VACINAS

INTRODUO No final do sculo XIX, a descoberta dos agentes causadores de doenas infecciosas representou um passo fundamental no avano da medicina experimental, com o desenvolvimento de mtodos de diagnstico e tratamento de doenas como a difteria, ttano e clera. Um dos principais aspectos desse avano foi o desenvolvimento da soroterapia, que consiste na aplicao no paciente de um soro contendo um concentrado de anticorpos. A soroterapia tem a finalidade de combater uma doena especfica (no caso de molstias infecciosas), ou um agente txico especfico (venenos ou toxinas). Soros e vacinas so produtos de origem biolgica (chamados imunobiolgicos) usados na preveno e tratamento de doenas. A diferena entre esses dois produtos est no fato dos soros j conterem os anticorpos necessrios para combater uma determinada doena ou intoxicao (imunidade passiva), enquanto que as vacinas contm agentes infecciosos incapazes de provocar a doena, mas que induzem o sistema imunolgico da pessoa a produzir anticorpos, evitando a contrao da doena (imunidade ativa). Portanto, o soro curativo, enquanto a vacina , essencialmente, preventiva. As duas medidas de sade pblica que apresentaram maior impacto mundial no controle de doenas infecciosas e parasitrias foram o tratamento da gua e a vacinao, sendo a segunda a que apresenta o melhor custo-benefcio. A medicina percorreu um longo caminho durante os ltimos sculos, e o desenvolvimento das vacinas iniciou uma nova era de preveno s doenas. Uma vacina uma substncia derivada, ou quimicamente semelhante, a um agente infeccioso causador de doenas consideradas de preocupao sade pblica. Antes dos avanos tecnolgicos e de diagnstico, no final do sculo XVII, o mdico Edward Jenner percebeu que os ordenhadores que contraam a varola bovina estavam imunizados contra a varola humana. Dr. Jenner ento exps um garoto saudvel a varola bovina, mais amena que a forma humana da doena, atravs de um corte em um de seus braos. Aps o garoto ter se curado da varola bovina, Dr. Jenner o exps varola humana atravs de uma injeo. O garoto continuou saudvel e a primeira vacina do mundo foi criada. Este experimento hoje seria considerado antitico pela comunidade cientfica, mas foi o passo inicial para a erradicao de uma doena infecciosa humana. De acordo com o Centro Americano para o Controle e Preveno de Doenas (CDC), o ltimo caso de varola no mundo ocorreu em 1977. A doena, desde ento, foi erradicada no mundo, e a vacina contra essa doena no mais administrada. As vacas, por seu lado, foram homenageadas quando o termo vacina foi criado, j que vaccnia, em latim, significa da vaca. Atualmente, diversas doenas podem ser evitadas com a vacinao; algumas delas so apresentadas no Quadro 1. Dr. Jenner trabalhou com a tese de que, uma vez que uma pessoa contaminada por determinada doena, ela fica imune a esta o restante de sua vida. As vacinas, portanto, levam o corpo a desenvolver uma capacidade de combater a doena, ou reduzi-la a uma forma mais amena. Esta a resposta imunolgica do organismo, resumida no Quadro 2.
Quadro 1 Algumas doenas evitadas com a vacinao. Entre parnteses, o ano da primeira utilizao da vacina em humanos, quando disponvel. Antraz Difteria (1923) Febre tifide Herpes-zster Cncer cervical Doena de Lyme Gripe H1N1 Infeces por Haemophilus influenzae tipo b (Hib) Meningite meningoccica Raiva (1885) Tuberculose BCG (1927) Caxumba Encefalite japonesa Hepatite A Infeces por pneumococos Coqueluche (1926) Febre amarela (1935) Hepatite B (1981) Infeces por rotavrus

Influenza (gripe) Poliomelite: (injetvel, 1955; oral, 1962) Ttano (1927)

Papilomavirus Humano (HPV) Rubola (1970)

Peste bubnica (1897) Sarampo (1964)

Varicela (catapora)

Varola (1798)

Dados extrados de Centers for Disease Control and Prevention (CDC) e de AZEVEDO e COSTA (2001)

Quadro 2 Resposta imunolgica a vacina 1. 2. 3. Uma vacina contendo formas mortas ou enfraquecidas do patgeno administrada. O sistema imunolgico identifica protenas estranhas destes vrus ou bactrias (antgenos). Uma vez que os antgenos forem identificados, o sistema imunolgico desenvolve protenas (anticorpos) contra os antgenos que circulam no sangue. Os anticorpos so produzidos pelos linfcitos B para combater a infeco. O corpo mantm uma memria destes anticorpos especficos a cada antgeno, caso haja nova exposio doena no futuro.

4.

O desenvolvimento de uma vacina demora muitos anos e demanda dinheiro, geralmente centenas de milhes de dlares. De acordo com Dr John Bradley, membro do comit sobre doenas infecciosas da Academia Americana de Pediatria, as vacinas com maior prioridade para serem desenvolvidas so:

as que combatem as doenas que causam mais mortes e sequelas, como a meningite; as que evitam as doenas graves, como sarampo em gestantes e influenza em idosos; as que evitam sofrimento importante, como os efeitos do rotavrus.

As vacinas so, em sua maioria, comercializadas por empresas privadas, devendo o retorno financeiro ser significativo para justificar os altos custos de desenvolvimento. Alm disso, alguns vrus passam por mutaes to rpidas que as vacinas tradicionais so ineficientes. Um bom exemplo o vrus HIV, que leva ao desenvolvimento da AIDS. TIPOS DE VACINAS As vacinas so geralmente administradas por via hipodrmica (injeo), oral ou nasal (gotas). Existem basicamente dois tipos principais de vacinas: vacinas de vrus vivos atenuados e vacinas de vrus inativados. Vacinas de vrus vivos atenuados: nesta tcnica mais utilizada para o combate de doenas virais, no processo de fabricao da vacina, o patgeno atenuado em laboratrio at o ponto em que continua vivo e capaz de se reproduzir, mas que cause apenas uma forma leve da doena, com sintomas amenizados. Estes vrus atenuados se reproduzem cerca de 20 vezes dentro do corpo, enquanto os vrus no atenuados se reproduzem milhares de vezes, mas sua presena suficiente para produzir uma resposta imune no organismo, que produz anticorpos para combater a doena no futuro. Para enfraquecer o vrus, os pesquisadores o isolam a partir de uma pessoa infectada. Este vrus ento cultivado em laboratrio e repicado inmeras vezes, sendo periodicamente testado para verificao de mutaes que reduzam sua capacidade de infeco. No Brasil, a trplice viral (sarampo, caxumba e rubola), um exemplo de vacina atenuada, assim com a vacina contra poliomielite oral Vacinas de vrus inativados: na sua produo, o vrus ou a bactria morto de forma qumica. Fragmentos dos microorganismos mortos (antgenos) so ento utilizados na vacina. A imunidade de menor durao, pois os antgenos tendem a se degradar; por esta razo, normalmente so necessrias vrias doses de vacinas inativadas para fornecer a melhor proteo. O benefcio das vacinas inativadas que a chance de desenvolvimento de qualquer sintoma relacionado doena praticamente nula. Reaes alrgicas so possveis, mas extremamente raras. Esta tcnica mais utilizada em vacinas contra bactrias. Alguns exemplos de vacinas inativadas so: hepatite A, hepatite B (antgeno de superfcie), poliomielite, Hib, meningite meningoccica e vacina contra poliomielite oral.

PRODUO E COMERCIALIZAO DE VACINAS Antes do desenvolvimento, teste e produo de uma vacina, necessrio isolar e estudar o vrus ou a bactria causadora desta doena. A maioria das pesquisas recentes realizada em laboratrios, em ambiente acadmico, e so pagas por uma fundao ou pelo governo. Aps seu desenvolvimento, os testes de eficcia e segurana podem se estender por vrios anos, sendo patrocinados agora por empresas farmacuticas interessadas em sua comercializao. importante ressaltar que as vacinas so aplicadas em pessoas hgidas (saudveis) e, por isso, devem apresentar um alto padro de segurana O primeiro passo para a aprovao comercial de uma vacina o teste em animais de laboratrio; se esses no apresentarem reaes adversas, as etapas posteriores podem ser prosseguidas. O passo seguinte so testes clnicos em seres humanos, que so divididos em trs fases de avaliao do nvel de proteo conferido por estas vacinas e a sua biossegurana. Se nas ltimas fases, for comprovada que essas vacinas so efetivas e seguras, ento a indstria farmacutica pode solicitar aos rgos competentes a licena para a comercializao do produto. O Quadro 3 ilustra um exemplo da rotina da produo de vacinas em larga escala
Quadro 3 Produo de vacinas: Rotina geral resumida

A vacina deve ser estvel ao transporte. Alguns compostos qumicos aprovados por agncias regulatrias so adicionados em pequenas quantidades para estabilidade e conservao do material. Entre as vacinas convencionais produzidas pelo Instituto Butantan, em So Paulo, pode-se citar: Toxide tetnico: para preveno do ttano. A produo de toxide tetnico pelo Instituto Butantan chega a 150 milhes de doses por ano, atendendo a demanda nacional. O toxide tambm serve para produzir as vacinas dupla (dTe DT) e trplice (DTP). Vacina dupla (dT): para preveno da difteria e ttano em indivduos acima dos 11 anos. Vacina trplice (DTP): para preveno da difteria, ttano e coqueluche. Esta vacina obtida a partir de uma bactria morta, o que constitui uma dificuldade em sua produo,

pois a bactria deve estar em um determinado estgio de crescimento, que garanta vacina, ao mesmo tempo, potncia e baixa toxicidade. BCG intradrmico: para preveno da tuberculose. O Instituto Butantan produz cerca de 500 mil doses de BCG por ano. Com novas tcnicas de envase e liofilizaco, a produo deve ser aumentada em 50%. Contra a raiva (uso humano): para preveno da raiva. Produzida em cultura celular, que possibilita uma vacina menos reatognica.

O Instituto Butantan atualmente desenvolve pesquisas para a produo de novas vacinas, como contra meningite A, B e C e coqueluche. Um acordo firmado com Laboratrio Aventis Pasteur/Frana, possibilita ao Instituto Butantan receber matria prima e se responsailizar pelo controle de qualidade e envasamento de quase 20 milhes de doses da vacina contra a Influenza. Essa transferncia de tecnologia vem ocorrendo desde 2000 e, atualmente, o Instituto Butantan j atende a demanda nacional. Segundo a OMS, em todo o mundo nascem por ano cerca de 130 milhes de crianas, sendo que aproximadamente 12 milhes morrem entre 0 e 14 anos, e 9 milhes destas mortes so atribudas a doenas infecciosas (entre elas dengue, hepatite, esquistossomose, meningite e malria). Dentre estas 9 milhes de mortes, cerca de 3 milhes ocorrem, principalmente em pases em desenvolvimento, por doenas as quais j existem vacinas convencionais, como tuberculose, difteria, coqueluche e sarampo. Alm disso, apesar do sucesso destas vacinas convencionais, ainda existem muitas enfermidades, alm das j citadas acima, que debilitam ou levam morte tambm indivduos adultos, como, por exemplo, a AIDS e a hepatite C, para as quais no existem vacinas disponveis ou as que existem no so efetivas e apresentam riscos inaceitveis. Com o avano das tcnicas de DNA recombinante, que permite manipular, inserir e expressar genes heterlogos em diferentes organismos, novos tipos de vacinas esto sendo desenvolvidas como alternativas para o controle dessas enfermidades. O Instituto Butantan desenvolveu a primeira vacina recombinante no Brasil contra a hepatite B, com capacidade de produo de 50 milhes de doses por ano. H uma previso de aumento dessa produo para suprir a demanda nacional, bem como a perspectiva de combin-la com a vacina trplice e a Haemophilus influenzae, obtendo desta maneira uma vacina pentavalente. Em parceria com a FIOCRUZ (Fundao Instituto Oswaldo Cruz, Rio de Janeiro) realiza pesquisas baseadas na tecnologia do DNA recombinante para o desenvolvimento de vacinas contra a dengue e esquistossomose. Bibliografia complementar (vacinas convencionais e de DNA):
AZEVEDO, V.; OLIVEIRA, S.C. (2001). Vacinas de DNA e Biossegurana. Biotecnologia Cincia & Desenvolvimento, v.18, p.46-48 SILVA, C.L. (1997). Vacinas gnicas. Biotecnologia Cincia & Desenvolvimento, v.3, p.32-34. http://www.butantan.gov.br http://www.cdc.gov/vaccines/stats-surv/default.htm http://www.vacinashiv.unifesp.br

APNDICE Processo de produo e cronograma da vacina contra influenza pandmica (reproduo de texto divulgado pela OMS em agosto de 2009) Briefing Nota 7 Pandemia de (H1N1) 2009 - OMS 6 de agosto de 2009 | GENEBRA Demora cerca de cinco a seis meses para que os primeiros suprimentos de uma vacina aprovada e licenciada estejam disponveis, assim que uma nova cepa de vrus de influenza, com potencial pandmico, identificada e isolada. Esses meses so necessrios porque o processo de produo de uma nova vacina envolve muitos passos seqenciais, e cada um desses passos requer certo tempo para ser completado. O processo de desenvolvimento de vacinas, do incio (obteno de uma nova amostra do vrus) at o fim (disponibilidade da vacina para uso) est resumido abaixo. Atividades dos Centros Colaboradores da OMS 1. Identificao de um novo vrus: Como parte de uma rede estabelecida para vigilncia, laboratrios de todo o mundo rotineiramente coletam amostras dos vrus de influenza em circulao e as submetem aos Centros Colaboradores da OMS para Referncia e Pesquisa de Influenza, para anlise. O primeiro passo para produzir uma vacina pandmica tem incio quando um Centro detecta um novo vrus de influenza que difere significativamente das cepas em circulao e relata essa descoberta OMS. 2. Preparo da cepa de vacina (chamada vrus vacinal): O vrus deve, primeiramente, ser adaptado para uso na produo de vacinas. Para tornar o vrus menos perigoso e mais capaz de ser cultivado em ovos de galinha (mtodo de produo empregado pela maior parte dos produtores), o vrus combinado com uma cepa de vrus padro de laboratrio e as duas so cultivadas juntas. Aps um tempo, um vrus hbrido formado, com os componentes internos da cepa de laboratrio e os externos da cepa pandmica. Demora mais ou menos trs semanas para preparar o vrus hbrido. 3. Verificao da cepa vicinal: Aps seu prepare, o vrus hbrido precisa ser testado, para que se tenha a certeza de que realmente produz a protena externa da cepa pandmica, seguro e pode ser cultivado em ovos. Ao final desse processo, que demora mais ou menos outras trs semanas, a cepa vacinal distribuda aos produtores de vacina. 4. Preparo dos reagentes para testar a vacina (com reagentes de referncia): Em paralelo, os Centros Colaboradores da OMS produzem substncias padronizadas (chamadas reagentes) que so distribudas para todos os produtores de vacina e que permitem a eles mensurar a quantidade de vrus que esto produzindo, assegurando que todos estejam empregando a dose correta da vacina. Isso requer pelo menos trs meses e, frequentemente, representa um gargalo para os produtores. Atividades dos produtores de vacina Os virus de vacina so cultivados em ovos de galinha porque o vrus da influenza apresenta bom cultivo e os ovos so prontamente disponveis. 1. Otimizao das condies de crescimento do vrus: Os produtores de vacina levam o vrus vacinal hbrido que receberam dos laboratrios da OMS e testam diferentes condies de cultivo em ovos, para identificar as melhores condies. Esse processo requer mais ou menos trs semanas. 2. Produo em massa da vacina: Para a produo da maioria das vacinas, isso realizado em ovos de galinha, fertilizados h nove ou doze dias. O vrus da vacina injetado em milhares de ovos que, ento, so incubados por dois ou trs dias, tempo em que o vrus se multiplica. A clara do ovo, que agora contm milhes de vrus de vacina, ento cultivada e o vrus separado da clara do ovo. O vrus parcialmente puro morto com agentes qumicos. As protenas externas do

vrus so, ento purificadas e o resultado diversas centenas de milhares de litros de protena viral purificada que chamada de antgeno, ingrediente ativo da vacina. A produo de cada lote de antgeno demora aproximadamente duas semanas, e um novo lote pode ser iniciado com diferena de poucos dias. O tamanho de cada lote depende de quantos ovos cada produtor pode obter, inocular e incubar. Outro fator o chamado yield por ovo. Quando um lote foi produzido, o processo repetido tantas vezes quantas forem necessrias para gerar a quantidade requerida de vacina. 3. Controle de qualidade: Este passo s pode ter incio quando os reagentes para teste da vacina forem disponibilizados pelos laboratrios da OMS, como foi acima descrito. Cada lote testado e a esterilidade do total de antgeno verificada. Esse processo demora duas semanas. 4. Enfrascamento e liberao da vacina: O lote de vacinas , ento, diludo para atingir a concentrao desejada de antgeno, colocado em frascos ou seringas e rotulado. Diversas amostras so, ento testadas: Para esterilidade, Para confirmar a concentrao de protenas e Para segurana, atravs de testes em animais. Esse processo demora duas semanas. 5. Estudos clnicos: Em alguns pases, cada nova vacina contra influenza precisa ser testada em algumas pessoas, para mostrar que funciona da maneira esperada. Isso requer pelo menos quatro semanas. Em alguns pases isso pode no ser necessrio, uma vez que foram realizados diversos julgamentos clnicos com as vacinas produzidas a cada ano, e assume-se que a nova vacina pandmica se comportar de maneira similar. Atividades das agncias reguladoras regulao e aprovao Antes que a vacina possa ser vendida ou administrada s pessoas, necessria sua regulao e aprovao. Cada pas tem suas prprias agncias reguladoras e regras. Se a vacina feita com os mesmos processos empregados para confeco da vacina contra a influenza sazonal, e nas mesmas instalaes de produo, isso pode ser bem rpido (um ou dois dias). As agncias reguladoras, em alguns pases, podem requerer a realizao de testes clnicos antes de aprovar a vacina, o que aumenta o tempo para que a vacina esteja disponvel. Todo o processo, luz do melhor cenrio possvel, pode ser completado em cinco a seis meses. Ento, o primeiro lote da vacina pandmica estar disponvel para distribuio e uso.