus de molerlos y eventualmente n e efectuar un anlisis, pueden aadirse de nuevo a la siguiente carga de fabricacin. a n o
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Con el procedimiento seg n la invencin pueden fabricarse pellets marcadamente redondeados de suu o percie pulida, lo que es de gran importancia, sobre todo para dotarlos de una envoltura que permita una liberacin controlada o retardada de la substancia activa. o
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En la utilizacin de mezcladores con elevado esfuerzo de cizallamiento, pueden fabricarse pellets seg n o u la invencin con un nivel de compactacin comparable a los obtenidos por extrusin, sin que adolezcan o o o de las desventajas de la presin elevada ni las altas temperaturas que llevan consigo dicho procedimiento. o En comparacin con la fabricacin de pellets en caldera de grageado, puede establecerse un espectro o o sensiblemente mayor de material a peletizar. El procedimiento es universalmente aplicable para substancias activas f sicas y qu micas de diferentes clases. Puede partirse, a eleccin, de substancias activas en o forma de polvo, substancias activas cristalinas como granos de arranque o incluso de pellets sin substancia activa de un tamao adecuado. n Entre las substancias activas adecuadas para el peletizado segn la invencin se encuentran mediu o camentos para personas y animales, pesticidas, herbicidas, fertilizantes, cosmticos, reactivos o tambin e e polvo industrial. Las substancias activas pueden ser solubles en agua, dbilmente solubles en agua o e incluso insolubles en agua. Pero el procedimiento tambin puede utilizarse para la fabricacin de pellets sin substancia activa, e o caracterizados por la ausencia de az car y almidn. Con el procedimiento seg n la invencin pueden u o u o fabricarse pellets con el 100% de contenido en substancia activa. Esto es una ventaja, por ejemplo para los medicamentos que deben administrarse en dosis excesivamente elevadas, que usualmente deben introducirse en cpsulas adecuadas de gelatina dura de un tama o a n aceptable. a n u Son ejemplos de grupos de substancias activas que pueden desarrollar su efecto local o sistmicamente e en personas y tambin en animales: parasimpaticol e ticos, espasmol ticos, simpaticol ticos, simpaticomimticos, sedantes, tranquilizantes, neurolpticos, antidepresivos, psicoestimulantes, anorxicos, e e e analgsicos, antireumticos, antiepilpticos, antiemticos, antiarr e a e e tmicos, antihipertensivos, diurticos, e antitus genos, broncoespasmol ticos, ulceroteraputicos, cholagoga, antihistam e nicos, antibiticos, quio mioteraputicos, antelm e nticos, corticoides, vitaminas, etc. Tambin abarcan las substancias para trae tamiento de enfermedades card acas coronarias, alteraciones de la circulacin perifrica, enfermedades o e venosas, hiperlipidemias, etc. Las substancias activas solubles en agua son por ejemplo cloruro de calcio, hidrocloruro de procainamida, anfetaminsulfato, hidrocloruro de fenmetracina, propanolol hidrocloruro, hidrocloruro de cimetidina, dextrometorfanhidrobromuro, hidrocloruro de efedrina, prednisolona, alopurinol, hidrocloruro de tetraciclina, etc. Las substancias con solubilidad limitada son tetranitrato de erititrilo, acetazolamida, cloropropamida, eritromicina, subcitrato de bismuto, pamoato de pirvinio, amoxicilina, hidroclorotiacida, triamtereno, ibuprofn, piroxicam, nifedipina, diclofenac, etc. e Las substancias con moderadas propiedades de solubilidad en agua etenolol, furosemida, nitrofuranto na, acido nicot nico, pancreatina, etc. Las substancias pueden utilizarse en forma de sus bases o acidos libres, en forma de complejos o sales farmacuticamente aceptables, como por ejemplo hidrocloruros, hidrobromuros, sulfatos u oleatos, o en e forma de sus steres, teres o amidas. e e

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Como cosmticos se consideran, por ejemplo ATP, como fertilizantes por ejemplo abonos orgnicoe a minerales, como herbicidas por ejemplo Mecoprop, como insenticidas por ejemplo Fenthion, como polvo industrial por ejemplo serr n.
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Como substancias de partida para la fabricacin de pellets sin substancia activa pueden emplearse o por ejemplo celulosa modicada, celulosa, lactosa, carbonato clcico, caol sulfato de bario, fosfato de a n, calcio, bentonita, sulfato de calcio, talco, manita, sorbita, xilita, poliacrilatos. 6

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Las substancias activas utilizables seg n la invencin se presenta normalmente en forma seca, al igual u o que las substancias auxiliares y las substancias de partida para la fabricacin de pellets sin substancia o activa eventualmente empleadas. Tambin las substancias activas existentes en forma l e quida pueden utilizarse hasta una cantidad en la que todav sean absorbidas por el material a peletizar restante, de a modo que el material a peletizar an pueda uir libremente. u Las substancias auxiliares utilizables segn la invencin se conocen por la tcnica de granulacin y u o e o fabricacin de tabletas: se trata de substancias de relleno, ligantes, explosivos, deslizantes, tensioactivos o y agentes controladores de la liberacin de substancia activa, que pueden aadirse a la substancia activa o n individualmente o en la combinacin deseada. o Las substancias de relleno se a aden al material a peletizar principalmente cuando se desea reducir la n cantidad de substancia activa. Son ejemplos de substancia activa sobre todo lactosa, sacarosa, dextrosa, manitol, xilita u otros alcoholes de az car, sulfato clcico, carbonato clcico, xido de magnesio, caol u a a o n, celulosa y almidn, as como sus derivados. o La uniformidad del tamao de los pellets, la formacin de los mismos y la calidad de su supercie n o vienen determinadas esencialmente por el ligante.

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Son ligantes adecuados, por ejemplo, almidn, almidn modicado, gelatina, polivinilpirrolidona, ceo o lulosa o sus derivados, poliacrilamida, polivinilalcoholes, y copol meros de vinilpirrolidona - acetato de vinilo.
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Como explosivos que pueden aadirse al material de peletizacin pueden citarse por ejemplo diferenn o tes formas de almidn, celulosa, alginosa, substancias vegetales de hinchamiento, arcilla, Crosspovidon, o y resinas intercambiadoras de iones. Como deslizantes pueden utilizarse por ejemplo cido esterico, metales saponicados, aceites vegea a tales endurecidos, monoestearato de glicerina, talco, polietilenglicol y aceites. Como tensioactivos son adecuados por ejemplo laurilsulfato de sodio, ster de az car, dioctilsulfosue u ccinato de sodio, polioxietilensorbitanster, poloxmeros, triglicridos etoxilados y lecitina. e a e

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Como agentes que ejercen inuencia en la liberacin de la substancia activa pueden emplearse por o ejemplo cido esterico o metales saponicados, alcoholes grasos, aceites vegetales endurecidos, polietilena a glicoles o tensioactivos, como por ejemplo laurilsulfato de sodio o polisorbatos, adems de poliacrilatos, a celulosa, lactosa, sacarosa, cloruro sdico, almidn de ma y cido alg o o z a nico, dependiendo la cantidad a utilizar de las caracter sticas de liberacin deseadas y de la naturaleza del agente. o Adicionalmente, pueden a adirse al material de peletizacin colorantes, productos protectores de la n o luz, aromatizantes o edulcorantes permitidos. Los pellets fabricados por el procedimiento seg n la invencin pueden contener hasta un 100% de u o substancia activa, en caso de que no precisen de ninguna substancia auxiliar. Tambin pueden no contener e en absoluto substancia activa alguna, en caso de que quieran fabricarse pellets exentos de la misma. Pero en la mayor de los casos deben a adirse al pellet una cierta cantidad de substancias auxiliares. Por lo a n tanto, los pellets fabricados seg n la invencin contienen, adems de la substancia activa u o a - del 0% al 99%, preferentemente hasta el 80% de substancias de relleno; y/o - del 0% al 20%, preferentemente hasta el 10% de ligante; y/o - del 0% al 20%, preferentemente hasta el 10% de explosivo; y/o

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- del 0% al 20%, preferentemente hasta el 10% de deslizante; y/o - del 0% al 10%, preferentemente hasta el 5% de tensioactivos; y/o
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- del 0% al 99%, preferentemente hasta el 80% de substancia soporte retardadora de la liberacin o de la substancia activa. Los porcentajes se entienden referi dos al peso de material a peletizar, as como a los pellets secados. 7

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Si se quieren fabricar pellets sin az car, que pueden ser de gran importancia para los diabticos, se u e utilizan junto a la substancia activa substancias auxiliares sin carbohidratos y/o pellets que no contengan ni substancia activa ni hidratos de carbono como granos de arranque.
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El ligante o una mezcla del mismo puede a adirse al material a peletizar en estado seco, y hasta n despus de ello no se roc dicho material con el humidicante; pero tambin puede aadirse disuelto en e a e n el humidicante. Los pellets fabricados seg n la invencin pueden dotarse de una envoltura en la forma usual, o se pueu o den utilizar en una suspensin en un l o quido adecuado para administracin oral, pueden ser introducidos o como relleno en cpsulas, prensados en tabletas o incorporados a formas de administracin semislidas a o o para aplicar sobre la piel y las mucosas respectivamente. La instalacin para ejecutar el procedimiento seg n la invencin contiene un mezclador, cuyo tamao o u o n debe elegirse seg n la cantidad de material de peletizacin a elaborar. Por lo tanto pueden utilizarse u o mezcladores con una capacidad de 500 ml, pero tambin de 1250 l. Se elige un mezclador de aproximae damente 250 l para una preparacin de material de peletizacin de hasta 40 kg, y un mezclador con una o o capacidad de aproximadamente 1250 l para una preparacin de hasta 250 kg. o La forma del recipiente y de la herramienta mezcladora puede ser muy variada. Lo unico decisivo es que la forma del recipiente y la herramienta del mezclador se hallen en situacin de transmitir al material o a peletizar un movimiento helicoidal a lo largo de las paredes del recipiente y en la misma direccin que o la herramienta mezcladora. Las forma preferidas para recipientes de mezcla adecuados son por lo tanto cil ndrica, troncocnica y o cnica o formas anlogas; las supercies de las paredes y fondo del recipiente son lisas. o a Son adecuadas las herramientas mezcladoras dispuestas horizontalmente, a peque a distancia del n fondo del recipiente y girando alrededor de un eje vertical semejantes a una hlice, que preferentemente e consten como m nimo de tres palas y restrieguen aproximadamente todo el fondo del recipiente. El recipiente mezclador puede contener un desmenuzador para deshacer los posibles grumos que se formen. Se encontrar preferiblemente en la pared del recipiente, para que gracias a la fuerza centr a fuga que aparece los grumos del material a peletizar se muevan en una rbita hacia afuera en direccin a la o o pared del recipiente. Adems, la instalacin puede incluir un sistema de refrigeracin, por ejemplo en forma de recipiente a o o de doble pared, y/o dispositivos de control para mando automtico del proceso de fabricacin o para a o medir los parmetros tcnicos del proceso. a e

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Las invencin se explica ms detalladamente mediante los ejemplos siguientes, pero no se encuentra o a limitada a ellos. Los datos de porcentajes se reeren en cada caso al peso total de la frmula en seco. o Ejemplo 1
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En cada una de las preparaciones (a) y (b) se fabrican pellets con un dimetro de 0,5 a 2,5 mm, que a contienen un elevado porcentaje (hasta el 90%) de substancia activa soluble en agua (cloruro de potasio) como medicamento, con liberacin controlada de dicha substancia (resistente al jugo gstrico). o a
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Composicin del material a peletizar y de los pellets o Cloruro de calcio Celulosa microcristalina Povidon (PVP K30) 90% 6% 4%

55

60

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Parmetros del proceso a (a) (b)

10

15

Magnitud de la preparacin o 1 40 H2 O Humidicante H2 O Revoluciones del mezclador r.p.m. 200 90 Cuota de rociado g/min 5 400-100 Humedad relativa en material en formacin pellet 95% o 95% Duracin del proceso en min o 60 90 Rendimiento en pellets de 0,5 a 2,5 mm 55% 80% Los componentes en forma de polvo del material a peletizar se colocan en el recipiente del mezclador y se someten a un movimiento helicoidal. A continuacin se roc agua sobre la supercie del material o a en rotacin mediante un sistema de rociado. Las cuotas de rociado se eligen de modo que en ning n o u momento se formen grumos demasiado grandes en el material a peletizar. Despus de que visiblemente e ms del 75% de los pellets hayan alcanzado un dimetro de 0,8 mm a 1,2 mm, se detiene la adicin de a a o agua y se coloca el mezclador en posicin de parada; se retiran los pellets del mezclador, se secan en un o armario estufa sobre rejillas ymediante tamizado se separan los pellets de tamao superior e inferior al n deseado. Los de tamao superior se muelen hasta quedar en forma de polvo y se aaden junto con los de tamao n n n inferior al material a peletizar en la siguiente preparacin. De este modo se optimiza econmicamente el o o proceso hasta el punto de que las prdidas de material de peletizacin resultan m e o nimas. A continuacin los pellets se revisten de una envoltura resistente al jugo gstrico, a saber hasta un o a 10% de partes en peso de substancia seca de barniz referido al peso del pellet. Composicin de la envoltura o

20

25

30

Eudragit R L 30 D Dietilftalato Talco Agua depurada

47,6 2,85 2,85 ad 100

partes partes partes partes

A continuacin los pellets se introducen como relleno en cpsulas de gelatina dura. o a

35

Ejemplo 2 En cada una de las preparaciones (a) y (b) con diferentes humidicantes se fabrican pellets con un dimetro de 0,5 a 2,5 mm, que contienen un elevado porcentaje (hasta el 96%) de una substancia activa a soluble en agua -aqu hidrocloruro de tetraciclina- como medicamento, con liberacin controlada de dicha o substancia activa. Se repite el procedimiento del ejemplo 1, con la excepcin de que el hidrocloruro de tetraciclina y el o polietilenglicol se utilizan con la correspondiente composicin, que es la siguiente: o
45

40

Composicin del material a peletizar y de los pellets o Hidrocloruro de tetraciclina Polietilenglicol Parmetros del proceso a Magnitud de la preparacin o Humidicante 96% 4% (a) (b) 40 40 etanol/H2 O H2 O 70%/30% (v/v) 90 90 350-150 350-150 90% 60 70 72% 85%

50

55

60

Revoluciones del mezclador r.p.m. Cuota de rociado g/min Humedad relativa en material en formacin pellet o Duracin del proceso en min o Rendimiento en pellets de 0,5 a 2,5 mm

En la variante (b) se utiliza como humidicante una mezcla de etanol/agua (70%/30% v/v); de este modo puede aumentar el rendimiento en pellets en una preparacin. o 9

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Con la envoltura que se efecta a continuacin con un 10% de substancia seca de barniz, referida al u o peso del pellet, se obtiene una liberacin retardada de la substancia activa del 50% despus de 3 horas o e en condiciones in vitro seg n USP XXII. u
5

Composicin de la envoltura o Eudragit R RL 30 D 47,6 partes Dietilftalato 2,85 partes Talco 2,85 partes Agua depurada ad 100 partes A continuacin los pellets se introducen como relleno en cpsulas de gelatina dura. o a Ejemplo 3 En cada una de las preparaciones (a) y (b) se fabrican pellets de diferente tamao con un dimetro n a de 0,5 a 2,5 mm, con un contenido del 25% de una substancia activa lipla -en este caso -tocoferolo como medicamento, con una envoltura protectora.
20

10

15

Composicin del material a peletizar y de los pellets o -tocoferol 25% Lactosa 12% Celulosa microcristalina 60% Hidroxipropilmetilcelulosa 3% Parmetros del proceso a Magnitud de la preparacin o Humidicante Revoluciones del mezclador r.p.m. Cuota de rociado g/min Humedad relativa en material en formacin pellet o Duracin del proceso en min o Rendimiento en pellets de 0,5 a 2,5 mm

25

30

35

(a) 30 H2 O 140 300-100 97% 65 94%

(b) 200 H2 O 90 450-200 97% 200 92%

40

En este ejemplo, en una primera etapa se adsorbe la substancia activa lipla l o quida en la supercie de una mezcla de lactosa y celulosa microcristalina mediante la aplicacin uniforme de l o quido sobre la mezcla pulverizada. La mezcla seca aparecida muestra buenas propiedades de uidez; se aade hidroxin propilmetilcelulosa. A continuacin se trabaja del mismo modo que en el ejemplo 1. o Una envoltura cerrada con un 10% de substancia seca de barniz referido al peso del pellet presta al mismo propiedades duraderas de libre uidez y buena estabilidad.

45

Composicin de la envoltura o Metilcelulosa (MethocelR A15) Talco Agua depurada 10 partes 10 partes 80 partes

50

Los pellets se introducen como relleno en cpsulas o se utilizan en suspensiones para administracin a o oral o tpica. o Ejemplo 4

55

Se fabrican pellets de un dimetro de 0,5 a 2,5 mm , que contienen menos de un 10% de una substancia a activa que se disuelve mal en agua -en este caso dihidroergotaminmesilato DHETMS- como medicamento, con liberacin de substancia activa controlada. o

60

10

ES 2 075 403 T3
Composicin del material a peletizar y de los pellets o DHETMS Celulosa microcristalina Lactosa Eudragit R RL/NE 30 D Parmetros del proceso a 5% 50% 30% 15%

10

Magnitud de la preparacin o Humidicante Revoluciones del mezclador r.p.m. Cuota de rociado g/min Humedad relativa en material en formacin pellet o Duracin del proceso en min o Rendimiento en pellets de 0,5 a 2,5 mm

15

50 Eudragit R RL/NE 30D en suspensin acuosa o 90 400-100 85% 180 82%

20

El procedimiento se efect a de forma anloga a la del ejemplo 1; en lugar de agua el material a peleu a tizar se humidica con la suspensin Eudragit. o La liberacin controlada de substancia activa tiene lugar en estos pellets a partir de su estructura o polimrica. e

25

A continuacin, los pellets se comprimen en tabletas junto con substancias auxiliares adecuadas. o Ejemplo 5 Se fabrican pellets con un dimetro de 0,5-2,5 mm de modo anlogo al ejemplo 4. a a

30

Composicin del material a peletizar y de los pellets o DHETMS Celulosa microcristalina Lactosa Povidon (Kollidon K 30) Parmetros del proceso a 5% 23% 70% 2%

35

40

45

Magnitud de la preparacin o 25 Humidicante H2 O Revoluciones del mezclador r.p.m. 90 Cuota de rociado g/min 300-100 Humedad relativa en material en formacin pellet o 96% Duracin del proceso en min o 120 Rendimiento en pellets de 0,5 a 2,5 mm 92% Rendimiento en pellets de 0,8 a 1,2 mm 76% El procedimiento se efect a anlogamente al ejemplo 1. u a A continuacin los pellets se recubren de una envoltura con hasta un 6% de substancia seca de barniz o referido al peso del pellet, que controla la liberacin de la substancia activa. o Composicin de la envoltura o

50

55

60

Aquacoat R Trietilcitrato Talco Agua depurada A continuacin o

47,6 partes 2,85 partes 2,85 partes ad 100 partes los pellets se introducen como relleno en cpsulas de gelatina dura. a

11

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Ejemplo 6 Se fabrican pellets con un dimetro de 0,8 a 1,4 mm, que contienen como medicamento una substancia a activa del grupo teraputico de los antireumticos sin esteroides (NSAID) -en este caso Diclofenac-, con e a liberacin controlada de la substancia activa. o Composicin del material a peletizar y de los pellets o Diclofenac sodio Pellets sin substancia activa, 0,8-0,2 mm dimetro a Celulosa microcristalina Povidon K Parmetros del proceso a Magnitud de la preparacin o Humidicante Revoluciones del mezclador r.p.m. Cuota de rociado g/min Humedad relativa en material en formacin pellet o Duracin del proceso en min o Rendimiento en pellets de 0,8 a 1,4 mm 50% 40% 5% 5%

10

15

20

65 H2 O 90 80-50 82% 90 96%

25

Los pellets sin substancia activa se someten a un movimiento helicoidal en el recipiente mezclador. A continuacin, mediante un sistema de rociado, se roc de agua la supercie de los pellets en rotacin. o a o Al mismo tiempo, mediante un dispositivo de transporte adecuado, se dosica la mezcla de polvo de substancia activa, celulosa y Povidon. La cuotas de rociado y la dosicacin del polvo se eligen de modo o que en ningn momento se formen grumos grandes. u Una vez se ha a adido la cantidad de polvo necesaria, se detiene la adicin de agua, se para el insn o trumento mezclador y se retiran los pellets del recipiente de mezcla, se secan en el armario estufa sobre rejillas y por tamizado se separan los pellets de tamao demasiado grande y demasiado peque o, junto n n con la parte de polvo, de los pellets del tamao deseado n A continuacin, se dotan de una envoltura de un 10% de substancia seca de barniz referido al peso del o pellet, que produce una liberacin retardada de la substancia activa del 20% por hora bajo condiciones o in vitro segn USP XXI. u Composicin de la envoltura o

30

35

40

45

Eudragit RL 30 D 47,6 partes Macrogol 6000 4,3 partes Talco 2,85 partes Agua depurada ad 100 partes A continuacin, los pellets se introducen como relleno en cpsulas de gelatina dura. o a Ejemplo 7

50

Se fabrican pellets con un dimetro de 1,0 a 1,5 mm, que contienen como medicamento una subsa tancia activa del grupo teraputico de los bloqueadores beta -en este caso propanololhidrocloruro-, con e liberacin controlada de la substancia activa. o Composicin del material a peletizar y de los pellets o

55

Citrato de sodio (500 nm) Propanololhidrocloruro Kollidon VA 64

48% 48% 4%

60

12

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Parmetros del proceso a Magnitud de la preparacin o 10 Humidicante H2 O Revoluciones del mezclador r.p.m. 100 Cuota de rociado g/min 60 Humedad relativa en material en formacin pellet 80% o Duracin del proceso en min o 60 Rendimiento en pellets de 1,0 a 1,5 mm 89% Con la frmula y los parmetros de proceso anteriormente indicados, puede alcanzarse un elevado o a rendimiento en pellets. Para ello, se colocan en un mezclador adecuado: citrato de sodio y aproximadamente una tercera parate de una mezcla de propanololhidrocloruro con Kollidon VA 64. Mediante un sistema de rociado, se roc agua sobre la supercie del material a peletizar sometido a rotacin, hasta a o que el redondeado se hace evidente. A continuacin, se aade otra tercera parte de la mezcla de propanololhidrocloruro con Kollidon VA o n 64 y se sigue rociando. Cuando es notorio que ya no queda ninguna parte de polvo, se aade la tercera n parte restante y se roc hasta que todo el polvo se ha agregado a los pellets. Los pellets de un tamao a n del orden de 1,0 a 1,5 mm de dimetro se separan por tamizado y se secan en el lecho uidizado con aire a adicional de 40 C. A continuacin, una envoltura cerrada con un 10% de substancia seca de barniz referido al peso del o pellet produce una liberacin retardada de la substancia activa del 50% a las 3,5 horas, bajo condiciones o in vitro segn USP XXII. u Composicin de la envoltura o
30

10

15

20

25

Eudragit R RS 30 D Macrogol 6000 Talco Oxido de hierro pigmento (rojo) Agua depurada

47,6 2,85 1,5 1,5 ad 100

partes partes partes partes partes

35

A continuacin los pellets se introducen como relleno en cpsulas de gelatina dura. o a Ejemplo 8

40

Se fabrican pellets con un dimetro de 0,5 a 0,8 mm, que contienen como cosmtico una substancia a e activa que se disuelve bien en agua -en este caso trifosfato de adenosina, ATP-, con la posibilidad tambin e de estabilizar y mantener encerrada la substancia activa en medios acuosos de viscosidad elevada. Composicin del material a peletizar y de los pellets o

45

ATP Celulosa microcristalina Fosfato de calcio Almidn previamente hinchado (Paselli R SA2) o Parmetros del proceso a

5% 40% 50% 5%

50

55

Magnitud de la preparacin o Humidicante Revoluciones del mezclador r.p.m. Cuota de rociado g/min Humedad relativa en material en formacin pellet o Duracin del proceso en min o Rendimiento en pellets de 0,5 a 0,8 mm

2 H2 O 210 30-10 98% 35 72%

60

El procedimiento se lleva a cabo anlogamente al ejemplo 1. a Para estabilizacin adicional de la substancia activa, los pellets se recubren con una envoltura de hasta o 13

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un 10% de partes en peso de substancia seca de barniz referido al peso del pellet. Composicin de la envoltura o
5

10

Hidroxipropilmetilcelulosa 10 partes Talco 5 partes Agua depurada ad 100 partes A continuacin los pellets se introducen en bases semislidas, extensibles, para aplicacin sobre la o o o piel. Ejemplo 9 Se fabrican pellets con un dimetro de 0,5 a 0,8 mm, que pueden emplearse como granos de arranque a sin az car ni substancia activa en lugar de los pellets usuales sin substancia activa que contienen az car. u u Composicin del material a peletizar y de los pellets o Celulosa microcristalina Lactosa Parmetros del proceso a Magnitud de la preparacin o 100 Humidicante H2 O Revoluciones del mezclador r.p.m. 60 Cuota de rociado g/min 500-300 Humedad relativa en material en formacin pellet o 96% Duracin del proceso en min o 80% Rendimiento en pellets de 0,5 a 0,8 mm 78% El proceso se efect a de modo anlogo al descrito en el ejemplo 1. u a Ejemplo 10 25% 75%

15

20

25

30

35

Se fabrican pellets con un dimetro de 1,0 a 2,0 mm, que contienen fertilizantes minerales orgnicos a a con liberacin retardada de la substancia activa. o Composicin del material a peletizar y de los pellets o

40

Fertilizante mineral orgnico (que contiene N, P, K) a Hidroxipropilmetilcelulosa (tipo: Methocel R K 100 M) Parmetros del proceso a

85% 15%

45

50

Magnitud de la preparacin o Humidicante Revoluciones del mezclador r.p.m. Cuota de rociado g/min Humedad relativa en material en formacin pellet o Duracin del proceso en min o Rendimiento en pellets de 1,0 a 2,0 mm

500 H2 O 45 1000-500 97% 210 93%

El proceso se efect a de modo anlogo al descrito en 1. u a

55

Ejemplo 11 Se fabrican pellets con un dimetro de 1,0 a 2,0 mm, que contienen como substancia activa el herbicida a selectivo cido (R, S)-2-(4-clor-o-toliloxil)propinico (Mercoprop). a o

60

14

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Composicin del material a peletizar y de los pellets o Mecoprop Celulosa microcristalina Lactosa Povidon (PVP K 30) Parmetros del proceso a
10

10% 28% 60% 2%

15

Magnitud de la preparacin o Humidicante Revoluciones del mezclador r.p.m. Cuota de rociado g/min Humedad relativa en material en formacin pellet o Duracin del proceso en min o Rendimiento en pellets de 1,0 a 2,0 mm

500 H2 O 45 1000-500 98% 250 190%

El procedimiento se efect a de modo anlogo al descrito en el ejemplo 1. u a

20

En la elaboracin resultan necesarias medidas especiales de precaucin para evitar efectos perjudiciao o les sobre la piel, ojos y v respiratorias. as A continuacin los pellets se introducen en bolsas. o

25

Ejemplo 12 Se fabrican pellets con un dimetro de 1,0 a 2,5 mm, que contienen como substancia activa el inseca ticida por contacto O.O-dimetil-O-(3-metil-4-metil-tiofenil)-monotiofosfato, (Fenthion).

30

Composicin del material a peletizar y de los pellets o Fenthion Lactosa Celulosa microcristalina Hidroxipropilmetilcelulosa Parmetros del proceso a Magnitud de la preparacin o Humidicante Revoluciones del mezclador r.p.m. Cuota de rociado g/min Humedad relativa en material en formacin pellet o Duracin del proceso en min o Rendimiento en pellets de 1,0 a 2,5 mm 500 H2 O 45 1000-500 99% 240 88% 10% 17% 70% 3%

35

40

45

El proceso se efect a anlogamente al ejemplo 1. En la elaboracin son necesarias medidas especiales u a o de precaucin para evitar respirar el material o que ste entre en contacto con la piel y los ojos. o e
50

A continuacin se introducen los pellets en latas. o Ejemplo 13 Se fabrican pellets con un dimetro de 1,2 a 2,5 mm, que contienen serr de residuos de ltro, para a n su transformacin ulterior en la industria de la construccin y en la de plsticos. o o a Composicin del material a peletizar y de los pellets o Serr de la mayor nura n, Povidon (Kollidon K 30) 95% 5%

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Parmetros del proceso a Magnitud de la preparacin o 600 Humidicante H2 O Revoluciones del mezclador r.p.m. 45 Cuota de rociado g/min 900 Humedad relativa en material en formacin pellet 98% o Duracin del proceso en min o 180 Rendimiento en pellets de 1,2 a 2,5 mm 90% El procedimiento se efect a de forma anloga al descrito en el ejemplo 1; evidentemente es ms ventau a a joso realizar el secado de los pellets en el lecho uidizado; no es necesaria la operacin de fraccionamiento o de los pellets por tamizado. Ejemplo 14 Se fabrican pellets con un dimetro de 0,9 a 1,2 mm, que contienen como reactivo azul de metileno. a Composicin del material a peletizar y de los pellets o
20

10

15

Azul de metileno Cloruro de sodio, polvo Hidroxipropilmetilcelulosa

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5% 92% 3%

Parmetros del proceso a Magnitud de la preparacin o 300 Humidicante H2 O Revoluciones del mezclador r.p.m. 50 Cuota de rociado g/min 600-150 Humedad relativa en material en formacin pellet o 92% Duracin del proceso en min o 270 Rendimiento en pellets de 0,9 a 1,2 mm 78% El procedimiento se desarrolla anlogamente al ejemplo 1. a Para una mejor manipulacin, los pellets se recubren con una envoltura protectora, a saber hasta un o 2% de partes en peso de substancia seca de barniz, referido al peso del pellet.

30

35

40

Composicin de la envoltura o Hidroximetilpropilcelulosa Talco Agua depurada 7,5 partes 7,5 partes ad 100 partes

45

A continuacin los pellets se introducen en bolsas dosicadoras. o

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REIVINDICACIONES 1. Procedimiento para la fabricacin de pellets en el que el material a transformar en pellets, mediante o una herramienta mezcladora, bajo adicin de un humidicante y a travs de un movimiento centr o e fugo aproximadamente helicoidal, se coloca en una trayectoria circular en la direccin de movimiento de la o herramienta mezcladora en el recipiente mezclador, caracterizado porque el humidicante namente nebulizado, que eventualmente contiene un ligante, con una humedad relativa de por lo menos 70% y del 100% como mximo, se introduce de modo continuo o discontinuo en la corriente de material a peletizar, a y porque la aglomeracin del material a peletizar se mantiene durante el tiempo necesario hasta obtener o pellets de 0,5 a 2,5 mm de dimetro, preferentemente de 0,8 mm a 1,4 mm. a 2. Procedimiento seg n la reivindicacin 1, caracterizado porque el material a peletizar contiene u o por lo menos una substancia activa y eventualmente por lo menos una substancia auxiliar, y porque por lo menos una parte, pero preferentemente toda la cantidad de substancia activa y/o igualmente la substancia auxiliar, se introducen previamente en el recipiente de mezcla. 3. Procedimiento seg n las reivindicaciones 1 o 2, caracterizado porque la substancia activa, y evenu tualmente una substancia auxiliar por lo menos se cargan en pellets, cristales u otros granos de arranque sin substancia activa.
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10

15

4. Procedimiento seg n una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque la substancia activa u y eventualmente por lo menos una substancia auxiliar, se distribuyen de modo continuo o discontinuo sobre granos de arranque que giran en el recipiente de mezcla y al mismo tiempo se roc con un humian dicante que eventualmente lleva un ligante. 5. Procedimiento seg n una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque los pellets obtenidos u se secan primero y despus se separan los del tama o deseado, preferentemente de 0,8 mm a 1,4 mm, e n por tamizado de los de tama o, excesivamente grande o peque o, o el secado se efectua despus de la n n e separacin, a eleccin. o o 6. Procedimiento seg n una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque el mezclador funu ciona a velocidades entre 100 y 500 r.p.m. en preparaciones de material a peletizar hasta los 20 kg, y en preparaciones superiores a los 20 kg a una velocidad de 40 a 200 r.p.m. 7. Procedimiento seg n una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque la humedad relativa u se mueve entre unos mrgenes del 85% al 95%, preferentemente 90%. a 8. Procedimiento seg n una de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque la temperatura de u proceso no supera los 40 C y oscila preferentemente entre los 25 C y los 35 C.

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40

9. Procedimiento seg n una de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque la duracin del u o proceso no supera los 360 minutos y oscila preferentemente entre los 30 y los 120 minutos. 10. Procedimiento seg n una de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque se aaden los pellets u n demasiado grandes, despus de triturarlos, y los pellets demasiado pequeos a una carga de produccin e n o posterior. 11. Procedimiento seg n una de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque la substancia u activa es soluble en agua, dbilmente soluble en agua o insoluble en agua. e

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12. Procedimiento seg n una de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque como substancia u auxiliar se utiliza por lo menos una substancia de relleno y/o un ligante, un explosivo, un deslizante, un tensioactivo, un colorante, un aromatizante o un edulcorante. 13. Procedimiento seg n una de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizado porque como humidiu cante se utiliza agua sola o en combinacin con un disolvente orgnico, preferentemente un alcohol bajo. o a 14. Procedimiento seg n una de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizado porque se aade como u n substancia auxiliar un agente retardador de la liberacin de la substancia activa que se incorpora al pellet o directamente o mezclado con el humidicante. 15. Utilizacin del procedimiento seg n una de las reivindicaciones 1 a 14 para la fabricacin de o u o pellets provistos de envoltura, pellets fuertemente comprimidos o pellets sin substancia activa. 17

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16. Utilizacin de un dispositivo para la puesta en prctica del procedimiento seg n una de las reio a u vindicaciones 1 a 15, que incluya un recipiente de mezcla de un volumen de por lo menos 500 ml, una herramienta mezcladora provista de por lo menos tres palas en forma de hlice dispuestas horizontalmente e que a pequea distancia unas de otras lleguen aproximadamente a todo el fondo del recipiente, jadas a n un eje vertical, con una o varias toberas adecuadas para la introduccin del humidicador. o 17. Utilizacin seg n la reivindicacin 16, caracterizada porque la forma del recipiente de mezcla o u o es cil ndrica, troncocnica o cnica o presenta combinaciones de dichas formas, y las supercies de las o o paredes y del fondo del recipiente son lisas. 18. Utilizacin seg n la reivindicacin 16 o 17, caracterizada porque el recipiente de mezcla muestra o u o un desmenuzador en la pared del mismo, en la corriente de material ms espesa. a

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19. Utilizacin seg n una de las reivindicaciones 16 a 18, que comprende un sistema de refrigeracin o u o y/o dispositivos de mando para la medicin de los parmetros del proceso necesarios para el desarrollo o a del mismo y/o para el control automtico del proceso de fabricacin. a o

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NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art. 167.2 del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposicin Transitoria del RD 2424/1986, de 10 de octubre, relativo a la o aplicacin del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a o Espaa y solicitadas antes del 7-10-1992, no producirn ningn efecto en Espaa en n a u n la medida en que coneran proteccin a productos qu o micos y farmacuticos como e tales. Esta informacin no prejuzga que la patente est o no inclu en la mencionada o e da reserva.

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