Tema 4.- Respuesta innata I. Receptores celulares. PRRs. Factores de transcripcin nuclear.

Barreras (situacin)
Boca Vas areas Pulmn Piel Revestimiento epitelial de vas areas y pulmones Revestimiento epitelial del canal alimentario

Estmago Intestino grueso Intestino delgado

Recto

Barreras (mecanismos)
PIEL BOCA Y TRACTO SUPERIOR ESTMAGO INTESTINO DELGADO INTESTINO GRUESO VIAS AREAS Y PULMONES

Pptidos antimicrobianos y c. grasos en el sebo Enzimas, pptidos antimicrobianos y limpieza superficies por flujo hacia el estmago pH bajo, enzimas digestivas, pptidos antimicrobianos, flujo hacia el intestino Enzimas digestivas, pptidos antimicrobianos, flujo hacia intestino grueso La flora intestinal compite con los patgenos invasores; flujo/heces hacia el exterior Los cilios empujan el mucus hacia fuera; la tos y los estornudos expelen el mucus. Macrfagos en los alvolos pulmonares

Barreras. Pptidos antimicrobianos

Algunos pptidos antimicrobianos Pptido Principales spp productoras Actividad
Defensinas Alfa-d Beta-d Catelicidinas Magaininas Cecropinas Drosomicina Espinigerina
Humanas (Clulas de Paneth intestinales y grnulos de neutrfilos Humanas (clulas epiteliales y otras) Humanas, bovinas Ranas Gusano de seda (mariposa) Mosca de la fruta Termitas Anti-bacterianas Anti-bacterianas Anti-bacterianas Anti-bacterianas y anti-fngicas Anti-bacteriana Anti-fngica Anti-bacteriana, anti-fngica

Clulas de la Inmunidad Innata

NK

Neutrfilo Fagocitosis Intermediarios reactivos de oxgeno y nitrgeno Pptidos antimicrobianos

Macrfago Fagocitosis Intermediarios reactivos de oxgeno y nitrgeno Mediadores inflamacin Presentacin de Ag Sntesis citoquinas y protenas Complemento

Clula NK Lisis clulas infectadas por virus Snt. IFN- Activacin MCFs

Cl. Dendrtica Presentac. Ag Coestimulacin Intermediarios reactivos de oxgeno Snt. IFN- y Citocinas

Receptores Reconocimiento Patrones PRRs (Pattern Recognition Receptors) Receptors

Caractersticas y tipos generales de PRRs Distribuidos segn el tipo de clula No estn distribuidos clonalmente Respuesta ms rpida TIPOS: 1.- Endocticos 2.- Transduccion de seales 3.- Solubles

Ligandos PRRs

Patrones Moleculares Asociados a Patogenos PAMPs (Pathogen-Associated Molecular Patterns) Caractersticas fundamentales

en los hospedadores. 2.- Son esenciales para la supervivencia de los microorganismos, por lo que apenas tiene tasa de mutacin. 3.- Son compartidos por clases enteras de microorganismos

1.- Estn presentes en los microorganismos pero no

membrana Receptores tipo Toll (TLRs) Receptores lectina tipo C (CLR) Receptores basurero (SR)

PRRs citoplsmicos para bacterias Nod 1 y Nod 2

PRRs solubles Protena fijadora de manosa (MBL) Ficolinas H y L Protena C reactiva (CRP) Protenas surfactantes pulmonares A y D (SP-A y SP-D)

Otros receptores de membrana no PRRs

FcR Ig

Bacteria

CR

C3b

Activacin de las clulas de la Inmunidad Innata

PRRs Tipo Toll Tipo Lectina Basurero

RPF Receptores para peptidos formilados

Secrecion de citoquinas Fagocitosis Citotoxicidad Quimiotaxis etc

Historia y estructura de los TLRs Toll-Like Receptors

1988 1991 1996 1997 1998 2000
Se descubre IL-1R. El tallo citoplsmico no se parece a nada conocido Parte de la protena Toll es semejante al dominio interno del receptor humano para la IL-I, Las moscas del vinagre se sirven de Toll para defenderse de las infecciones fngicas Se identifica la primera protena Toll humana. En 6 meses se descubren 5 y se denominan TLR Las mutaciones de TLR4 protegen a los ratones frente al LPS Los TLR reconocen molculas que son bsicas para la supervivencia de los patgenos

Disposicin celular de los TLRs

Receptores TLR. Funcin

TLRs
TLR1 TLR2

Ligandos
Triacil lipopptidos Pptidoglicanos Protenas GPI Lipoprotenas Zymosan dsRNA LPS Protena F Diacil lipopdtidos Zymosan ssRNA ssRNA CpGs Correceptor como TLR2/6 Profilina

Microorganismos blanco
Mycobacterias Bacterias G+ Trypanosoma Mycobacterias Levaduras y hongos Virus Bacterias GRSV Mycobacterias Levaduras y hongos

TLR3 TLR4 TLR5 TLR6

TLR7 TLR8 TLR9 TLR10 TLR11

Virus Virus DNA bacteriano

Toxoplasma

Vas de seales
(MyD88) Myeloid Differentiation primary response gene (88) (IRAK) Interleukin Receptor-Associated Kinase (TRAF) TNF Receptor Associated Factor (TAK) TGF-beta Activated Kinase (MAP kinase) Mitogen-Activated Protein kinase (IKK) I Kappa B Kinase (I kappa B) Inhibitor I kappa B (NF kappa B) Nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells

TLR4 , LPS y vas de seales

Los TLRs detectan la invasin y dan rdenes para que se sinteticen distintas citoquinas

Las seales a travs de los TLRs en los vertebrados llevan a la produccin de mediadores de la inmunidad innata inducida, tales como quimiocinas y citocinas
MEDIADOR IL-1 PRODUCTOR Queratinocitos y MCF BLANCO Linfocitos Hgado Linfocitos IL-6 CXCL8 (IL-8) IL-12 MCF y DCs Hgado MCF y DCs MCF y DCs Fagocitos LT vrgenes Endotelio vascular EFECTO Aumento respuesta Induccin de Protenas de Fase Aguda Aumento respuesta Induccin de Protenas de Fase Aguda Atrae neutrfilos Dirige la respuesta T hacia la proinflamatoria Th1 Expresin de molculas adhesin (E y PSelectinas), aumento permeabilidad vascular, coagulacin local

TLRs y mediadores R. Innata inducida

TNF-

MCF y DCs

Receptores: PRRs de membrana: CLRs Tipo Lectina (C-type Lectin Receptors)

Son lectinas tipo-C que reconocen hidratos de carbono presentes en la superficie de los agentes infecciosos Como los TLR, su activacin tambin lleva a la secrecin de citoquinas y quimioquinas Los de MCFs y DCs, detectan los ligandos e internalizan a los microorganismos que los portan; despus los degradan, procesan y los presentan, como pptidos antignicos, a los linfocitos T A diferencia de los TLRs, algunos reconocen ligandos sobre clulas del hospedador Ciertos microorganismos usan los CLR para infectar clulas del hospedador
Principales CLRs: macrophage mannose receptor DC-SIGN-like Dectin - 1 Langerin/CD207

Receptores basurero (SR) (Scavenger Receptors)

Se expresan por monocitos/MCFs y DCs Identificados originalmente como receptores de lipoprotenas de baja densidad LDL y por tanto, involucrados en desarrollo de la aterognesis Involucrados en la eliminacin de clulas viejas y molculas alteradas Ligandos: Lipoprotenas bacterianas Poli-ribonucletidos DNAs microbianos

membrana Receptores tipo Toll (TLRs) Receptores lectina tipo C (CLR) Receptores basurero (SR)

PRRs citoplsmicos para bacterias Nod 1 y Nod 2

PRRs solubles Protena fijadora de manosa (MBL) Ficolinas H y L Protena C reactiva (CRP) Protenas surfactantes pulmonares A y D (SP-A y SP-D)

Son protenas citoslicas que reconocen porciones del peptidoglicano bacteriano (PGN) Nod1 y Nod2, descritos inicialmente como activadores intracelulares de las vas de las caspasas (apoptosis) y de las del NF-kB (sntesis citoquinas y quimioquinas) Nod2 se ha hecho popular, pues las mutaciones de su gen se han ligado al aumento de susceptibilidad a la enfermedad de Crohn (enfermedad inflamatoria intestinal crnica).

* NOD = Nucleotide-binding oligomerization domain

Clasificacin de los Receptores

membrana Receptores tipo Toll (TLRs) Receptores lectina tipo C (CLR) Receptores basurero (SR)

PRRs citoplsmicos para bacterias Nod 1 y Nod 2

PRRs solubles Protena fijadora de manosa (MBL) Ficolinas H y L Protena C reactiva (CRP) Protenas surfactantes pulmonares A y D (SP-A y SP-D)

LECTINA FIJADORA DEL MANANO (MBL) (Mannan Binding Lectin): Lectina tipo C que reconoce hidratos de carbono (manosa, N-acetilgalactosamina, glucosa, L-fucosa y N-acetil-manosamina) -No reconocen cido silico ni a galactosa (azcares terminales de la mayora de los carbohidratos de las clulas de mamferos) -El reconocimiento de sus ligandos por MBL pone en marcha la activacin del complemento por la va de las lectinas Protena C Reactiva (PCR): Se une a los residuos fosforil-colina, presentes en los polisacridos de patgenos. Activa, tras la unin la fagocitosis y el complemento (va clsica) Surfactantes Pulmonares: Son sustancias opsonizantes, facilitadoras de la fagocitosis Ficolinas (collagen-like and fibrinogen-like domains): Accion semejante a la MBL